2.5.2.2. Sulfa droge

• Izdelki

Sulfonamidi - protimikrobna sredstva, derivati ​​sulfida sulfida (bela streptocid). Njihovo odkritje je potrdilo napoved P. Erlicha o možnosti selektivnega uničenja mikroorganizmov s citotoksičnimi resorptivnimi učinkovinami. Prvo zdravilo iz te skupine, prontosil (rdeči streptocid), je preprečilo smrt miši. okuženih z desetkratno smrtno dozo hemolitičnega streptokoka.

Na osnovi molekule sulfanilamida v drugi polovici 30-ih let je bilo sintetiziranih veliko drugih spojin (norsulfazol, etazol, sulfazin, sulfacil itd.). Pojav antibiotikov je zmanjšal zanimanje za sulfonamide, vendar pa niso izgubili kliničnega pomena, danes pa se pogosto uporabljajo dolgo delujoči (sulfapiridazin, sulfen itd.) In zlasti kombinirana zdravila (ko-trimoksazol in njegovi analogi, ki vključujejo trimetoprim poleg sulfanilamida).. Pripravki imajo širok spekter antimikrobnega delovanja (gram-pozitivne in gram-negativne bakterije, klamidija, nekatere protozoe - povzročitelji malarije in toksoplazmoze, patogene glive - aktinomicete itd.).

Sulfonamidi so razdeljeni v naslednje skupine:

2. Pripravki, ki se popolnoma absorbirajo v prebavnem traktu, vendar se jih počasi izločajo preko ledvic (dolgotrajno delovanje): sulfametoksipiridazin (sulfapiridazin), sulfamonometoksin, sulfadimetoksin, sulfalen.

Prva in druga skupina, ki se dobro absorbirata v prebavnem traktu, se uporabljata za zdravljenje sistemskih okužb; tretji - za zdravljenje črevesnih bolezni (zdravila se ne absorbirajo in delujejo v lumenu prebavnega trakta); četrti je aktualen, peti (kombinirani pripravki s trimetoprimom) pa je učinkovit pri okužbah dihalnih in sečil, bolezni prebavil.

Mehanizem delovanja. Sulfonamidi povzročajo bakteriostazo. So konkurenčni antagonisti para-aminobenzojske kisline (PABA), ki jo mikroorganizmi potrebujejo za sintezo folne kisline: slednji v koencimski obliki (dihidrolijska, tetrahidrofolska kislina) sodeluje pri nastajanju purinskih in pirimidinskih baz, ki zagotavljajo rast in razvoj mikroorganizmov. Sulfonamidi so po kemijski strukturi podobni PABA in so zato zajeti z mikrobno celico namesto PABA. Posledično se ustavi sinteza folne kisline. Človeške celice ne morejo sintetizirati folne kisline (prihaja iz hrane), kar pojasnjuje selektivnost protimikrobnega delovanja teh zdravil. Sulfonamidi ne vplivajo na bakterije, ki tvorijo PABK. V prisotnosti gnoja, krvi, produktov uničenja tkiv, ki vsebujejo veliko količino PABK, zdravila niso učinkovita. Zdravila, ki so posledica biotransformacijske oblike PABK (novokain, dikain), so antagonisti sulfonamidov.

Kombinirana zdravila: ko-trimoksazol (Bactrim, Biseptol), sulfat, ki so, razen sulfanilamidnih zdravil (sulfametoksazol, sulfamonometoksin), trimetoprim, so zelo aktivna antibakterijska sredstva. Trimetoprim, ki zavira reduktazo dihidrofolske kisline, blokira njegov prehod v aktivno tetrahidrofolsko kislino. Zato se z uvedbo kombiniranih sulfonskih zdravil zavira ne le sinteza folne kisline, temveč tudi njena transformacija v aktivni koencim (tetrahidrofolat). Zdravila imajo baktericidno delovanje proti gram-pozitivnim in gram-negativnim bakterijam.

Glavni način dajanja sulfonamidov je skozi usta. V tankem črevesu se hitro in popolnoma absorbirajo (razen ponderiranih zdravil - ftalazol, ftazin, salazosulfanilamidy, predpisan za črevesne okužbe), v krvi se vežejo na beljakovine plazme, nato pa se postopoma sprosti iz vezave, kažejo antimikrobni učinek, antimikrobna aktivnost ima le prosti frakcijo Skoraj vsi sulfonamidi dobro prehajajo skozi tkivne pregrade, vključno s hepatohepatičnimi, hematoencefalnimi in placentnimi. V jetrih se preoblikujejo v biotransformacijo, del se izloči v žolč (še posebej dolgotrajno, zato se uspešno uporablja pri okužbah žolčevodov.

Glavna pot za biotransformacijo sulfonamidov je acetilacija. Acetilirani metaboliti izgubijo antibakterijsko aktivnost, so slabo topni, lahko tvorijo kristale v kislem okolju urina, ki poškodujejo ali blokirajo ledvične kanale. Kadar okužbe sečil predpisujejo s sulfonamidi, ki se slabo acetilirajo in sproščajo z urinom v prosti obliki (urosulfan, etazol).

Druga pot biotransformacije je glukuronidacija. Večina dolgodelujočih zdravil (sulfadimetoksin, sulfalen) izgubi svojo aktivnost z vezavo na glukuronsko kislino. Nastali glukuronidi so dobro topni (ni nevarnosti kristalurije).

Vendar pa je njihovo imenovanje v zgodnji starosti je zelo nevarno, saj funkcionalna nezrelost glukuroniltransferaze (glukuronidacijski katalizator) vodi do kopičenja sulfanilamida v krvi in ​​zastrupitve. Sulfonamidi in njihovi produkti biotransformatsina se izločajo predvsem z urinom. Če se izločanje bolezni ledvic upočasni, se lahko pojavijo toksični učinki.

Kljub izraziti selektivnosti delovanja sulfonska zdravila proizvajajo številne zaplete: alergijske reakcije, poškodbe parenhimskih organov (ledvice, jetra), živčnega sistema, krvi in ​​krvotvornih organov. Pogost zaplet je kristalurija, ki je posledica kristalizacije sulfonamidov in njihovih acetiliranih presnovkov v ledvicah, ureterjih in sečnem mehurju. Ob oborini tvorijo pesek, kamne, dražijo tkivo ledvic, zamašijo sečnico in povzročijo ledvično koliko. Za profilakso predpišemo izdatno pijačo, zmanjšamo kislost urina (za alkalizacijo urina predpisujemo citrate ali natrijev bikarbonat). Uporaba kombinacij, sestavljenih iz 2-3 sulfanilamidov, je zelo učinkovita (verjetnost kristalurije se zmanjša za faktor 2-3).

Zapleti krvi se kažejo s cianozo, methemoglobinemijo, hemolitično anemijo, levkopenijo, agranulocitozo.

Cianoza se razvije kot posledica blokade eritrocitne karbonske anhidraze, kar otežuje sproščanje ogljikovega dioksida in kisikovega hemoglobina. Zaviranje aktivnosti peroksidaze in katalaze prispeva k kopičenju peroksidov v eritrocitih in kasnejši oksidaciji železa hemoglobina (methemoglobina). Rdeče krvne celice, ki vsebujejo sulfaemoglobin, izgubijo osmotsko stabilnost in se lizirajo (hemolitična anemija).

V kostnem mozgu lahko pod vplivom sulfonamidov opazimo poškodbe krvotvornih celic, kar vodi do razvoja agranulocitoze, aplastične anemije.

Nastajanje celičnih elementov krvi poteka z obvezno udeležbo folne kisline, ki jo telo prejme iz hrane, ali kot odpadni produkt saprofitske mikrobne flore črevesja: sulfonamidi s podaljšano uporabo zavirajo saprofitske mikroorganizme v črevesju, in če ni dovolj vnosa folne kisline s hrano, potem lahko pride do aplastične anemije.

Pojav levkopenije je posledica blokade encimov, ki vsebujejo cink, ki jih vsebuje veliko število levkocitov. Pomemben je tudi neposredni toksični učinek sulfonamidov na levkocite kot anilinske derivate.

Učinek sulfonamidov na centralni živčni sistem se kaže v obliki omotice, glavobola, upočasnitve reakcij, depresije. Poškodbe perifernega živčnega sistema v obliki nevritisa, polinevitisa (hipovitaminoza B₁, kršenje acetilacije holina).

Sulfonamidi, zlasti bactrim, ne smejo biti predpisani nosečnicam, saj imajo ta zdravila teratogeni učinek in pomenijo tveganje za plodni intrauterini razvoj. Doječe ženske ne smejo jemati sulfonamidov, ker se izločajo v mleko.

Čeprav se je vrednost sulfonamidov za klinično prakso v zadnjem času zmanjšala zaradi velikega števila odpornih sevov, se kombinirana zdravila še vedno pogosto uporabljajo: visoka antibakterijska aktivnost, počasi se razvija odpornost in nizek odstotek zapletov. Uporabljajo se pri urinarnih in črevesnih okužbah, respiratornih boleznih (bronhitis, otitis, sinusitis), ko-trimoksazol je predpisan za osebe z aidsom s pnevmocistisno pljučnico, ki je glavni vzrok smrti takih bolnikov.

Ko se nanaša topikalno, si zapomnite; da droge delujejo samo v čisti rani, ker je v prisotnosti gna, nekrotičnih tkiv, krvi veliko PABA, ki zavira antibakterijsko aktivnost sulfonamidov. Zato je potrebno predobdelati rano, sprati z vodikovim peroksidom in drugimi antiseptiki, nato pa zdravilo uporabiti. Poleg tega sulfonamidi zavirajo tvorbo granulacij, zato jih je treba pri celjenju ran zamenjati z drugimi lokalnimi sredstvi.

Sulfonamidi: protimikrobni mehanizem

Objavljeno: 05/02/2015
Ključne besede: sulfonamidi, zdravila, klasifikacija, antimikrobno delovanje.

Prvi široko spekter kemoterapevtskih antibiotikov so bili sulfonamidi. Ta skupina protimikrobnih sredstev se je v praksi uveljavila že v 30-ih letih 20. stoletja in se je izkazala za zelo učinkovito, in čeprav se je v 70-ih in 80-ih letih zanimanje za sulfonamide nekoliko poslabšalo, danes spet pridobivajo ustrezen pomen.

Kemično je ta skupina zdravil pridobljena iz sulfanilamida (amid sulfanilne kisline). Nastanek najbolj učinkovitih, dolgotrajnih in manj toksičnih sulfonamidov temelji na zamenjavi vodikovega atoma v amidni skupini (-N'H₂). Prisotnost proste amino skupine (-NHH) v para položaju je obvezna za antimikrobno delovanje. Pri tem se ekstremno redko uporablja substitucija vodikovih atomov v N⁴. To je dovoljeno le, če se radikal v telesu odcepi in se sprosti amino skupina.

Obseg antimikrobnega delovanja sulfonamidov je precej širok in vključuje naslednje patogene infekcijskih bolezni:

Bakterije: patogeni koki (gram-pozitivni in gram-negativni); E. coli; patogeni griže (šigele); kolere vibrio; patogeni plinske gangrene (clostridia); patogen antraksa; povzročitelj davice; povzročitelj kataralne pljučnice. Klamidija: patogeni trahoma; povzročitelj ornitoze; povzročitelj dimeljske limfogranulomatoze. Aktinomicete (glivice). Najenostavnejši: toksoplazma; Plasmodia malarija.

Mehanizem delovanja sulfonamidov

Ključna značilnost sulfonamidov je njihova kemijska podobnost s para-aminobenzojsko kislino (PABA), za katero je znano, da je potrebna za prokariote za sintezo purinskih in pirimidinskih baz - strukturnih komponent nukleinskih kislin (DNA in RNA). Pri prokariotih je PABA vključena v strukturo dihidrofolske kisline (DGPC), ki jo sintetizirajo številni mikroorganizmi. Pomembna kemijska podobnost para-aminobenzojske kisline in sulfonamidov omogoča slednjemu, da konkurira PABA za vezavo na substrat, kar moti presnovo mikroorganizmov.

Zato je osnova mehanizma delovanja sulfonamidov načelo konkurenčnega antagonizma, ki ga lahko predstavimo na naslednji način:

zaradi strukturnih sulfonamide podobnosti zajeti mikrobno celico namesto PABA ➞ krši PABA recikliranja in kompetitivno inhibira encim digidropteroatsintetazy ➞ sintezo zlorabo DGFK ➞ zmanjšujejo tvorbo tetrahidrofolne kisline (tetrahidrofolna kislina) ➞ motnje normalne sinteze inhibicije purini in pirimidini ➞ sinteze nukleinskih kislin (DNK in RNK) ➞ inhibicijo rasti in razmnoževanje mikroorganizmov (bakteriostatski učinek).

Sulfonamidi imajo visoko antimikrobno selektivnost. To je mogoče pojasniti z dejstvom, da evkariontske celice ne vsebujejo dihidropteroat sintetaze (substrata za delovanje sulfonamidov) in odstranijo pripravljeno folno kislino. Slednji vstopa v človeško telo s hrano v obliki vitamina ali pa jo sintetizira normalna črevesna mikroflora.

Supfanilamidi za resorpcijsko delovanje

Zelo zanimivi so sulfonamidi za resorptivno delovanje. Kljub velikemu številu te skupine zdravil je glavna razlika med sulfonamidi za resorptivno delovanje v značilnostih njihove farmakokinetike, kar se odraža v njihovi razvrstitvi:

Kratkotrajni sulfonamidi
(predpisana 4-6-krat na dan, t½ sulfanilamid (streptocid); sulfadimidin (sulfadimezin); sulfatiazol (norsulfazol); sulfaetidol (etazol); sulfa-karbamid (urosulfan); sulfazoksazol.
(predpisano 3-4 krat na dan, t½ = 10-24h): sulfadiazin (sulfazin); sulfametoksazol; sulfamoxal. Dolgo delujoči sulfonamidi
(imenujemo 1-2 krat na dan, t½ = 24-48 h): sulfapiridazin; sulfamonometoksin; sulfadimetoksin. Super Long Sulfanilamides
(imenujemo 1-krat na dan, t½> 48 h): sulfametoksipirazin (sulfalen); sulfadoksin.

Trajanje delovanja teh sulfonamidov je odvisno od njihove sposobnosti, da se vežejo na plazemske beljakovine, hitrosti presnove in izločanja. Biotransformacija sulfonamidov poteka v jetrih in je sestavljena iz pritrditve nizko molekularnih endogenih spojin na amino skupino v četrtem para-položaju (-N⁴H₂). Nastale spojine so prikrajšane za antibakterijsko aktivnost, saj se izgubi kemična afiniteta s para-aminobenzojsko kislino.

Značilnost kratkodelujočih sulfonamidov in povprečno trajanje delovanja je dodajanje molekule ocetne kisline z N-acetilacijo sulfonamidov. Nastali acetilirani derivati ​​sulfonamida (acetati) so šibke kisline in se dobro raztopijo v krvni plazmi (ker so zaradi rahlo alkalnega pH v ioniziranem stanju). Pri vstopu v primarni urin, kjer je medij kisel, acetilirani derivati ​​sulfonamida postanejo neionizirani, slabo topni v vodi in tvorijo kristale (kristalurijo), ki se oborijo. Verjetnost obarjanja kristalov v ledvicah se lahko zmanjša z vnosom velikih količin tekočin, zlasti alkalnih (ker kislo okolje spodbuja obarjanje sulfonamidov in njihovih acetiliranih derivatov).

Stopnja acetilacije različnih zdravil se spreminja. Torej, supifarbamid, ki se hitro izloči skozi ledvice, se v manjši meri acetilira, kar povzroči visoko koncentracijo antimikrobov v urinu, medtem ko praktično ni nobenega negativnega učinka na delovanje ledvic, kar določa njegove indikacije za uporabo - okužbe sečil (pielitis, pielonefritis, hidronefroza, cistitis). ).

Sulfanilamidi dolgega in superlong delovanja so konjugirani z glukuronsko kislino, to pomeni, da so podvrženi glukuronidacijskim reakcijam. Ta pot biotransformacije sulfonamidov ne vpliva na amino skupino v obrnjenem para-položaju (-N⁴H₂), ki ostane prost. Zato glukuronidni sulfonamidi ohranijo svoje antibakterijsko delovanje in so učinkoviti pri zdravljenju nalezljivih bolezni sečil. Pomembno je, da so nastali glukuroniidi dobro topni in se ne obarjajo v urinu. Torej, pri dolgotrajnih in dolgotrajnih sulfonamidih, kristalurija ni tipična.

Vendar pa v procesu biotransformacije te skupine zdravil izčrpavajo zaloge glukuronske kisline, potrebne za presnovo eksogenih in endogenih spojin. Zlasti glukuronska kislina je nujen sestavni del presnove bilirubina in njena pomanjkljivost lahko povzroči zlatenico. Zato so sulfonamidi s podaljšanim in dolgotrajnim delovanjem kontraindicirani pri otrocih in osebah z boleznimi jeter. Drugi neželeni učinki sulfonamidov vključujejo alergijske reakcije (srbenje, izpuščaj), levkopenijo. Namen sulfonamidov je kontraindiciran pri hudih boleznih krvotvornih organov, alergijskih bolezni, preobčutljivosti na sulfanilamidna zdravila, nosečnosti (po možnosti teratogeni učinek).

Viri:
1. Predavanja iz farmakologije za višjo medicinsko in farmacevtsko izobraževanje / V.M. Bryukhanov, Ya.F. Zverev, V.V. Lampatov, A.Yu. Zharikov, O.S. Talalaeva - Barnaul: Založba Spektr, 2014.
2. Farmakologija s formulacijo / Gayevy MD, Petrov VI, Gaevaya LM, Davydov VS, - Moskva: ICC, marec 2007.

Sulfonamidi - seznam zdravil, indikacij za uporabo, alergij

Sulfanilamidi so se začeli uporabljati za boj proti nalezljivim boleznim še pred prvim antibiotikom penicilinom. Z modificiranjem prvotne spojine smo dobili veliko derivatov, od katerih je večina izgubila pomen zaradi razvite odpornosti mikroorganizmov.

Kljub temu se sodobni pripravki sulfonamidne skupine zelo pogosto uporabljajo za zdravljenje različnih okužb, zlasti kombiniranega tipa Biseptola, zunanjih krem ​​in mazil ali kapljic za oči Albucid. Veliko zdravil, ki so se prej uporabljala za zdravljenje človeških bolezni, je trenutno pomembno za veterinarsko prakso.

Ali so sulfanilamidi antibiotiki ali ne?

Da, sulfonamidi so ločena skupina antibiotikov, čeprav sprva po izumu penicilina niso bili vključeni v razvrstitev. Dolgo časa so se za "resnične" štele le naravne ali polsintetične spojine, prvi sulfanilamid, sintetiziran iz premogovega katrana in njegovih derivatov, pa ni bil. Pozneje pa se je situacija spremenila.

Danes so sulfonamidi velika skupina bakteriostatičnih antibiotikov, ki so aktivni proti številnim infekcijskim in vnetnim patogenom. Pred tem so se antibiotiki-sulfonamidi pogosto uporabljali na različnih področjih medicine. Toda sčasoma je večina od njih izgubila pomen zaradi mutacij in bakterijske odpornosti, v terapevtske namene pa se sedaj pogosteje uporabljajo kombinirana sredstva.

Sulfonamidna klasifikacija

Omeniti je treba, da so sulfonske droge odkrili in začeli uporabljati v medicinske namene precej prej kot penicilin. Terapevtski učinek nekaterih industrijskih barvil (zlasti prontozila ali "rdečega streptocida") je leta 1934 razkril nemški bakteriolog Gerhard Domagk. Zahvaljujoč tej spojini, aktivni proti streptokokom, je zdravil svojo hčer in leta 1939 postal dobitnik Nobelove nagrade.

Dejstvo, da bakteriostatski učinek ni barvni del molekule prontozila, ampak aminobenzensulfamid (znan tudi kot »beli streptocid« in najpreprostejša snov v sulfonamidni skupini), je bil odkrit leta 1935. Skozi njegovo spremembo so kasneje sintetizirali vse druge droge tega razreda od tega se pogosto uporabljajo v medicini in veterinarstvu. S podobnim spektrom protimikrobnega delovanja se razlikujejo po farmakokinetičnih parametrih.

Nekatera zdravila se hitro absorbirajo in porazdelijo, drugi pa se absorbirajo dlje. Obstaja razlika v trajanju izločanja iz telesa, zaradi katerega se razlikujejo naslednje vrste sulfonamidov:

• Kratkotrajno delovanje, razpolovna doba je manj kot 10 ur (streptocid, sulfadimidin).
• Povprečno trajanje, katerega T 1 /₂ 10-24 ur - sulfadiazin, sulfametoksazol.
• Dolgotrajno delovanje (razpolovni čas iz T do 2 dni) - sulfadimetoksin, sulfamonometoksin.
• Super long - sulfadoksin, sulfametoksipiridazin, sulfalen - ki so prikazani več kot 48 ur.

Ta klasifikacija se uporablja za peroralna zdravila, vendar obstajajo sulfanilamidi, ki niso adsorbirani iz prebavil (ftalilsulfatiazol, sulfagvanidin), in tudi srebrov sulfadiazin, namenjen izključno za lokalno uporabo.

Mehanizem delovanja sulfonamidov

Sulfonamidi so prvi razred AMP za široko uporabo. V zadnjih letih se je uporaba sulfonamidov v klinični praksi znatno zmanjšala, saj so po aktivnosti bistveno slabši od sodobnih antibiotikov in so zelo strupeni. Pomembno je dejstvo, da je zaradi dolgotrajne uporabe sulfonamidov večina mikroorganizmov razvila odpornost proti njim.

Mehanizem delovanja

Sulfonamidi imajo bakteriostatski učinek. Kot kemični analogi PABA konkurenčno zavirajo bakterijski encim, ki je odgovoren za sintezo dihidrofolske kisline, predhodnice folne kisline, ki je najpomembnejši dejavnik v delovanju mikroorganizmov. V okoljih, ki vsebujejo veliko PABA, kot so gnojni ali tkivni razpadni produkti, je antimikrobni učinek sulfonamidov znatno oslabljen.

Nekateri topični sulfonamidni pripravki vsebujejo srebro (srebrov sulfadiazin, srebrov sulfatiazol). Posledica disociacije so počasi sproščeni srebrni ioni, ki imajo baktericidni učinek (zaradi vezave na DNA), ki ni odvisen od koncentracije PABA na mestu aplikacije. Zato se učinek teh zdravil ohrani v prisotnosti gnoja in nekrotičnega tkiva.

Spektar aktivnosti

Sulfonamidi so bili sprva aktivni proti številnim gram-pozitivnim bakterijam (S.aureus, S.pneumoniae itd.) In gram-negativnim (gonokoki, meningokoki, H.influenzae, E.coli, Proteus spp., Salmonella, Shigella itd.). Poleg tega delujejo na klamidijo, nokardije, pneumocystis, aktinomicete, Plasmodium malaria, Toxoplasma.

Trenutno je za veliko sevov stafilokokov, streptokokov, pnevmokokov, gonokokov, meningokokov, enterobakterij značilna visoka stopnja pridobljene odpornosti. Enterokoki, Pseudomonas aeruginosa in večina anaerobov so naravno odporni.

Zdravila, ki vsebujejo srebro, so aktivna proti številnim patogenim okužbam rane - Staphylococcus spp., P. aeruginosa, E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Glivice Candida.

Farmakokinetika

Sulfonamidi se dobro absorbirajo v prebavnem traktu (70-100%). Višje koncentracije v krvi so opažene pri uporabi zdravil s kratkim (sulfadimidinom itd.) In srednje dolgim ​​(sulfadiazin, sulfametoksazol) delovanjem. Dolgoročni sulfonamidi (sulfadimetoksin itd.) In dolgotrajna (sulfalenska, sulfadoksinska) delovanja so v večji meri povezani z beljakovinami krvne plazme.

Široko so razširjeni v tkivih in telesnih tekočinah, vključno s plevralnim izlivom, peritonealno in sinovialno tekočino, eksudatom srednjega ušesa, vlago v komori, tkivih urogenitalnega trakta. Sulfadiazin in sulfadimetoksin prehajajo skozi BBB, doseže 32-65% oziroma 14-30% serumske koncentracije v CSF. Peljite skozi posteljico in vstopite v materino mleko.

Presnavlja se v jetrih, predvsem z acetilacijo, z nastajanjem mikrobiološko neaktivnih, vendar toksičnih presnovkov. Izloča se ledvice približno polovično nespremenjene, z alkalnim izločanjem urina se poveča; majhne količine se izločajo v žolč. Pri ledvični insuficienci je možno kopičenje sulfonamidov in njihovih presnovkov v telesu, kar vodi do razvoja toksičnega učinka.

Pri lokalni uporabi sulfonamidov, ki vsebujejo srebro, nastanejo visoke lokalne koncentracije učinkovin. Sistemska absorpcija skozi poškodovano površino sulfonamidne kože (rana, opeklina) lahko doseže 10%, srebro - 1%.

Neželene reakcije

Sistemska zdravila

Alergijske reakcije: zvišana telesna temperatura, kožni izpuščaj, srbenje, Stevens-Johnsonov in Lyellov sindrom (pogosteje z uporabo dolgodelujočih in dolgotrajnih sulfonamidov).

Hematološke reakcije: levkopenija, agranulocitoza, hipoplastična anemija, trombocitopenija, pancitopenija.

Jetra: hepatitis, toksična distrofija.

CNS: glavobol, omotica, letargija, zmedenost, zmedenost, evforija, halucinacije, depresija.

Prebavila: bolečine v trebuhu, anoreksija, slabost, bruhanje, driska, psevdomembranski kolitis.

Ledvice: kristalurija, hematurija, intersticijski nefritis, tubularna nekroza. Kristalurijo pogosto povzročajo slabo topni sulfanilamidi (sulfadiazin, sulfadimetoksin, sulfalen).

Ščitnica: disfunkcija, golša.

Drugo: fotosenzitivnost (povečana občutljivost kože na sončno svetlobo).

Lokalni pripravki

Lokalne reakcije: pekoč občutek, srbenje, bolečina na mestu uporabe (običajno kratkotrajna).

Sistemske reakcije: alergijske reakcije, izpuščaj, zardevanje kože, rinitis, bronhospazem; levkopenija (pri daljši uporabi na velikih površinah).

Indikacije

Sistemska zdravila

Toksoplazmoza (ponavadi sulfadiazin v kombinaciji s pirimetaminom).

Malarija, ki jo povzroča P.falciparum, ki je odporna na klorofin (v kombinaciji s pirimetaminom).

Lokalni pripravki

Kontraindikacije

Alergijske reakcije na sulfa zdravila, furosemid, tiazidne diuretike, inhibitorje karboanhidraze in derivate sulfonilsečnine.

Ne sme se uporabljati pri otrocih do 2 mesecev. Izjema je prirojena toksoplazmoza, pri kateri se sulfonamidi uporabljajo iz zdravstvenih razlogov.

Huda nenormalna funkcija jeter.

Opozorila

Alergija. To je križ za vsa sulfa zdravila. Zaradi podobnosti kemijske strukture se sulfonamidi ne morejo uporabljati pri bolnikih, ki so alergični na furosemid, tiazidne diuretike, inhibitorje karboanhidraze in derivate sulfonilsečnine.

Nosečnost Ker sulfonamidi prehajajo skozi placento in so v študijah na živalih pokazali njihove neželene učinke na plod, uporaba med nosečnostjo ni priporočljiva.

Dojenje. Sulfonamidi prodirajo v materino mleko in lahko povzročijo jedrsko zlatenico pri dojenih otrocih, kot tudi hemolitično anemijo pri otrocih s pomanjkanjem glukoze-6-fosfat dehidrogenaze.

Pediatrija Sulfonamidi tekmujejo z bilirubinom za vezavo na plazemske beljakovine, kar poveča tveganje za razvoj jedrske zlatenice pri novorojenčkih. Poleg tega, ker se jetrni encimski sistemi pri novorojenčkih ne oblikujejo v celoti, lahko zvišane koncentracije prostega sulfanilamida dodatno povečajo tveganje za jedrsko zlatenico. Zato so sulfonamidi pri otrocih do 2 mesecev kontraindicirani. Izjema je prirojena toksoplazmoza, pri kateri se sulfonamidi uporabljajo iz zdravstvenih razlogov.

Geriatrija Pri starejših obstaja povečano tveganje hudih neželenih kožnih reakcij, hematopoetske depresije, trombocitopenične purpure (zlasti v kombinaciji s tiazidnimi diuretiki). Zahteva strog nadzor. Če je mogoče, se izogibajte imenovanju sulfonamidov bolnikom, starejšim od 65 let.

Okvarjeno delovanje ledvic. Upočasnjeno izločanje ledvic vodi do kopičenja sulfonamidov in njihovih metabolitov v telesu, kar bistveno poveča tveganje za toksično delovanje. Zlasti se lahko nefrotoksične reakcije okrepijo do razvoja hudega intersticijskega nefritisa in nekroze ledvičnih tubulov. Zato se sulfonamidi ne smejo uporabljati pri odpovedi ledvic.

Motnje delovanja jeter. Upočasnjevanje presnove sulfonamidov s povečanim tveganjem za toksično delovanje. Možen razvoj strupene distrofije jeter. Sulfonamidi so kontraindicirani pri hudi jetrni patologiji.

Patološke spremembe v krvi. Tveganje za hematološke neželene učinke se poveča.

Pomanjkanje glukoza-6-fosfat dehidrogenaze. Visoko tveganje za hemolitično anemijo.

Porfirija. Morda razvoj akutnega napada porfirije.

Lokalna aplikacija. Pri dolgotrajni uporabi ali nanosu na velikih površinah kože je potrebno nadzorovati delovanje ledvic, jeter in sliko periferne krvi.

Interakcije z zdravili

Sulfonamidi lahko povečajo učinek in / ali toksičen učinek posrednih antikoagulantov (kumarinskih ali indandionskih derivatov), ​​antikonvulzive (hidantoinski derivati), peroralnih antidiabetikov in metotreksata zaradi premestitve iz povezave z beljakovinami in / ali slabitve njihove presnove.

Ob hkratni uporabi z drugimi zdravili, ki povzročajo depresijo kostnega mozga, hemolizo, hepatotoksične učinke, se lahko poveča tveganje strupenih učinkov.

V kombinaciji s sulfonamidi lahko učinke kontracepcijskih sredstev, ki vsebujejo estrogen, oslabijo in pogostnost krvavitve iz maternice se lahko poveča.

S hkratno uporabo ciklosporina lahko poveča njegovo presnovo, ki jo spremlja znižanje serumskih koncentracij in učinkovitosti. Hkrati se poveča tveganje za nefrotoksično delovanje.

Ne priporočamo hkratne uporabe sulfonamidov in metenamina (heksamina) zaradi povečanega tveganja za kristalurijo v kisli reakciji urina.

Fenilbutazon (butadion), salicilati in indometacin lahko izločajo sulfonamide iz njihove povezave s proteini plazme, kar povečuje njihovo koncentracijo v krvi.

Informacije o bolniku

Sulfonamidna zdravila je treba jemati na prazen želodec s polnim kozarcem vode; Količina zaužite tekočine (po možnosti alkalne pijače) mora zadostovati za vzdrževanje diureze na ravni najmanj 1,2 litra na dan za odraslega. Kadar se nanese topikalno, je potrebno tudi veliko pijače.

Med celotnim zdravljenjem opazujte način imenovanja, odmerka ne preskočite in ga redno jemljite. Če izpustite odmerek, ga vzemite čim prej; Ne jemljite zdravila, če je že skoraj čas, da vzamete naslednji odmerek; ne podvojite odmerka.

Ne izpostavljajte se neposredni sončni svetlobi in se izogibajte ultravijoličnemu sevanju.

Bodite previdni, če se pojavi omotica.

Bodite previdni pri uporabi zobnih ščetk, zobnih nitk in zobotrebcev; odložiti zobozdravstveno operacijo.

Posvetujte se z zdravnikom, če se v nekaj dneh ne pojavi izboljšanje ali če se pojavijo novi simptomi.

Co-trimoksazol

Kombinirano protimikrobno zdravilo, sestavljeno iz 5 delov sulfametoksazola (ki je povprečno trajanje sulfanilamida) in 1 del trimetoprima. Ko je nastala, je bila izračunana na sinergijski učinek komponent. Vendar se je izkazalo, da se pri kombinaciji trimetoprima s sulfametoksazolom v razmerju 1: 5 lahko sinergija doseže le in vitro, medtem ko se v klinični uporabi praktično ne manifestira. Glede na sodobne koncepte je aktivnost ko-trimoksazola določena predvsem s prisotnostjo trimetoprima. Sulfanilamidna komponenta je pomembna samo pri pnevmokistični pljučnici, toksoplazmozi in nokardiozi, v večini kliničnih situacij pa njegova prisotnost določa tveganje neželenih učinkov, ki so značilni za sulfanilamide.

Mehanizem delovanja

Sulfametoksazol kompetitivno nadomešča PABA in preprečuje tvorbo dihidrofolske kisline. Trimetoprim pa blokira naslednjo fazo presnove folne kisline, kar moti nastajanje tetrahidrofolne kisline. Ko-trimoksazol ima baktericidni učinek.

Spektar aktivnosti

Co-trimoksazol je aktiven proti številnim gram-pozitivnim in gram-negativnim aerobnim mikroorganizmom. Stafilokoki so občutljivi (vključno z nekaterimi sevi, odpornimi na meticilin), pnevmokoki, nekateri sevi streptokokov. Od gram-negativnih kokov so najbolj občutljivi meningokoki in M.catarrhalis.

Ko-trimoksazol deluje na številne enterobakterije, kot so E. coli, številne vrste Klebsiella, Citrobacter, Enterobacter, Salmonella, Shigella in druge, aktivne proti H.influenzae (vključno z nekaterimi sevi, odpornimi na ampicilin), H.ducreyi, B.cepacia, S.maltofilija, nokardija in pnevmociste.

Glede na študijo, opravljeno v letih 1998-2000, je v Rusiji več kot 60% sevov S.pneumoniae, približno 30% E.coli in H.influenzae, približno 100% Shigella odpornih na ko-trimoksazol.

Enterokoki, Pseudomonas aeruginosa, številni gonokoki in anaerobi imajo naravno odpornost.

Farmakokinetika

Po zaužitju se dobro absorbira v prebavnem traktu. Biološka uporabnost - 90-100%. Največja koncentracija v plazmi je dosežena v 2-4 urah, ki prodre v BBB, zlasti med vnetjem membran. Sestavine ko-trimoksazola (trimetoprim in sulfametoksazol) se vežejo na beljakovine v plazmi 45% oziroma 60%. Delno metabolizira v jetrih, izloča se predvsem ledvice v nespremenjeni obliki, v majhni količini - z žolčem. Povprečni razpolovni čas obeh sestavin je približno 10 ur, v primeru odpovedi ledvic pa je možno kopičenje v telesu.

Neželene reakcije

Prebavila: bolečine v trebuhu, slabost, bruhanje, driska, psevdomembranski kolitis.

Alergijske reakcije: izpuščaj, Stevens-Johnsonov sindrom, Lyellov sindrom.

Hematološke reakcije: nevtropenija, trombocitopenija, anemija, methemoglobinemija.

Jetra: holestatski hepatitis.

CNS: glavobol, duševne motnje, aseptični meningitis (slednji zlasti pri bolnikih s kolagenozo).

Ledvice: kristalurija, hematurija, intersticijski nefritis, ledvična tubularna nekroza.

Presnovne motnje: golšo, motnje delovanja ščitnice, hipoglikemija, hiperkalemija.

Lokalne reakcije: tromboflebitis (z a / v uvodu).

Indikacije

Črevesne okužbe: šigeloza, salmoneloza, potovalna driska (v regijah z nizko stopnjo odpornosti).

Okužbe, pridobljene v Skupnosti MEP: akutni cistitis, kronični ponavljajoči se cistitis, pielonefritis (v regijah z nizko stopnjo odpornosti).

Okužbe, ki jih povzročajo S. maltophilia in B. cepacia.

Pneumocystis pljučnica (zdravljenje in preprečevanje).

Kontraindikacije

Alergijske reakcije na sulfa zdravila, furosemid, tiazidne diuretike, inhibitorje karboanhidraze, pripravke sulfonilsečnine.

Zdravilo se ne sme uporabljati pri otrocih, mlajših od 2 mesecev, razen pri otrocih, ki so rojeni pri materah, okuženih s HIV.

Huda ledvična odpoved.

Huda nenormalna funkcija jeter.

Megaloblastna anemija povezana s pomanjkanjem folne kisline.

Opozorila

Alergija. Če se med uporabo ko-trimoksazola pojavi kakršen koli izpuščaj, ga je treba takoj prekiniti, da bi se izognili pojavu hudih kožno-toksično-alergijskih reakcij. Ko-trimoksazola se ne sme uporabljati pri bolnikih, ki so alergični na furosemid, tiazidne diuretike, inhibitorje karboanhidraze in derivate sulfonilsečnine.

Nosečnost Uporaba ko-trimoksazola med nosečnostjo (zlasti v prvem in tretjem trimesečju) ni priporočljiva, ker lahko sulfonska komponenta povzroči jedrsko zlatenico in hemolitično anemijo, trimetoprim pa moti presnovo folne kisline.

Dojenje. Sulfametoksazol prodre v materino mleko in lahko pri dojenih otrocih povzroči jedrsko zlatenico in hemolitično anemijo pri otrocih s pomanjkanjem glukoze-6-fosfat dehidrogenaze. Trimetoprim moti presnovo folne kisline.

Pediatrija Sulfonamidi tekmujejo z bilirubinom za vezavo na beljakovine v plazmi, kar poveča tveganje za razvoj jedrske zlatenice pri novorojenčkih. Poleg tega, ker jetrni encimski sistem pri novorojenčkih ni popolnoma oblikovan, lahko povišane koncentracije prostega sulfametoksazola dodatno povečajo tveganje za jedrsko zlatenico. V zvezi s tem so sulfonamidi pri otrocih do 2 meseca kontraindicirani. Vendar pa se lahko ko-trimoksazol uporablja pri otrocih, starih od 4 do 6 tednov, ki so bili rojeni pri materah, okuženih s HIV.

Geriatrija Pri starejših osebah obstaja povečano tveganje za hude neželene kožne reakcije, generalizirano hematopoetsko depresijo, trombocitopenično purpuro (slednje zlasti v kombinaciji s tiazidnimi diuretiki). V primeru okvarjenega delovanja ledvic se tveganje za hiperkaliemijo poveča. Potreben je strog nadzor in, če je možno, se je treba izogibati dolgim ​​ciklom ko-trimoksazola.

Okvarjeno delovanje ledvic. Upočasnjeno izločanje skozi ledvice vodi v kopičenje komponent ko-trimoksazola v telesu, kar poveča tveganje za toksično delovanje. Ko-trimoksazol se ne sme uporabljati za hudo ledvično odpoved (kreatininski očistek manjši od 15 ml / min). Če pride do okvare ledvic, se poveča tveganje za hiperkaliemijo.

Motnje delovanja jeter. Upočasnjevanje presnove sulfonamidov s povečanim tveganjem za toksično delovanje. Možen razvoj strupene distrofije jeter.

Disfunkcija ščitnice. Pri uporabi v povezavi z možnim poslabšanjem delovanja ščitnice je potrebna previdnost.

Hiperkalemija. Sestavina ko-trimoksazola - trimetoprima lahko povzroči hiperkaliemijo, katere tveganje se poveča pri starejših, pri kršenju delovanja ledvic, pri uporabi kalcijevih ali kalijevih diuretikov. V teh skupinah bolnikov je treba spremljati vsebnost kalija v krvnem serumu, v primeru razvoja hiperkalemije pa je treba ukiniti ko-trimoksazol.

Patološke spremembe v krvi. Tveganje za hematološke neželene učinke se poveča.

Pomanjkanje glukoza-6-fosfat dehidrogenaze. Visoko tveganje za hemolitično anemijo.

Porfirija. Morda razvoj akutnega napada porfirije.

Bolniki z aidsom. Tveganje za neželene učinke se pri bolnikih z aidsom znatno poveča.

Interakcije z zdravili

Sulfanilamidna komponenta lahko poveča učinek in / ali toksičen učinek posrednih antikoagulantov (K-marin ali derivatov indandiona), antikonvulzive (derivati ​​hidantoina), peroralnih antidiabetičnih zdravil in metotreksata zaradi premestitve iz povezave z beljakovinami in / ali slabitve njihove presnove.

Ob hkratni uporabi z drugimi zdravili, ki povzročajo depresijo kostnega mozga, hemolizo in hepatotoksične učinke, se lahko poveča tveganje za razvoj ustreznih toksičnih učinkov.

V kombinaciji s ko-trimoksazolom se lahko učinek peroralnih kontraceptivov oslabi in pogostnost krvavitve iz maternice se lahko poveča.

S hkratno uporabo ciklosporina lahko poveča njeno presnovo, ki jo spremlja znižanje serumskih koncentracij in učinkovitosti. Hkrati se poveča tveganje za nefrotoksično delovanje.

Fenilbutazon, salicilati in indometacin lahko izločijo sulfanilamidno komponento iz povezave z beljakovinami plazme in s tem povečajo njeno koncentracijo v krvi.

Ne smemo ga kombinirati s penicilini, ker sulfonamidi zmanjšajo njihov baktericidni učinek.

Informacije o bolniku

Ko-trimoksazol je treba vzeti na prazen želodec s polnim kozarcem vode. Pravilna uporaba tekočih dozirnih oblik za oralno dajanje (suspenzija, sirup).

Strogo upoštevajte režim dajanja med celotnim zdravljenjem, odmerka ne preskočite in ga redno jemljite. Če izpustite odmerek, ga vzemite čim prej; Ne jemljite zdravila, če je že skoraj čas, da vzamete naslednji odmerek; ne podvojite odmerka.

Ne uporabljajte izdelkov s pretečenim ali razgrajenim delovanjem, ker so lahko strupeni.

Če se v nekaj dneh ne pojavi izboljšanje ali se pojavijo novi simptomi, se morate posvetovati z zdravnikom.

Ne jemljite drugih zdravil brez posvetovanja z zdravnikom med zdravljenjem s ko-trimoksazolom.

Upoštevajte pravila skladiščenja, hranite izven dosega otrok.

Sulfa droge

Mehanizem bakteriostatičnega učinka sulfonamidov je povezan s konkurenčnim antagonizmom para-aminobenzojske kisline (PABA).

PABA je vključena v strukturo dihidrofolske kisline, ki jo sintetizirajo številni mikroorganizmi. Zaradi kemijske podobnosti s PABA, sulfonamidi preprečujejo njegovo vključitev v dihidrofolsko kislino. Poleg tega konkurenčno zavirajo dihidropteroatno sintetazo. Kršitev sinteze dihidrofolske kisline zmanjšuje nastajanje tetrahidrofolne kisline iz nje, ki je potrebna za sintezo purinskih in pirimidinskih baz.

Spekter delovanja sulfonamidov je zelo širok:

a) bakterije - patogeni koki (gram-pozitivni in gram-negativni), E. coli, patogenov dizenterije, Vibrio cholerae, patogeni plinaste gangrene, antraks, davica, patogeni kataralne pljučnice, gripa, kuga;

b) klamidija - patogeni trahoma, paratrahoma, ornitoze, dimeljskega limfogranuloma;

d) protozoji - povzročitelj toksoplazmoze, malarijski plazmodij.

V primeru kršenja načel kemoterapije se razvijejo odporni sevi mikroorganizmov. Vzroki odpornosti: mikrobi proizvajajo več PABA, razvijajo obtočne poti sinteze beljakovin. Treba je upoštevati, da lahko nekatera zdravila, katerih molekula vključuje ostanek PABK (npr. Novokain), imajo izrazit učinek antisulfanilamida,

Sulfonamidna klasifikacija

1. Sulfonamidi, ki se slabo absorbirajo iz prebavil in se počasi sproščajo iz telesa (delujejo predvsem v črevesju): t

Sulgin - uporablja se pri dizenteriji, kolitisu, enterokolitisu, prevozu grižnih palic, tifusnih palic, za pripravo na operacijo črevesja.

Ftalazol - razdeljen na norsulfazol in ftalno kislino. Indikacije so enake. Manj toksičen kot sulfin.

2. Sulfonamidi z dobro absorpcijo iz prebavil: t

Norsulfazol vpliva predvsem na hemolitične streptokoke, pnevmokoke, gonokoke, stafilokoke, E. coli. Prodre v možgane in pljuča. Interno se uporablja za okužbe bronhopulmonarnega sistema, meningitisa, stafilokoknega in streptokoknega sepse. Povzroča kristalurijo.

Sulfadimetoksin (madribon) - slabo prodira skozi BBB, v druge organe in tkiva, dobro prodre. Izloča se skozi ledvice v obliki topnih glukuronidov, zato praktično ne povzroča kristalurije.

SPLOŠNA NAČELA ZDRAVLJENJA S SULFANILAMIDOM

1. Zgodnje zdravljenje.

2. Potek zdravljenja je najmanj 7 dni.

3. Visoki odmerki zdravila.

Na prvi dan zdravljenja navedite maksimalne enkratne in dnevne odmerke za nasičenje. Pri kratkotrajnih sulfonamidih je najvišji enkratni odmerek 2,0; dnevno 7,0; pogostost sprejema je 4-6 krat. V naslednjih dneh zdravljenja se dnevni odmerek zniža za 1,0 na dan. Potek tečaja na 30,0.

Zdravila z dolgotrajnim delovanjem: prvi dan imenujemo 2,0 enkrat, v naslednjih dneh pa 0,5 do 1,0 enkrat. Potek tečaja do 10,0.

4. Za preprečevanje kristalurije je potrebna alkalna pijača (3 litre tekočine na dan).

5. Sulfanilamidi povzročajo zaviranje saprofitnih bakterij v črevesju, sintetizirajo vitamine B, zato je treba predpisati povprečne odmerke vitaminov B.

6. Pred zdravljenjem in med njim opravite krvno preiskavo.

7. Preden bolnik predpiše zdravilo, ga preveri.

sulfonamidov

Sulfonamidi so derivati ​​sulfida sulfanilne kisline (para-aminobenzen sulfamidi), strukturni analog para-aminobenzojske kisline (PABA) (sl. 18.2). PABK je substrat za sintezo nukleinskih kislin v mikrobni celici. Zaradi te strukturne podobnosti sulfonamidi kršijo sintezo nukleinskih kislin v mnogih mikroorganizmih, kar zagotavlja antimikrobno delovanje teh zdravil. Sulfonamidi so bili prvi kemoterapevtski antimikrobni učinkovini širokega spektra delovanja za sistemsko uporabo: v skladu s figurativnim izrazom nekaterih znanstvenikov so sulfonamidi postali "prva čarobna zdravila, ki so spremenila zdravilo", znatno zmanjšala obolevnost in smrtnost zaradi številnih okužb. Dolgotrajna, več kot 70-letna klinična uporaba pri mnogih mikroorganizmih, ki so bili predhodno občutljivi na delovanje sulfonamidov, je bila razvita odpornost na ta antimikrobna sredstva. To je zmanjšalo klinični pomen sulfonamidov, omejilo njihovo uporabo predvsem na okužbe sečil. Od sredine sedemdesetih let so se začeli uporabljati nekateri sulfonamidi v obliki kombiniranih pripravkov z benzil pirimidini, ki prav tako motijo ​​sintezo nukleinskih kislin, zlasti s trimetoprimom. Ta kombinacija je sinergistična in razširja obseg delovanja in indikacije za uporabo kombiniranih zdravil.

Sl. 18.2. Kemična struktura sulfonamidov

Zgodovinsko ozadje. Leta 1932 so nemški znanstveniki, ki so delali v koncernu Farbenindustry, Joseph Klarer in Fritz Mitch, sintetizirali rdečo barvno streptozon ali rdeč streptocid, ki je bil kasneje patentiran pod imenom prontosil. Ugledni nemški mikrobiolog Domagk (1895–1964), ki je vodil laboratorij farmacevtskega koncerna Bayer, je odkril, da je ta barva shranila miši iz 10-kratne smrtonosne doze hemolitičnega streptokoka in patogenov drugih okužb. Ugotovljeno je bilo, da in vitro prontozil ni vplival na bakterije, vendar so bili po vnosu v organizem miši zaščiteni pred neizogibno smrtjo. Nato je bilo ugotovljeno, da je to protislovje - prontozil v razcepu telesa, da nastane sulfonamid.

Prvo klinično preskušanje prontosilu znanstvenika opravil na lastnega otroka. Domagkova hčerka Hildegard je poškodovala prst in razvila sepso s smrtnim izidom, ki je bil takrat neizogiben. V obupu je bil Domagk prisiljen dati svoji hčeri še ni registriranega prodora, hitro je prispeval k okrevanju deklet. Domacc, močno protimikrobno delovanje pronosila, so poročali v članku iz leta 1935 v časopisu Deutsche Medizinische Wochenschrift "Prispevek k kemoterapiji bakterijskih okužb". Odkritje G. Domagke je visoko cenila svetovna znanstvena skupnost. Leta 1939 je znanstvenik prejel Nobelovo nagrado za fiziologijo in medicino za odkritje antibakterijskega učinka prontozila, vendar je bilo po nalogu Hitlerja nemškim državljanom prepovedano prejemanje Nobelovih nagrad. Domagk je bil aretiran, nekaj časa preživel v Gestapu in bil prisiljen opustiti Nobelovo nagrado. Domagk je prejel medaljo in diplomo Nobelovega nagrajenca šele leta 1947 brez denarne nagrade, ki je bila v skladu s pravili vrnjena v rezerve bonusnega sklada.

Razvrstitev sulfonskih zdravil glede na farmakokinetične značilnosti:

1. Sulfonamidi za resorptivno delovanje, ki se dobro absorbirajo v prebavnem traktu.

1.1. Kratkotrajno delovanje (razpolovna doba manj kot 6:00) - sulfanilamid (streptocid ali bel streptocid) sulfadimidin (sulfadimezin).

1.2. Sulfonamidi povprečnega trajanja delovanja (razpolovni čas je krajši od 10:00): sulfametoksazol, del kombiniranega zdravila trimetoksazol.

1.3. Dolgotrajno delovanje (razpolovna doba izločanja 24-28 ur) - Sulfadimetoksin.

1.4. Povečano delovanje (razpolovni čas izločanja več kot 48 h) - sulfat.

2. Sulfonamidi, slabo absorbirajo in delujejo v črevesju: ftalazol.

3. Sulfonamidi za lokalno uporabo: Sulfacetamid (sulfacil natrij), srebrov sulfazin (sulfargin), srebrov sulfadiazin (dermazin).

Gerhard Johannes Paul Domagk

Gerhard Johannes Paul Domagk (1895–1964 str.)

4. Kombinirani pripravki sulfonamidov.

4.1. S salicilno kislino: salazosulfapiridin (sulfasalazin), lazodimetoksin.

4.2. Z trimetoprimom: biseptol (ko-trimoksazol, baktrim).

Farmakokinetika sulfonamidov. Sulfonamidi se dobro absorbirajo v prebavnem kanalu, medtem ko so dolgodelujoči sulfonamidi počasnejši od tistih s kratkim trajanjem. Ustvarjajo visoke koncentracije zdravil v krvi, 20 do 90% sulfonamidov se veže na plazemske beljakovine. Hkrati sulfonamidi izločajo druge snovi iz beljakovin, zlasti bilirubina, zato ta zdravila niso predpisana za hiperbilirubinemijo. Široko razširjen v tkivih in telesnih tekočinah, vključno s CSF (razen sulfadimetoksina). Bakteriostatične koncentracije sulfonamidov nastajajo v pljučih, jetrih, ledvicah in plevralni, ascitni, sinovialni tekočini in žolču. Trajanje delovanja je odvisno tudi od intenzivnosti reapsorpcije zdravila v ledvicah: sulfadimetoksin se reabsorbira za več kot 90%, za sulfen je značilna visoka stopnja reapsorpcije.

Sulfonamidi se presnavljajo predvsem v jetrih z acetilacijo ali glukuronidacijo. Acetilirani sulfonamidi so slabo topni v vodi, zato, ko jih odstranijo ledvice, zlasti v prisotnosti kislega urina, tvorijo kristale. Da bi preprečili betoniranje in povečali topnost sulfonamidov, je potrebno ustvariti alkalno urinsko reakcijo, ki bo bolnikom predpisala mineralne bikarbonatne vode (alkalna pijača). Za zdravljenje kislih živil (kislo sadje in zelenjava, sokovi) pri zdravljenju s sulfonamidi je nepraktično.

Sulfonamidi se izločajo preko ledvic. Običajno je v urinu koncentracija zdravil 10-20-krat večja kot v krvi. V primeru kršenja izločajočega delovanja ledvic je treba odmerek sulfonamidov zmanjšati, pri ledvični insuficienci pa kontraindicirati sulfonamide.

Farmakološka sulfa zdravila.

Sulfonamidi imajo bakteriostatski učinek na mikroorganizme.

Spekter sulfonamidov:

1. Bakterije - gram-pozitivni koki (streptokoki) in gram-negativni koki (meningokoki), E. coli, šigela, Vibrio kolera, klostridija, antraks, davica.

2. Klamidija - patogeni trahoma in ornitoze, nokardija, pnevmocista.

3. Aktinomiceti (parakokcidioidi).

4. Najenostavnejši - patogeni toksoplazmoze in malarije.

Pripravki, ki vsebujejo srebro, so srebrni sulfazin (sulfargin), srebrov sulfadiazin (dermazin), ki so aktivni proti številnim povzročiteljem okužb ran.

Mehanizem delovanja sulfonamidov je tipičen primer konkurenčnega antagonizma. Sulfonamide se prenesejo v bakterijsko celico z istimi transporterji, ki prenašajo PABA, kar zmanjšuje število prostih nosilcev PABA. V prihodnosti sulfonamidi tekmujejo s PABA za aktivno mesto encima dihidropteroat sintetaze, reagirajo na tvorbo dihidropne kisline in tvorijo nefunkcionalne analoge folne kisline. Blokirana nadaljnja sinteza purinov in pirimidinov ter rast in razmnoževanje bakterij (slika 18.3). Ker v celicah makroorganizma ni sinteze folne kisline, temveč le uporaba dihidrofolne kisline, pripravki ne vplivajo na tvorbo purinov in pirimidinov v pacientovem telesu.

Sl. 18.3. Mehanizmi delovanja antimikrobnih sintetičnih kemoterapevtikov

Afiniteta receptorjev in encimov večine mikroorganizmov do sulfatnih nilamidov je manjša afiniteta za PABA, zato so za zatiranje rasti mikrobov potrebne bistveno višje koncentracije sulfanilamidov kot PABA. Pri zdravljenju sulfonamidov na začetku poteka zdravljenja je potrebno uporabiti udarne (nakladalne) odmerke zdravil in nato stalno vzdrževati visoke koncentracije zdravil (načelo racionalne sulfanelamidoterapije).

Antimikrobno delovanje sulfonamidov zavirajo zdravila, ki so kemično pridobljena iz PABA (npr. Novokain, novokainamid). Farmakološki učinek zdravil se zmanjša tudi v rani v prisotnosti vnetja, gnoja in uničenja tkiva zaradi prisotnosti visokih koncentracij PABA.

Indikacije za uporabo sulfonamidov.

I. zaužitje resorptivnih sulfonamidov: t

1.1. Zdravljenje okužb sečil in žolčnikov.

1.2. Preprečevanje meningokokne okužbe.

1.3. Zdravljenje okužb, ki jih povzroča nokardija.

1.4. Pri parakokcidioidomikozi.

1.5. Zdravljenje toksoplazmoze in malarije.

1.6. S trahomom in ornitozo.

1.7. Preprečevanje kuge.

Ii. Lokalna aplikacija:

2.1. Za zdravljenje bakterijskega konjunktivitisa v adjuvantnem zdravljenju trahoma, kot tudi za njihovo preprečevanje, vključno za preprečevanje gonorejevega blefaritisa (žolča) pri novorojenčkih, se uporablja v obliki 30% ali 20% raztopin in 30% očesnih mazil sulfacetamida (natrijev sulfacil).

2.2. Srebrne soli sulfonamidov se uporabljajo lokalno v obliki mazil, krem ​​za opekline, trofične razjede in preležanine.

Neželeni učinki sulfonamidov.

1. Alergijske reakcije - pogosti zapleti, še posebej pogosti kožni izpuščaji, včasih s povišano telesno temperaturo. Redko - bolj nevarni učinki, zlasti Stevens-Johnsonov sindrom (multiformni eritem z visoko smrtnostjo), toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) - nekroza vseh slojev kože z odmikom, poškodbe notranjih organov in pogost (25%) smrtni izid.

2. kristalurija s poškodbo ledvičnih tubul in simptomi ledvične kolike.

3. Poškodbe krvnih celic (oslabljena hematopoeza) - levkopenija, agranulocitoza, aplastična in hemolitična anemija (slednja se razvije s prirojenim pomanjkanjem glukoza-6-fosfat dehidrogenaze). Med jemanjem sulfonamidov je treba kontrolirati krvno sliko.

4. Bilirubinska encefalopatija - hiperbilirubinemija pri novorojenčkih.

6. Fotosenzitivne reakcije.

Kombinirani pripravki sulfonamidov z drugimi zdravili Kombinacija sulfonamidov z benzilpirimidinidnimi derivati ​​Benzilpirimidini - trimetoprim in pirimetamin - kršijo naslednji korak pri sintezi nukleinskih kislin. Blokira dihidrofolat reduktazo, ki krši nadaljnjo sintezo in presnovo beljakovin. Analogni človeški encim je odporen na ta sredstva. Benzilpirimidini imajo večjo lipofilnost in so bolje porazdeljeni v telesnih tkivih kot sulfonamidi, zato je v kombiniranem pripravku 5 delov sulfanilamidov na 1 del trimetoprima in 20 delov pirimetamina - 20 delov sulfanilamidov.

Trimetoprim je šibka baza in se koncentrira v prostatični in vaginalni tekočini, ki je kisla, kar ji omogoča, da v teh medijih kaže večjo antibakterijsko aktivnost kot druga protimikrobna sredstva.

Večina mikroorganizmov je občutljiva na visoke koncentracije trimetoprima v urinu (100 mg peroralno vsakih 12 ur). Zdravilo se lahko uporablja kot sredstvo za monoterapijo v prisotnosti akutnih okužb sečil.

Posamezni mikroorganizmi so lahko odporni na benzilpirimidinij, npr. Nekatere bakterije iz črevesne skupine, Haemophilus in druge.

Neželeni učinki Benzilpirimidini, kot tudi druga antifolatna zdravila, ki povzročajo neželene učinke, povezane s pomanjkanjem folne kisline, so megaloblastična anemija, levkopenija, agranulocitoza. Benzilpirimidinidni antidot je folna kislina, ki jo je treba predpisati bolnikom po uporabi benzilpirimidina, da bi preprečili toksične učinke le-teh na celice hematopoetskega sistema. Visoki odmerki trimetoprima povzročajo hiperkaliemijo.

Kombinirana zdravila istočasno delujejo na dva encima sinteze nukleinskih kislin in imata večji spekter baktericidnega delovanja.

Kombinacija sulfonamidov s trimetoprim-ko-trimoksazolom (biseptol, bacr). Vsebuje sulfanilamid povprečnega trajanja delovanja sulfametoksazola in trimetoprima.

Indikacije za uporabo. Biseptol je zdravilo izbire za zdravljenje pljučnice, toksoplazmoze; shigellosis enteritis; okužbe salmonele, odporne na ampicilin in kloramfenikol; vnetje srednjega ušesa; zapletene okužbe spodnjega in zgornjih sečil; prostatitis, listerioza, kancroid, melioidoza. Je zdravilo druge izbire pri zdravljenju okužb, ki jih povzroča Staphylococcus aureus. Zdravilo se predpiše 2 tableti dvakrat na dan vsakih 12 ur. Takšni odmerki so lahko zadostni za podaljšano inhibicijo kroničnih okužb sečil. Kot sredstvo za kemoprofilakso ponavljajočih se (ponavljajočih se) okužb sečil (zlasti pri ženskah za preprečevanje postkoitalne okužbe) lahko uporabite 1 tableto 2-krat tedensko več mesecev.

Kombinacija sulfonamidov s pirimetamin-sulfasalazinom (salazosulfupyridin) se razgradi na 5-aminosalicilno kislino in sulfapiridin (sulfanilamid se počasi absorbira iz črevesja.) Zdravilo se razgradi v črevesju na salicilno kislino, ki kaže protivnetni učinek, in na ustrezne sulfanilamidirje ter skupino neaktivnih znanstvenikov ter skupino neaktivnih ljudi in različne ljudi, ki jo potrebujejo. črevesje (ulcerozni kolitis, Crohnova bolezen). V nasprotnem primeru je salicilno kislino težko dostaviti v spodnji črevesni trakt brez poškodb želodčne sluznice.

Indikacije za uporabo. Ulcerozni kolitis zmerne resnosti, kronične vnetne črevesne bolezni (ulcerozni kolitis, Crohnova bolezen (granulomatozni kolitis) itd.).

Sulfanilisporidneni zdravila. sulfoni

Sulfoni so glavna zdravila za zdravljenje gobavosti (gobavosti). Pri tej bolezni so učinkoviti tudi protituberkulozni antibiotiki skupine rifamicina in fluorokinoloni, ki se uporabljajo v kombinaciji s sulfonom.

za njih se zdravilo jemlje peroralno. Diafenilsulfon ima bakteriostatski tip delovanja. Že vrsto let se uporablja za zdravljenje vseh oblik gobavosti, vendar je neredna in neustrezna uporaba le-te (mototerapija) vodila do razvoja odpornosti, tako primarne kot sekundarne. Diapenilsulfon se uporablja tudi za zdravljenje dermatitisa herpetiformisa in preprečevanje Pneumocystis pljučnice.

Dapsone povzroča alergijske reakcije, kot je nodularni eritem gobavosti.