Biokemija sladkorne bolezni tipa 2

• Diagnostika

Diabetes mellitus (Diabetes mellitus) je razširjena bolezen, ki se pojavi z absolutnim ali relativnim pomanjkanjem insulina. Pomanjkanje tega peptidnega hormona (glej str. 78, 82) vpliva predvsem na presnovo ogljikovih hidratov in lipidov. Diabetes se pojavlja v dveh oblikah. Pri sladkorni bolezni tipa 1 (insulin-odvisna sladkorna bolezen) v zgodnji starosti celice, ki proizvajajo insulin, umrejo kot posledica avtoimunske reakcije. Manj huda sladkorna bolezen tipa II (oblika, ki ni odvisna od insulina) se ponavadi kaže pri starejših bolnikih. Lahko je posledica različnih vzrokov, kot je zmanjšano izločanje insulina ali oslabljene receptorske funkcije.

Insulin se sintetizira v β-celicah Langerhansovih otočkov trebušne slinavke. Podobno kot mnogi sekretorni proteini hormonski prekurzor (preproinzulin) vsebuje signalni peptid, ki usmerja peptidno verigo znotraj endoplazmatskega retikuluma (gl. Str. 226), kjer se po cepitvi signalnega peptida in zapiranju disulfidnih mostov tvori proinzulin. Slednji vstopi v Golgijev aparat in se odlaga v celičnih mehurčkih, β-granulah. V teh granulah se s cepitvijo C-peptida tvori zreli insulin, ki se zadržuje v obliki heksamera, ki vsebuje cink (glejte str. 82) do izločanja.

Učinek insulina na presnovo ogljikovih hidratov je obravnavan na str. 160. Mehanizem se zmanjša na povečano izkoriščanje glukoze in na novo zaviranje njegove sinteze. Dodati je treba, da je transport glukoze iz krvi v večino tkiv tudi proces, odvisen od insulina (izjeme so jetra, osrednji živčni sistem in rdeče krvne celice).

Insulin vpliva tudi na presnovo lipidov v maščobnem tkivu: stimulira sintezo maščobnih kislin iz glukoze, ki je povezana z aktivacijo acetil CoA karboksilaze (glejte str. 164) in povečuje nastajanje NADPH + H + v GMF (glejte str. 154). ). Druga funkcija insulina je zaviranje razgradnje maščob in razgradnje beljakovin v mišicah. Pomanjkanje insulina povzroči hude motnje v vmesni presnovi, ki jo opazimo pri bolnikih s sladkorno boleznijo.

Značilen simptom bolezni je povečanje koncentracije glukoze v krvi s 5 mM (90 mg / dL) na 9 mM (160 mg / dL) in več (hiperglikemija, zvišana glukoza v krvi). V mišicah in maščobnem tkivu, najpomembnejših porabnikih glukoze, je absorpcija in uporaba glukoze oslabljena. Jetra izgubijo tudi sposobnost uporabe glukoze v krvi. Hkrati se poveča glukoneogeneza in istočasno se poveča proteoliza v mišicah. To dodatno poveča raven glukoze v krvi. Slabša reapsorpcija glukoze v ledvicah (pri plazemski koncentraciji 9 mM in več) vodi do izločanja v urin (glikozurija).

Še posebej resne posledice so povečale razgradnjo maščob. Maščobne kisline, ki se nabirajo v velikih količinah, se delno uporabljajo v jetrih pri sintezi lipoproteinov (hiperlipidemija), ostalo se razgradi v acetil-CoA. Prekomerne količine acetil CoA, ki nastanejo zaradi nezmožnosti citratnega cikla, da bi ga v celoti izkoristili, se pretvorijo v ketonska telesa (glej str. 304). Ketonska telesa - acetoacetična in 3-hidroksimaslena kislina - povečajo koncentracijo protonov in vplivajo na fiziološko pH vrednost. To lahko povzroči hudo metabolno acidozo (diabetična koma, glej str. 280). Nastali aceton daje dihanju pacienta značilen vonj. Poleg tega se vsebnost anionov ketonskih teles (ketonurija) poveča v urinu.

Z neustreznim zdravljenjem lahko sladkorna bolezen povzroči dolgotrajne zaplete: spremembe v stanju krvnih žil (diabetična angiopatija), poškodbe ledvic (nefropatija), živčni sistem in oči, kot je leča (mrena).

Biokemija diabetesa

Diabetes. VIZUALNA BIOKEMIJA. Jan Kohlman, Klaus-Heinrich Rem, Jürgen Wirth

Diabetes mellitus (Diabetes mellitus) je razširjena bolezen, ki se pojavi z absolutnim ali relativnim pomanjkanjem insulina. Pomanjkanje tega peptidnega hormona (glej str. 78, 82) vpliva predvsem na presnovo ogljikovih hidratov in lipidov. Diabetes se pojavlja v dveh oblikah. Pri sladkorni bolezni tipa 1 (insulin-odvisna sladkorna bolezen) v zgodnji starosti celice, ki proizvajajo insulin, umrejo kot posledica avtoimunske reakcije. Manj huda sladkorna bolezen tipa II (oblika, ki ni odvisna od insulina) se ponavadi kaže pri starejših bolnikih. Lahko je posledica različnih vzrokov, kot je zmanjšano izločanje insulina ali oslabljene receptorske funkcije.

A. Biosinteza insulina

Insulin se sintetizira v β-celicah Langerhansovih otočkov trebušne slinavke. Podobno kot mnogi sekretorni proteini hormonski prekurzor (preproinzulin) vsebuje signalni peptid, ki usmerja peptidno verigo znotraj endoplazmatskega retikuluma (gl. Str. 226), kjer se po cepitvi signalnega peptida in zapiranju disulfidnih mostov tvori proinzulin. Slednji vstopi v Golgijev aparat in se odlaga v celičnih mehurčkih, β-granulah. V teh granulah se s cepitvijo C-peptida tvori zreli insulin, ki se zadržuje v obliki heksamera, ki vsebuje cink (glejte str. 82) do izločanja.

B. Posledice pomanjkanja insulina

Učinek insulina na presnovo ogljikovih hidratov je obravnavan na str. 160. Mehanizem se zmanjša na povečano izkoriščanje glukoze in na novo zaviranje njegove sinteze. Dodati je treba, da je transport glukoze iz krvi v večino tkiv tudi proces, odvisen od insulina (izjeme so jetra, osrednji živčni sistem in rdeče krvne celice).

Insulin vpliva tudi na presnovo lipidov v maščobnem tkivu: stimulira sintezo maščobnih kislin iz glukoze, ki je povezana z aktivacijo acetil CoA karboksilaze (glejte str. 164) in povečuje nastajanje NADPH + H + v GMF (glejte str. 154). ). Druga funkcija insulina je zaviranje razgradnje maščob in razgradnje beljakovin v mišicah. Pomanjkanje insulina povzroči hude motnje v vmesni presnovi, ki jo opazimo pri bolnikih s sladkorno boleznijo.

Značilen simptom bolezni je povečanje koncentracije glukoze v krvi s 5 mM (90 mg / dL) na 9 mM (160 mg / dL) in več (hiperglikemija, zvišana glukoza v krvi). V mišicah in maščobnem tkivu, najpomembnejših porabnikih glukoze, je absorpcija in uporaba glukoze oslabljena. Jetra izgubijo tudi sposobnost uporabe glukoze v krvi. Hkrati se poveča glukoneogeneza in istočasno se poveča proteoliza v mišicah. To dodatno poveča raven glukoze v krvi. Slabša reapsorpcija glukoze v ledvicah (pri plazemski koncentraciji 9 mM in več) vodi do izločanja v urin (glikozurija).

Še posebej resne posledice so povečale razgradnjo maščob. Maščobne kisline, ki se nabirajo v velikih količinah, se delno uporabljajo v jetrih pri sintezi lipoproteinov (hiperlipidemija), ostalo se razgradi v acetil-CoA. Prekomerne količine acetil CoA, ki nastanejo zaradi nezmožnosti citratnega cikla, da bi ga v celoti izkoristili, se pretvorijo v ketonska telesa (glej str. 304). Ketonska telesa - acetoacetična in 3-hidroksimaslena kislina - povečajo koncentracijo protonov in vplivajo na fiziološko pH vrednost. To lahko povzroči hudo metabolno acidozo (diabetična koma, glej str. 280). Nastali aceton daje dihanju pacienta značilen vonj. Poleg tega se vsebnost anionov ketonskih teles (ketonurija) poveča v urinu.

Z neustreznim zdravljenjem lahko sladkorna bolezen povzroči dolgotrajne zaplete: spremembe v stanju krvnih žil (diabetična angiopatija), poškodbe ledvic (nefropatija), živčni sistem in oči, kot je leča (mrena).

10. Diabetes

Diabetes mellitus (grški Diabetes; diabaino pass, flow) je sindrom kronične hiperglikemije, ki se razvije kot posledica relativnega ali absolutnega pomanjkanja insulina, za katerega je značilna kršitev vseh vrst presnove, predvsem ogljikovih hidratov, in razvoj žilnih zapletov [7].

Pri zdravih osebah se izločajo 40-50 enot insulina na dan [2]. Glede fiziološke norme je najpomembnejši stimulator proizvodnje insulina glukoza. Glukoza, ki jo vsebuje kri, stimulira (navidezno preko receptorjev β-celic insularne aparature) proizvodnjo insulina. Ni jasno, ali se ta učinek doseže s cAMP ali cGMP. Poleg tega je učinek glukoze na proizvodnjo insulina očitno posledica njegovih metabolitov, ki nastanejo v β-celicah (morda je to gliceraldehid in dioksiaceton). Spodbuja proizvodnjo insulina in manoze.

Aktivatorji proizvodnje insulina so tudi aminokisline levcin in glutaminska kislina. Mehanizem njihovega vpliva je nejasen, v zgodnjem otroštvu pa lahko opazimo pojav hipoglikemije po obremenitvi z beljakovinami, ki vsebujejo levcin (hipoglikemija, občutljiva na levcin).

Insulinske produkte aktivirajo somatotropni hormon in glukagon, pa tudi neidentificirani produkt iz jedra ventromedialne hipofize (somatoliberin?), Enterogormonskega sekretina in pankreozima, kot tudi ketonska telesa, propionske, maslene in lavrinske kisline [2].

Glukagon lahko neposredno stimulira proizvodnjo insulina, vendar lahko to stori tudi posredno zaradi svoje sposobnosti za zvišanje ravni glukoze v krvi. Rastni hormon pospešuje sproščanje inzulina iz β-celic neposredno, vendar ima zaradi svoje sposobnosti, da zavira penetracijo glukoze v celico in aktivira lipolizo, opazen diabetični učinek.

Enterohormoni zagotavljajo večji izid inzulina kot odziv na peroralni vnos glukoze. V zvezi s tem se raven inzulina pri tej poti dajanja sladkorja poveča izraziteje kot pri intravenskem dajanju.

Zaviralci izločanja insulina - monosaharidi - derivati ​​glukoze in manoze (2-deoksiglukoza in manoheptuloza), kot tudi inzulin, adrenalin, ACTH, kortizol (slednje tri se lahko obravnavajo kot dejavniki, ki določajo razvoj sladkorne bolezni pri kroničnem stresu). Poleg tega je zaviralec izločanja insulina somatostatin, ki deluje tudi posredno, zmanjšuje produkcijo rastnega hormona, enega izmed stimulansov izločanja insulina.

Inzulinska okvara, ki je v osnovi diabetes mellitus, se lahko pojavi zaradi motenih različnih faz sinteze ali mehanizmov, ki zagotavljajo njegovo delovanje. Med najpomembnejšimi molekularnimi napakami so napake:

(1) pretvorbo proinzulina v insulin, ki je povezan z mutacijami v območju povezave a- in β-verig s C-peptidom v proinzulinu (v tem primeru imajo bolniki s krvjo velike količine hormonsko neaktivnega proinzulina);

(2) molekularno strukturo insulina (ki nadomešča Fen z Lei v bližini C-konca β-verige), kar zmanjšuje njegovo aktivnost za red velikosti;

(3) receptorji insulina, ko proizvajajo normalni hormon, ki razdeli vezavo insulina na membrane ciljnih celic;

(4) konjugacijo med kompleksom insulin-receptor in drugo povezavo prenosa signala v celico med normalno proizvodnjo in običajnim številom receptorjev insulina v ciljnih celicah [2].

Predispozicija za bolezen je posledica prisotnosti sladkorne bolezni pri obeh starših ali dvojčka, pri katerih je telesna masa nad 4,5 kg, pogoste splavitve ali mrtvorojeni v zgodovini.

Hkrati se diagnoza prediabetesa ponavadi opravi retrospektivno.

Razvrstitev sladkorne bolezni:

1. Bistvena sladkorna bolezen (primarna, idiopatska)

Za insulin-odvisen diabetes mellitus (tip 1) je značilno absolutno pomanjkanje insulina, nagnjenost k razvoju ketoacidoze. Pogosteje trpijo otroci, najstniki, mladi do 40 let.

Morfološki substrat bolezni - uničenje β-celic pod vplivom virusne okužbe pri posameznikih z obremenjeno dednostjo. Življenje bolnikov je odvisno od vnosa insulina.

Sladkorna bolezen, odvisna od isulina, se deli na:

Diabetes mellitus 1a: temelji na pomanjkljivosti v protivirusni imunosti (okvara v kromosomu 6-1, ki je povezan s sistemom HLA-D3, D4) in antigen BLA HLA je bolj zaznan. Glavno vlogo v Genezi igra virusna okužba (virus ni specifičen: lahko je virus gripe, Coxsackie, paratifusa, rdečke itd.). Protitelesa proti celicam otočkov niso vedno odkrita (t.j. izginejo po 1-3 letih).

Diabetes mellitus 1b je avtoimunska bolezen. V prisotnosti virusov mumpsa, rdečk, Koksakijev, se tvorijo protitelesa, ki reagirajo z antigeni β-celic, posledica pa je uničenje β-celic in razvoj pomanjkanja inzulina - diabetes mellitus. Prva je določena s HLA - antigeni B3 B8. Obstaja povezava z drugimi avtoimunskimi boleznimi. Na primer avtoimunski tiroiditis. Protitelesa najdemo v celotnem obdobju bolezni. Pri sd1a in sd1b je klinika enaka: raste nasilno, ostro, hitro. Tam je žeja do 10-15 litrov / dan, poliurija, huda slabost, hipokalemija in hipokaliagistiya (zmanjšanje koncentracije kalija v tkivih), ostra izguba teže (za 10-20 kg) zaradi lipolize. Bolniki so opazili slabost, bruhanje, anoreksijo. Čez nekaj dni je lahko usodna. 25% otrok vstopi v bolnišnico v stanju hude ketoacidoze.

Insulin-neodvisen diabetes mellitus (tip 2) - sladkorna bolezen je lažje spremljati, vendar pa je pri prehodu iz relativne pomanjkljivosti v absolutno potrebno resno zdravljenje.

Naslednji dejavniki imajo pomembno vlogo pri pojavu bolezni:

1. dednost (pomembnejša je od IDDM), ki se kaže v zmanjšanju števila receptorjev insulina.

2. okoljski dejavniki (neuravnotežena prehrana, pri kateri obstaja večja verjetnost, da bodo starejši trpeli

3. Pomanjkanje biološkega učinka insulina z njegovo normalno ali zvišano vsebnostjo: pogosto je motena afiniteta (občutljivost) insulinskih receptorjev v tkivih in opažen hiperinzulinizem, ki vodi do povečanja apetita, kar vodi do izčrpanja insularnega aparata.

Hiperinzulinizem se najpogosteje pojavlja pri sd2. Zato najprej pacienti pogosto ne izgubijo telesne teže, rastejo debeli, če pa pride do dekompenzacije, še vedno izgubijo težo.

Diabetes mellitus tip 2 se pojavi z minimalnimi presnovnimi motnjami: brez žeje, poliurije itd. vendar lahko pride do nagnjenosti k furunkulozi, paradontozi, srbenju kože zaradi tega, diabetesa se odkrijejo naključno ali z dekompenzacijo (če ima bolnik simptome sd: žeja, poliurija itd.) [3]

Pri sladkorni bolezni tipa 1 in tipa 2 se razvijejo zapleti. Razmerje med sladkorno boleznijo tipa 1 in sladkorno boleznijo tipa 2 je 1: 4.

Simptomatska sladkorna bolezen (druge vrste sd, povezane z določenimi stanji in sindromi). To je sladkorna bolezen, ki se razvija z drugimi boleznimi:

1. bolezni trebušne slinavke: pankreatitis, t

tumorji, poškodbe, operacija trebušne slinavke.

2. Bolezni hormonske narave: vsi drugi hormoni so kontrulični, zato povečanje njihove koncentracije vodi do hiperglikemije. Na primer, z difuzno in nodularno tirotoksično golšo, z akromegalijo, s Cushingovim sindromom, z aldosteronizmom itd.

3. hiperglikemijo zaradi zdravil. Na primer, zdravljenje kakršnihkoli bolezni s glukokortikoidi (prednizon najpogosteje povzroča hiperglikemijo). Nekateri antihipertenzivi, diuretiki, β-blokatorji in drugi.

4. hiperglikemija pri genetskih sindromih in boleznih: Klinefelterjev sindrom, Down-sindrom, Shereshevsky-Turner in drugi.

3. Diabetes mellitus pri nosečnicah Približno 2% nosečnic trpi za sladkorno boleznijo. Zaznano diabetes mellitus med nosečnostjo je povezano s povečanjem kontrinarnih hormonov med nosečnostjo. Sladkorna bolezen po porodu lahko mine. Značilnost zdravljenja nosečnic je, da ne predpisujejo tablet, zdravijo se samo z dieto in insulinom.

4. Tropski diabetes se sreča v afriških državah. V Rusiji ni pomembno.

5. Kršitev testa tolerance za glukozo (latentni diabetes mellitus), ki poteka brez kliničnih simptomov in z normalno ravnjo glukoze v krvi. Čeprav se lahko pojavijo manjši simptomi sd: srbeča koža, furunkuloza itd. To vrsto sladkorne bolezni odkrivamo s testi obremenitve z glukozo.

6. Generični diabetes je bolezen polietiološke narave. Glavni razlogi za njegovo pojavljanje pri odraslih so prekomerna telesna teža in primarna hiperlipemija [2].

V poskusu lahko sladkorno bolezen povzročijo snovi, ki poškodujejo β-celice trebušne slinavke (aloksan, streptozotocin, ditizon, floridzin) [4].

Kronično zastrupitev živali z aloksanom, ki selektivno deluje na Langerhansove otočke, povzroča njihovo ponovno rojstvo.

Alloksan - derivat pirimidinskih serij - se očitno lahko oblikuje tudi v telesu z določenimi presnovnimi motnjami. Možno je, da je bolezen sladkorne bolezni in pri ljudeh povezana s pojavom perverzne presnove v telesu in učinkom tega zdravila. V vsakem primeru je aloksanova sladkorna bolezen nedvomno glede na svojo klinično sliko najbližja diabetesu pri človeku, pri čemer je motena tudi intrasekretorna funkcija Langerhansovih otočkov. Tako je s pomočjo aloksana možno skoraj natančno izdelati sliko o človeški sladkorni bolezni pri živalih, kar seveda močno olajša preučevanje te bolezni [5].

Resnost sladkorne bolezni

Obstajajo tri resnosti sladkorne bolezni. Blagi sladkorni bolezen vključuje tiste oblike bolezni, pri katerih je nadomestilo za presnovne motnje, zlasti normoglikemija, podprto z eno prehrano in v zgodovini ni nobenega primera ketoze. Lahko se pojavijo začetni znaki zapletov sladkorne bolezni (diabetična angiopatija, reverzibilna nevropatija, stopnja mikroalbuminurne nefropatije).

Pri sladkorni bolezni zmerne resnosti je normoglikemija podprta samo z dajanjem hipoglikemičnih zdravil (tablet ali insulina); redko pojavljajoča se ketoza (sredi stresa) zlahka izloči z dieto in ustrezno nadomestno terapijo. Izražajo se komplikacije sladkorne bolezni, ne pa tudi onemogočanje bolnika (diabetična retinopatija, stopnja proteinurične nefropatije, trajne manifestacije nevropatije brez disfunkcije organov).

Huda sladkorna bolezen je odvisna od prisotnosti za bolnika specifičnih zapletov, značilnih za bolezen, v napredovalni fazi. Ti vključujejo težko odpraviti dolgotrajno, ponavljajočo se ketozo ali pogosto ketoacidozo in komo; labilni sladkorni bolnik s težnjo k pogosti hipoglikemiji; proliferativna stopnja diabetične retinopatije z zmanjšano ostrino vida; diabetična nefropatija s simptomi odpovedi ledvic; visceralna in / ali periferna nefropatija z okvarjenim delovanjem organov; diabetično stopalo s trofičnimi motnjami in zlasti Charcotovo stopalo; onemogočanje bolnikove manifestacije diabetične makroangiopatije [3,9].

Biokemične motnje pri pomanjkanju insulina vključujejo:

1. Hiperglikemija, ki jo povzroča moten transport glukoze do celic in kompenzacijsko pospešena razgradnja glikogena. Povečanje glukoze prispeva tudi k aktiviranju glukoneogeneze v povezavi z odstranitvijo

represorski učinek insulina na sintezo ključnih encimov glukoneogeneze in povečano izločanje glukokortikoidov, ki inducira tvorbo encimov glukoneogeneze (predvsem fosfoenolpiruvat karboksikinaze) v jetrih in ledvicah.

2. Glukozurija in poliurija, ki jo spremlja zmanjšana sposobnost ledvičnih tubulov, da reabsorbirajo glukozo (transportna glukozurija), s katero se sprosti veliko vode. Pacient čuti žejo in lakoto.

3. Ketonemija in ketonurija, ki jo zaznamuje dejstvo, da pomanjkanje glukoze v celicah vodi do intenzivnejše uporabe lipidov kot vira energije. Acetil-CoA, ki se močno razgradi z razgradnjo maščob, ne izgori v celoti v TCA ciklu in deloma gre za sintezo ketonskih teles. Prekomerno kopičenje slednjega povzroči njihovo izločanje z urinom. Akumulacijo kislih živil povzroča tudi dejstvo, da se v odsotnosti insulina zavirajo reakcije cikla TCA.

4. Kršitev kislinsko-bazičnega stanja se pojasni s kopičenjem kislih izdelkov - ketoacidozo. Na začetku se proces kompenzira

popolna nevtralizacija kislih baz s pufrskimi sistemi. Kot

izločanje pufrske zmogljivosti pH sistema se premakne na kislo stran (nekompenzirana acidoza).

5. Negativno ravnotežje dušika. Povečana glukoneogeneza iz glukogenih aminokislin vodi na eni strani k izgubi aminokislin in oslabljeni sintezi beljakovin, na drugi strani pa k povečanju sinteze sečnine.

6. Hyperosmotic dehidracija zaradi sproščanja z urinom velike količine topnih snovi - glukoze, ketonskih teles, dušikovih spojin in natrija. Celična dehidracija z okvarjenim delovanjem možganov vodi v razvoj diabetične kome, ki je v bistvu hiperosmotična [3,9].

Simptomi nezapletene sladkorne bolezni so predvsem posledica pomanjkanja insulina, ki se kaže v hiperglikemičnem sindromu. Ker ima insulin anabolični učinek, ko je pomanjkljiv, bolniki kljub kompenzacijskemu povečanju apetita izgubijo težo, včasih dosežejo tudi stopnjo blejije ("volčna lakota") [2].

Ko se pojavijo zapleti sladkorne bolezni, se zgoraj navedeni simptomi združijo s specifičnimi kliničnimi znaki ustreznih zapletov.

Dodeli akutnih komplikacij diabetesa (ketoatsidoticheskaya koma, hiperosmolarna koma, laktatacidoza, glej zgoraj) in pozni zapleti (retinopatija, nefropatija, nevropatija, diabetična noga, dermatopatiya, makroangiopatijo, nekateri redka okužba), ki se razvijejo v vseh vrstah sladkorne bolezni in glavni razlog - nepopolne odškodnine zaradi kršitev zamenjave.

Klinične manifestacije IDDM in NIDDM imajo posebne značilnosti.

Insulin-odvisen diabetes mellitus (IDDM), tip I, je posledica virusnega in / ali avtoimunskega uničenja beta celic in zato od samega začetka bolezni takšni bolniki potrebujejo insulinsko nadomestno zdravljenje, od katerega je njegovo ime odvisno od insulina. Pri IDDM se pogosto najdejo specifični levkocitni antigeni, katerih nosilci so verjetno nagnjeni k avtoimunskim boleznim. Hkrati pa dednost sladkorne bolezni običajno ni obremenjena. IDDM trpi do 10-20% vseh bolnikov s sladkorno boleznijo in se običajno razvije v mladosti, do 30-35 let. Bolniki z IDDM se nagibajo k razvoju ketoze in ketoacidoze.

Insulin-odvisen diabetes mellitus (NIDDM), sladkorna bolezen tipa II ali odrasli, je povezan z odpornostjo insulina odvisnih tkiv na biološko delovanje insulina, kar vodi do prekomerne proizvodnje glukoze v jetrih in motenj njene uporabe v tkivih. Ta vrsta sladkorne bolezni se običajno razvije v popolnih posameznikih, starih več kot 35-40 let. Do 80–90% vseh bolnikov s sladkorno boleznijo trpijo, pri številnih bolnikih pa je obremenjena dednost sladkorne bolezni. Pri NIDDM ni opaziti povečane nagnjenosti k razvoju ketoze ali ketoacidoze. Ob začetku bolezni se raven insulina v krvi poveča, kasneje, po nekaj letih, proizvodnja insulina pade in bolniki potrebujejo nadomestno zdravljenje z insulinom, tj. razvoj tako imenovanega insulina odvisnega diabetesa druge vrste. Pri zelo majhnem številu bolnikov se sladkorna bolezen, odvisna od insulina, razvije v mladosti, do 20 let, nato pa jo imenujemo pri mladih [3,9].

Opozoriti je treba, da ni mogoče vedno nedvoumno določiti vrste sladkorne bolezni s kliničnimi manifestacijami in celo laboratorijskimi znaki, zlasti ko se razvije po 30 letih. Potem vrsto diabetesa določi zdravnik relativno samovoljno, pri čemer upošteva prevlado simptomov pri bolniku, značilno za eno od njenih tipov.

Vključuje predvsem določanje koncentracije glukoze v krvi. Indikacija prisotnosti sladkorne bolezni lahko vsebuje več kot 7,22 mmol / l (na tešče), več kot 9,99 mmol / l - neposredne dokaze. V primeru suma na podlagi anamnestičnih podatkov ali kadar je pacient razvrščen kot ogrožen, enkratna določitev z negativnim rezultatom ne izključuje možnosti bolezni. Pogosti in lažno pozitivni rezultati.

Več informativnih vzorcev s sladkorno obremenitvijo:

1. Peroralno na prazen želodec 50 g glukoze z odvzemom krvi po 60 in 120 minutah. Preden vzamete vzorec tri dni, priporočamo prehrano, ki vsebuje 250-300 g ogljikovih hidratov. Ni priporočljivo testirati v prisotnosti povišane telesne temperature, pri čemer jemljemo kortikosteroide, diuretike, kontraceptive in salicilate, ki povečajo toleranco za glukozo.

Glede na zdravje so rezultati testa naslednji: mmol / l: na prazen želodec - pod 5,55, po 60 minutah - pod 8,88, po 120 - pod 6,66 [2,3].

2. Peroralno dajanje 100 g glukoze - test je bolj občutljiv, vendar tudi bolj naporen: rezultati upoštevajo tešče, po 60, 120 in 180 minutah.

Po 120 minutah je vsebnost glukoze normalna pod 6,66 mmol / l, vrednost nad 7,77 pa kaže na diabetes. Po 180 minutah je začetna raven normalna. Najvišje vrednosti (po 1 h) ne smejo presegati 9,99 (običajno - 8,88 mmol / l) [3].

Uvedenih je bilo več kazalnikov za vrednotenje sijajnih krivulj, od katerih je najpomembnejši Baudouinov koeficient:

kjer je A raven glukoze v krvi na tešče; glukoze v krvi po obremenitvi z glukozo. Običajno je to razmerje približno 50%. Vrednosti nad 80% kažejo na resno presnovno motnjo ogljikovih hidratov [1].

Diabetična ketoacidoza je povezana s kopičenjem ketonskih teles v krvi (aceton, acetoacetat in β-hidroksibutirat) v ozadju hudega pomanjkanja insulina in hiperprodukcije glukagona. Klinični simptomi naraščajo postopoma, čez dan ali več dni, sprva pa napreduje hiperglikemični sindrom, ki se mu pridruži ketoacidotično stanje: slabost, bruhanje, hrupno dihanje z vonjem po acetonu v izdihanem zraku, bolečine v mišicah, bolečine v trebuhu, zaspanost, letargija, ki lahko gredo v jasno komo. Ob pregledu se poleg znakov dehidracije zaznajo tudi tahikardija in hipotenzija.

Laboratorijski znaki diabetične ketoacidoze: serumski bikarbonat se zmanjša za manj kot 15 meq / l, pH arterijske krvi je manjši od 7,3, plazemski aceton je pozitiven pri razredčitvi 1: 2 ali več, koncentracija glukoze v krvi presega 350 mg% (19,5 mmol / l), hiperkalemija, hiperfosfatemija, zmerna hiponatremija, povišane vrednosti sečninskega dušika in kreatinina [3].

V stanju ketoacidoze se zdravljenje izvaja na naslednjih glavnih področjih: odprava dehidracije, insulinsko nadomestno zdravljenje, popravek elektrolitskih motenj ter iskanje in odpravljanje vzroka (akutna nalezljiva bolezen, srčni infarkt, možganska kap itd.), Ki je povzročila ketoacidozo.

Da bi odstranili dehidracijo, je običajno potrebno injicirati do 6-10 litrov tekočine na dan. Bolnikom s hipotenzijo se injicira izotonična slanica, v drugih primerih pa je 0,45% fiziološka raztopina, ker je plazemska osmolarnost običajno znatno zvišana. Hkrati mora biti hitrost vbrizgavanja tekočine visoka: 1000 ml / uro v prvih 1-2 urah, kasneje - 300-500 ml / uro v prvih 24 urah. Hitrost dajanja je odvisna od intenzivnosti uriniranja, krvnega tlaka in cirkulacijskega odziva na veliko obremenitev z vodo. Takoj, ko glikemija pade na 250 mg%, namesto slane raztopine dajemo 5% raztopino glukoze in vzdržujemo glikemijo na ravni 250-300 mg%, da preprečimo težko predvidljivo hipoglikemijo in razvoj možganskega edema [3.9].

Predlagana je bila cela vrsta režimov zdravljenja insulinov s sladkorno boleznijo, ki določa uspešnost zdravljenja, predvsem redno urno testiranje glikemije z operativno oceno učinkovitosti dajanja predhodnega odmerka insulina. Uporablja se za zdravljenje samo enostavnega insulina, prednostno človeka. Na začetku dajemo enostaven intravenski insulin, injiciran v odmerku 10 enot, in istočasno začnemo s stalno intravensko aplikacijo insulina s hitrostjo 6 enot / uro ali natančneje 0,1 enot / kg / uro. Raztopino insulina za intravensko dajanje pripravimo po - 25 enot preprostih na 250 ml fiziološke raztopine. Kadar se intramuskularni način dajanja insulina uporablja za odstranitev kome, se daje vsako uro s hitrostjo 0,1 U / kg telesne mase. Kontinuirani intravenski ali urni intramuskularni insulin se nadaljuje, dokler se pH ne normalizira. Nato pojdite na intenzivno insulinsko terapijo [3,9].

Glikogenoza (glikogenoza, sinh. Glinkenova bolezen). Številne dedne bolezni, povezane z okvarjeno presnovo glikogena. Te bolezni se imenujejo glikogenoza. Nastanejo zaradi pomanjkanja ali popolne odsotnosti encimov, ki katalizirajo procese razgradnje ali sinteze glikogena, in so značilni prekomerno kopičenje v različnih organih in tkivih [7].

Da bi razumeli razvoj glikogenoze, je treba upoštevati glavne točke metabolizma glikogena. Ta polisaharid je polimer podenot D-glukoze, ki jih 1,4-glikozidne vezi povezujejo v linearne verige, ki imajo veje preko 1,6-glikozidnih vezi.

Glukozni monomeri v sestavi UDP-glukoze so vključeni v glikogensko verigo z glikogen sintazo (z sproščanjem vode), ki tvori 1,4 vezi. Stranske verige (zaradi vezi 1,6) pripnejo razvejani encim (a-glukan glikozil-1,6-transferazo), molekule glikogena pa agregirajo in tvorijo velike delce, vidne skozi elektronski mikroskop. Nekovalenčni encimi sinteze in razgradnje glikogena so povezani s temi delci.

Glikogen se razcepi s fosforilazo, napadajo 1,4-glikozidne vezi z sproščanjem glukoze-1-fosfata. Veje vej so cepile amilo-1,6-glukozidazo, ki sprosti glukozo. Glukoza 1-fosfat je vključen v glikolizo ali v pentozni cikel, ali pa se hidrolizira s fosfatazo v glukozo, sinteza in razgradnja glikogena pa nadzirajo hormoni, ki preko sistema adenilat ciklaze zagotavljajo fosforilacijo-defosforilacijo glikogen sintaze in fosforilaze. Fosforilacija poveča aktivnost fosforilaze in zmanjša aktivnost sintetaze.

S takojšnjo potrebo po glukozi a-celice trebušne slinavke izločajo glukagon, ki s pomočjo adenilat ciklaze aktivira fosforilazo s fosforilacijo in jo pretvori v aktivno obliko. Slednji sprosti glukozo iz molekul glikogena. Sočasna fosforilacija glikogen sintetaze omejuje njeno sintezo. Ko se ogljikovi hidrati prekomerno zaužijejo s hrano, pankreasne žleze celic B izločajo insulin, ki aktivira glikogen sintetazo. Glukoza, ki vstopa v celice, delno inaktivira fosforilazo z njeno vezavo [2,8].

Tip glikogenoza I (sin. Gierke bolezen, Gierke sindrom - Van Creveld, gepatonefromegalny G., G. nefromegalichesky) najpogosteje pride, označen s hipotrofija s hepatomegalijo, pogosto povečuje ledvic, hipoglikemija, hiperlaktatemija, hipertrigliceridemije, in hiperurikemijo krvavitve. Patološki simptomi se pojavijo že v prvem letu življenja. Značilen izraz obraza je »videz kitajske lutke« [2,3,7].

V središču bolezni je napaka v jetrni glukoza-6-fosfatazi, ki omejuje sproščanje glukoze v kri med razgradnjo glikogena v jetrih. V zvezi s tem je večina glukoza-6-fosfata vključena v glavno pot transformacij in v ciklu pentoznega fosfata. Posledično se poveča proizvodnja laktata, ki zavira sproščanje uratov s pomočjo ledvic.

Pospešitev glikolize in glikogenolize vodi do izčrpanja bazena ATP in posledično do pospeševanja razgradnje nukleotidov do sečne kisline. Tako je hiperurikemija na eni strani posledica zakasnitve izločanja urata (zaviranje z laktatom) na drugi strani zaradi povečanega tvorjenja zaradi pospešenega razpada nukleotidov.

Hipoglikemijo (vzrok napadov) zaradi pomanjkanja glukoze, ki vstopa v kri, spremlja znižanje ravni insulina, ki pospešuje lipolizo, sproščanje prostih maščobnih kislin. Po drugi strani pa se zaradi pospešene glikolize poveča nastajanje 3-fosfogliceraldehida in njegova oksidacija do 1,3-difosfoglicerinske kisline, ki jo spremlja kopičenje NADH2. Povečanje koncentracije NADH2 stimulira sintezo trigliceridov iz α-glicerofosfata in prostih maščobnih kislin. Posledica je hipertrigliceridemija [2].

Prisotnost hiperlaktatemije, hiperurikemije in hipoglikemije povzroči sum na bolezen Girke. Izboljšanje diagnoze omogoča odsotnost hiperglikemičnih reakcij na vnos glukagona, glukoze ali galaktoze. Dejstvo je, da v odsotnosti glukoze-6-fosfataze nastala glukoza-6-fosfat ne bo spremenil v glukozo in njena raven v krvi se ne bo povečala.

Absolutno zaupanje v diagnozo je zagotovljeno z ugotavljanjem pomanjkanja glukoze-6-fosfataze v biopsiji jeter.

Bolezen je podedovana avtosomno recesivno.

Glikogenoza tipa II (sinonim: Pompejeva bolezen, G. generalizirana,) se pojavi že na začetku prvega leta življenja: letargija, počasno pridobivanje telesne teže, cianotični, pogosto povečan jezik. Vzrok bolezni je napaka kislinskega maltaze (α -1,4-glukozidaza), ki je lizosomski encim, ki razgrajuje glikogen na glukozo. V odsotnosti encima se glikogen kopiči v lizosomih in kasneje v citosolu.

Diagnozo ugotavljamo s preučevanjem vzorcev biopsije jeter ali mišic - odsotnosti kislinskega maltaze. Na podlagi rezultatov študije amnijskih celic je mogoče predhodno ugotoviti okvaro [2, 7, 8].

Podedoval z avtosomno recesivnim tipom.

Glikogenozo tipa III (sin.: Bolezen korjev, limfdekstrinoza, Forbesova bolezen) je značilna mišična hipotonija, hipertrofija določenih mišičnih skupin, zmanjšana srčna prevodnost in krvni obtok, hipoglikemija in obraz glave.

Bolezen temelji na okvari amilo-1,6-glukozidaze, ki krši cepitev razvejanosti v molekuli glikogena. |

Laboratorijski znaki so blizu tistim, ki so jih opazili pri zdravilu Ghirke: hiperglikemija, hipertrigliceridemija, hiperurikemija in tudi hiperholesterolemija.

V nasprotju s simptomi Girkeove bolezni, uvedba galaktoze ali fruktoze poveča glikemijo, saj deluje glukoza-6-fosfataza. Test glukagona ne povzroča hiperglikemije, vendar ne poveča vsebnosti laktata.

Pri vzorcih biopsije jeter se zmanjša aktivnost amilo-1,6-glukozidaze.

Podedovan z avtosomno recesivnim tipom [2,7,8].

Glikogenoza tipa IV (sin.: Andersenova bolezen, amilopektinoza, difuzna s cirozo jeter) se kaže kot ciroza jeter z zlatenico in odpovedjo jeter zaradi kopičenja glikogena v jetrih. Kasneje se lahko pridruži šibkost mišic, ki jo povzroča tudi kopičenje glikogena. Njegovo prekomerno odlaganje je povezano z okvaro razvejevalnega encima (amilo-1,4; 1,6-transglukozidaza). Ta encim omejuje rast zunanjih vej, v njegovi odsotnosti pa se glikogen razlikuje po zelo dolgih zunanjih vejah z redkimi pikčastimi vejami.

Prisotnost odpovedi jeter kot edini simptom zahteva izključitev galaktozemije in dedne intolerance za fruktozo, tirozinemijo in Wilsonovo bolezen. Diagnozo postavimo v skladu z rezultati študije o aktivnosti razvejenega encima v levkocitih.

Podedovana z avtosomno recesivnim tipom [2].

Glikogenoza tipa V (sinonim: Mac-Ardlova bolezen, Mac-Ardla-Schmid-Pearsonova bolezen, pomanjkanje miofosforilaze) se prvič pojavi pri približno 30 letih: bolečine v mišicah po zmerni vadbi, šibkost mišic, mišični krči, tahikardija. Povezava bolezni s pomanjkanjem mišične fosforilaze, ki se razlikuje od jetrne.

Napako diagnosticiramo na podlagi laboratorijskih podatkov: po intenzivnem delovanju mišic v krvi se aktivnost mišičnih encimov, kreatin fosfokinaze, aldolaze in laktat dehidrogenaze poveča, vendar koncentracija laktata ostaja normalna. Dejstvo je, da se laktat z mišično obremenitvijo povečuje zaradi pospešene porabe glukoze v mišicah. Če ni mišične fosforilaze, mišične energije ne zagotavljajo glukoza, temveč maščobne kisline.

Podedovan z avtosomno recesivnim tipom [7,8].

Glikogenoza tipa VI (sinonim: Hersova bolezen, pomanjkanje hepato-fosforilaze) je najlažja varianta bolezni kopičenja glikogena, ki se kaže v hepatomegaliji, rahli izraziti retardaciji rasti, zmerni hipoglikemiji, lipemiji. Osnova bolezni je kršitev aktivacije jetrne foforilazy. Mesto disfunkcije aktivacije encimov pri različnih bolnikih ni isto - napaka pri aktivaciji protein-kinaze, fosforilaze kinaze ali same fosforilaze. Pri večini bolnikov so opazili odsotnost kinaze fosforilaze.

Laboratorij: hipoglikemija ni vedno odkrita, vendar glukagon ne povzroča povečanja glikemije. Ta sprememba, skupaj z enostavnim pretokom, omogoča sum na bolezen. Vendar pa je končna diagnoza

lahko ugotovimo le z oceno aktivnosti kompleksa fosforilaze v levkocitih.

Podedovan z avtosomno recesivnim tipom [2,7,8].

Glikogenoza tipa VII (sinonim: Thomsonova bolezen, pomanjkanje hepatofosfoglukomutaze) spominja na bolezen Mac-Ard, ker mišična obremenitev povzroča bolečine v mišicah in jo spremlja hiperlaktat in hiperpiruudemija, možna je mioglobulinurija. Razlikuje v mehanizmu presnove ogljikovih hidratov v mišicah - pomanjkanje fosfoglukomutaze. Diagnozo postavimo na podlagi zmanjšane aktivnosti tega encima v eritrocitih [2,8]. Podedoval z avtosomno recesivnim tipom.

Glikogenoza tipa VIII (sinonim: bolezen Tarui, pomanjkanje miofosfofktokinaze,) - glikogenoza zaradi pomanjkanja ali popolne odsotnosti fosforfruktokinazne aktivnosti v mišicah; Zanjo je značilna šibkost mišic, povečana utrujenost in odsotnost hiperlaktacidemije po vadbi [2].

Glikogenoza tipa IX (sinonim: bolezen Hag) je podobna manifestacijam kot glikogenoza tipa YI. Razlog za to je nizka aktivnost fosforilaze v hepatocitih. za hepatomegalijo, pomanjkanje apetita; podedovali recesivni, spolni tip. Lahko se šteje za eno od navedenih variant Gersove bolezni.

Glikogenoza kombinirana (g, combinata) -glikogenoza zaradi kombiniranega pomanjkanja več encimov, kot so glukoza-6-fosfataza in amilo-1,6-glukozidaza in (ali) glikogen-razvejani encim [2].

Tabela 2. Vrste glikogenoze in njihove značilnosti [8].

Biokemija sladkorne bolezni tipa 2

Pomanjkanje kislinskega a-1,4 glukozidaze

Jetra, vranica, ledvice, mišice, živčno tkivo, rdeče krvne celice

Bolezen tipa III ali bolezen korijev

Popolna ali delna odsotnost aktivnosti amilo- (1 → 6) -glukozidaze in (ali) encima glikogeneze

Kratke številne zunanje veje (omejevalni dekstrin)

Jetra, mišice, levkociti, rdeče krvne celice

Tip IV, Andersenova bolezen

Dolge zunanje in notranje veje z majhnim številom vej (amilopektin)

Jetra, mišice, levkociti

Tip V, MacArdlina bolezen

Pomanjkanje mišične fosforilaze

Tip VI, Gersova bolezen

Pomanjkanje fosforilaze jeter

Tip VII, Thomsonova bolezen

Jetra in / ali mišice

Bolezen tipa VIII, Tarui

Nezadostna ali popolna odsotnost mišične fosfruktokinaze

Tip IX, Haga bolezen

Pomanjkanje kinaze B fosforilaze

Regulacija hitrosti reakcij določene presnovne poti je nujen vidik pri usklajenem delovanju konjugiranih presnovnih poti, da bi zadostili potrebam posameznih celic, organov ali organizma kot celote. V večini primerov se regulacija izvaja s spremembo hitrosti ene ali dveh ključnih reakcij, ki jih katalizira "regulatorni encimi". Glavni regulatorni faktor za takšne encime je koncentracija substrata, ki določa splošno hitrost tvorbe produkta določene presnovne poti. Istočasno so drugi dejavniki, ki vplivajo na aktivnost encimov, kot so temperatura in pH, konstantni pri toplokrvnih živalih in imajo majhno vrednost za uravnavanje hitrosti presnovnih procesov. Poleg tega obstajajo nekatere reakcije, katerih encimi imajo K_m manj kot je koncentracija substrata normalna, se imenujejo omejevalne reakcije.

Jasno je, da je glavna točka regulativnih ukrepov „regulativni encimi“. Aktivnost takšnih encimov se najpogosteje izvaja na principu "povratne informacije" ali "neposredne povezave" pod delovanjem alosteričnih modulatorjev. Spreminjajo konformacijo makromolekul regulatornega encima, povečujejo ali zmanjšujejo njegovo katalitično aktivnost.

Nič manj pomembna je hormonska regulacija, ki se izvaja z uporabo več mehanizmov, od katerih je ena kovalentna modifikacija encima s fosforilacijo in defosforilacijo. Ta postopek vključuje cAMP in cAMP-odvisno proteinsko kinazo in se imenuje hitra hormonska regulacija. Drugi mehanizem, počasna hormonska regulacija, hormoni delujejo kot induktorji ali represorji sinteze mRNA v jedru ali kot stimulatorji prevajalnega stadija sinteze beljakovin na ravni ribosomov. Takšen mehanizem se izvaja precej počasi.

Ena od najpomembnejših nalog sistema za uravnavanje metabolizma ogljikovih hidratov je tudi vzdrževanje koncentracije glukoze na določeni ravni v mejah 3,3 - 5,5 mM / l - zagotavljanje normalnega poteka procesov katabolizma in anabolizma v tkivih. Stalna koncentracija glukoze v krvi je rezultat precej kompleksnega ravnovesja v procesih glukoze v krvi in ​​procesov njegove uporabe v organih in tkivih. Endokrini sistem v telesu igra pomembno vlogo pri ohranjanju stalne koncentracije glukoze v krvi. V tem primeru se hormoni delijo na: zvišanje ravni glukoze v krvi (glukagon, adrenalin, glukokortikoidi (za ljudi je večinoma kortizol), somatotropni hormon, tiroksin) in znižanje ravni glukoze v krvi.

V drugo skupino spada samo insulin. Tudi hormone lahko razdelimo na hormone, ki neposredno vplivajo na energetski metabolizem in hormone posrednega delovanja (somatotropni hormon).

Patologija presnove ogljikovih hidratov: glede na vsebnost ogljikovih hidratov v krvi obstajata dve obliki odstopanja: hipoglikemija in hiperglikemija. Povečanje glukoze v krvi - hiperglikemija se lahko pojavi kot posledica pretirano intenzivne glukoneogeneze ali kot posledica zmanjšanja sposobnosti uporabe glukoze v tkivih, na primer, če so moteni transportni procesi prek celičnih membran. Nizka glukoza v krvi - hipoglikemija - je lahko simptom različnih bolezni in patoloških stanj, možgani pa so v zvezi s tem še posebej ranljivi: nepopravljiva disfunkcija njenih funkcij je lahko posledica hipoglikemije.

V nekaterih primerih so genetsko določene pomanjkljivosti v encimih presnove ogljikovih hidratov vzrok številnih dednih bolezni. Primer genetsko določene dedne presnovne motnje monosaharidov je galaktozemija (napaka v sintezi encima galaktoza-1-fosfaturidil transferaze)

fruktozurija (okvara fruktoza fosfat aldolaze). Pomembna skupina je

glikogene bolezni, povezane z dednim, tj. genetsko določene motnje presnovnih poti sinteze ali razgradnje glikogena. Lahko se opazi ali prekomerno kopičenje glikogena v celicah - glikogenoza ali odsotnost (nizka vsebnost) glikogena v celicah - aglikogenoza. Ko glikogenoza zaradi odsotnosti enega od encimov, ki sodelujejo pri razgradnji glikogena, se kopiči v celicah in presežno kopičenje glikogena povzroči motnje v delovanju celic in organov. V nekaterih primerih je eden od encimov sinteze glikogena okvarjen, zato se v celicah nabira glikogen z nepravilno strukturo, ki se počasneje razgrajuje in se zato kopiči v celicah. Prevalenca glikogenoze je lahko lokalna, v tem primeru se glikogen kopiči v kateremkoli (včasih dveh) organu, vendar se lahko generalizira, pri čemer se glikogen kopiči v

številnih organov. Znanih je več kot ducat glikogenoz, ki se med seboj razlikujejo po naravi encimske napake.

Med patološkimi stanji presnove ogljikovih hidratov je v današnjem prispevku današnja bolezen sladkorna bolezen. Obstajata dve glavni obliki diabetes mellitusa: odvisni od insulina (tip 1) in neodvisno od insulina (tip 2).

Največja incidenca NIDDM je pri starosti 10–12 let, starejši pa na IDDM. Po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije je trenutno okoli 100 milijonov ljudi s sladkorno boleznijo, 200-300 milijonov pa jih trpi zaradi latentnega diabetesa.

Vse to potrjuje velik pomen presnove ogljikovih hidratov v človeškem telesu. In to se kaže v prisotnosti številnih povezav metabolizma ogljikovih hidratov in presnove beljakovin, lipidov in mineralov ter številčnosti encimopatij (gensko določenih), od katerih večina zahteva nadaljnje raziskave in razvoj metod zdravljenja.

BIOKEMIJA DIABETESA

Diabetes mellitus je kronična multihormonska motnja vseh vrst presnove, za katero je značilna naraščajoča hiperglikemija, glikozurija, razvoj zapletov, ki temeljijo na žilnih poškodbah, in nevropatija. Glavna vloga pri razvoju sladkorne bolezni je pomanjkanje insulina, ki je lahko absolutna in relativna.

Z absolutnim pomanjkanjem insulina se raven insulina v krvi zmanjša zaradi kršitve sinteze in izločanja hormona. Relativno pomanjkanje insulina je posledica ekstrapankreatičnih mehanizmov, od katerih je vezava na beljakovine in prenos insulina v nizko aktivno obliko, prekomerno uničenje jetrnih encimov, zmanjšan odziv perifernih tkiv na insulin, vpliv hormonskih in nehormonskih antagonistov insulina ter drugi mehanizmi. Sinteza in izločanje insulina s svojo relativno pomanjkljivostjo se bistveno ne spremeni.

Primarna sladkorna bolezen je motnja mehanizmov uravnavanja presnove insulina. To bolezen lahko povzroči bodisi uničenje β-celic otočkov trebušne slinavke in absolutna pomanjkljivost insulina bodisi kombinacija primarne odpornosti ciljnih tkiv proti insulinu in β-celicam na glukozo, kar ustvarja relativno pomanjkanje insulina. Primarna sladkorna bolezen (DM) je razdeljena na dve vrsti:

Primarna sladkorna bolezen tipa 1 (sopomenke: insulin-odvisna, hipoinzulinemična, juvenilna, mladostna, IDDM). Za to obliko je značilen akuten začetek, težnja po razvoju ketoacidoze. Bolj pogosti pri otrocih. IDDM je rezultat dolgotrajnega destruktivnega procesa β-celic. Razvojni mehanizmi: genetsko opredeljene motnje celične in humoralne imunosti; virusne ali druge poškodbe beta celic brez avtoimunizacije; kombinaciji prvih dveh.

· Primarna diabetes mellitus P tip (sopomenke: insulin neodvisni, hiperinzulinemični, odrasli, starejši, debeli, NIDDM) Ta vrsta bolezni je pogostejša pri odraslih. Ni opaziti nagnjenosti k acidozi Mehanizmi razvoja: motnje sinteze in izločanja insulina; kršitev receptorske ravni; kršitev post-receptorskih mehanizmov, ki sodelujejo pri izvajanju bioloških učinkov.

Posledica tega so sekundarni diabetes mellitus ali diabetični (hiperglikemični) sindromi v povezavi z drugimi boleznimi, ki prizadenejo trebušno slinavko ali sistemom uravnavanja presnove ogljikovih hidratov. Ta skupina vključuje:

· Sekundarna sladkorna bolezen, ki jo povzroča neavtomatsko uničevanje β-celic trebušne slinavke z okvaro trebušne slinavke (kronični pankreatitis, rak, hemokromatoza itd.).

· Sekundarna sladkorna bolezen, ki jo povzročajo endokrine motnje s prekomerno proizvodnjo kontraindulinskih hormonov (Itsenko-Cushingov sindrom, akromegalija, glukogonoma).

· Sekundarna iatrogena sladkorna bolezen z uporabo zdravil (ACTH, kortikosteroidi).

Biokemične motnje pri pomanjkanju insulina vključujejo:

1. Hiperglikemija, ki jo povzroča moten transport glukoze do celic in kompenzacijska pospešena razgradnja glikogena. Povečanje glukoze prispeva tudi k aktivaciji glukoneogeneze zaradi odstranitve represorskega učinka insulina na sintezo ključnih encimov glukoneogeneze in povečanega izločanja glukokortikoidov, ki povzročajo tvorbo encimov glukoneogeneze (fosfoenolpiruvat karboksikinaze) v jetrih in ledvicah.

2. Glukozurija in poliurija, ki jo spremlja zmanjšana sposobnost ledvičnih tubulov, da reabsorbirajo glukozo (transportna glukozurija), s katero se sprosti veliko vode. Pacient čuti žejo in lakoto.

3. Ketonemija in ketonurija zaradi dejstva, da pomanjkanje glukoze v celicah vodi do intenzivnejše uporabe lipidov kot vira energije. Acetil-CoA, ki se intenzivno formira z razgradnjo maščob, ne izgori povsem v Krebsovem ciklu, nekaj pa gre za sintezo ketonskih teles. Prekomerno kopičenje slednjega povzroči njihovo izločanje z urinom. Kopičenje ketonskih teles povzroči tudi dejstvo, da so v odsotnosti insulina zavrte reakcije Krebsovega cikla.

4. Kršitev kislinsko-bazičnega ravnovesja zaradi kopičenja kislih izdelkov - ketoacidoza. Sprva se postopek kompenzira s popolno nevtralizacijo kislinskih baz s pufrskimi sistemi. Po izčrpanju pufrske kapacitete se pH premakne na kislinsko stran (nekompenzirana metabolična acidoza).

5. Negativno ravnotežje dušika. Povečana glukoneogeneza z uporabo glikoplastičnih aminokislin vodi na eni strani k izgubi aminokislin in oslabljeni sintezi beljakovin, na drugi strani pa k povečanju sinteze sečnine.

6. Hyperosmotic dehidracija zaradi izločanja velikih količin glukoze, ketonskih teles, dušikovih izdelkov in natrija. Celična dehidracija z okvarjenim delovanjem možganov vodi v razvoj diabetične kome.

Datum dodajanja: 2015-07-17 | Ogledi: 3283 | Kršitev avtorskih pravic

Diabetes mellitus - biokemična bolezen

Diabetes mellitus (DM) je polietiološka bolezen, povezana z:

• z zmanjšanjem števila β-celic Langerhansovih otočkov, t
• s kršitvami na ravni sinteze insulina,
• z mutacijami, ki vodijo do defekta molekularnega hormona, t
• z zmanjšanjem števila insulinskih receptorjev in njihovo afiniteto v ciljnih celicah, t
• s kršitvami znotrajceličnega hormonskega prenosa signala.

Obstajata dve glavni vrsti sladkorne bolezni:

1. Insulin-odvisna sladkorna bolezen (IDDM, diabetes tipa I) - sladkorna bolezen otrok in mladostnikov (mladostnikov), njen delež je približno 20% vseh primerov sladkorne bolezni.

2. Insulin-odvisen diabetes mellitus (NIDDM, diabetes tipa II) je sladkorna bolezen odraslih, njegov delež je približno 80%.

Delitev tipov sladkorne bolezni na odrasle in mladostnike ni vedno pravilna, saj obstajajo primeri razvoja INZSD v zgodnji starosti, tudi INZSD lahko postane odvisen od insulina.

Vzroki za diabetes

Razvoj IDDM je posledica nezadostne sinteze insulina v β-celicah Langerhansovih otokov trebušne slinavke. Med razlogi za to so avtoimunske lezije in okužba z β-tropnimi virusi (Coxsackie virusi, Epstein-Bar virusi in mumps).

Vzroki sladkorne bolezni, odvisne od insulina

Inzulinska rezistenca je glavni vzrok za INZSD zaradi zmanjšanja občutljivosti ciljnih celic na hormon.

Vzroki insulinske rezistence

Mehanizmi receptorjev

Funkcionalne motnje receptorjev - upočasni vezavo insulina in odziv nanj:

• povečanje premera in površine maščobnih celic (debelost) - zmanjšanje hitrosti nastajanja receptorskih mikroagregatov,
• povečana membranska viskoznost (zmanjšanje deleža nenasičenih maščobnih kislin v fosfolipidih, povečanje vsebnosti holesterola),
• blokiranje receptorjev insulina s protitelesi, t
• kršitev membran zaradi aktiviranja procesov tal.

Strukturne kršitve receptorjev - ne dopuščajo stika s hormonom ali se odzivajo na njegov signal.

• spremembe v konformaciji receptorjev insulina pod vplivom produktov oksidativnega stresa,

Postreceptorski mehanizmi

Postreceptorske mehanizme spremlja oslabitev signala prek poti kinaze FI-3:

1. Napake transmembranskih nosilcev glukoze (GluT4), t

2. Kršitev signalne poti proteinske aktivacije.

Predlagana sta bila dva mehanizma za pojav insulinske rezistence: t

• fosforilacija serina (vendar ne tirozina) v sestavi IRS zmanjšuje njegovo sposobnost vezanja s FI-3 kinazo in slabi njeno aktivacijo. Ta proces se katalizira z različnimi serin-treonin kinazami, katerih aktivnost se povečuje z vnetjem, stresom, hiperlipidemijo, debelostjo, prenajedanjem, mitohondrijsko disfunkcijo.
• neravnovesje med številom podenot FI-3 kinaze (p85 in p110), ker te podenote lahko tekmujejo za ista vezavna mesta z beljakovino IRS. To neravnovesje spremeni aktivnost encima in zmanjša prenos signala. Razlog za patološko povečanje razmerja p85 / p110 kaže na visoko kalorično dieto.

Vzroki sladkorne bolezni, neodvisne od insulina

Starost (najpogosteje)

Manifestacija kompleksnega simptoma

Videz (pred zdravljenjem)

Izguba teže (pred zdravljenjem)

Koncentracija insulina v krvi

Koncentracija C-peptida

Družinska zgodovina

Odvisnost od insulina

Nagnjenost ketoacidoze

Diagnostika

Diagnozo sladkorne bolezni, odvisne od insulina, postavimo, če: t

1. Obstajajo klasični simptomi (poliurija, polidipsija, izguba telesne mase) in koncentracije glukoze na tešče pri večkratnih ponovljenih kapilarnih krvnih preiskavah, večjih od 6,1 mmol / l.

2. V dvomljivih (in samo!) Primerih - odsotnost simptomov v kombinaciji z dvoumnostjo rezultatov testov - priporoča se stresni test z glukozo. Sestoji iz zaužitja glukoze pri osebah s hitrostjo 1,5-2,0 g na kg telesne teže. Neposredno pred zaužitjem glukoze (ničelna raven, "toscak") se odvzamejo krvni vzorci in nato po 30, 60, 90 in 120 minutah, če je potrebno 180 minut.

Običajno je v relativnih enotah povečanje koncentracije glukoze 50-75% do 60. minute študije in se zmanjša na izhodiščne vrednosti za 90-120 minut. V absolutnem smislu, kot priporoča Svetovna zdravstvena organizacija, zvišanje ravni glukoze ne sme presegati 7,5 mmol / l z začetnimi 4,0-5,5 mmol / l.

Včasih se vzorci odvzamejo le pri 0 in 120 minutah, vendar to ni zaželeno, ker manjkajo dodatne informacije o stanju telesa. Na primer, s strmino naraščajočega dela krivulje lahko ocenimo aktivnost n.vagusa, ki je odgovoren za izločanje insulina, črevesno absorpcijsko funkcijo, sposobnost jeter, da absorbira glukozo. Na primer, "lačna" jetra z izčrpanimi zalogami glikogena porabi glukozo iz portalne vene bolj aktivno v primerjavi s "polno", vzpon krivulje pa je bolj gladka. Podobno krivuljo opazimo, ko se absorpcija glukoze poslabša zaradi bolezni črevesne sluznice. Pri jetrni cirozi je ravno nasprotno.

Pogosto pri odraslih se namesto obremenitve z glukozo uporablja običajen zajtrk, kri pa se vzame v 1, 2 ali 2,5 ure po njem. Če se raven glukoze v določenem času ne povrne v normalno stanje, se potrdi diagnoza sladkorne bolezni.

Hiperglikemične krivulje se kažejo v povečani koncentraciji glukoze v krvi po vadbi za 2-3 krat, kar kaže na kršitev hormonskih interakcij.

Normalizacija kazalnikov je izredno počasna in se ne konča prej kot 150-180 minut. Najpogostejši vzrok takšnih krivulj je latentna sladkorna bolezen tipa 1 in 2 ali poškodba jetrnega parenhima. Presežek kateholaminov pri feokromocitomu in trijodotironinu pri hipertiroidizmu, hiperkorticizmu in hipotalamičnih in hipofiznih boleznih se pojavita tudi kot hiperglikemična krivulja.

Pri merjenju ravni glukoze po obroku pri bolnikih z dobro nadzorovano sladkorno boleznijo morajo biti rezultati v razponu od 7,6 do 9,0 mmol / l. Vrednosti, večje od 9,0 mmol / L, pomenijo, da je odmerek insulina nepravilen in da sladkorna bolezen ni kompenzirana.

Vrste glikemičnih krivulj po obremenitvi z glukozo

Hipoglikemične krivulje - povečanje koncentracije glukoze za največ 25% s hitrim vračanjem na izhodiščne vrednosti. Opaženi z adenomom Langerhansovih otočkov, hipotiroidizmom, hipofunkcijo skorje nadledvične žleze, črevesnimi boleznimi in dysbacteriosisom, helmintazo.

Zapleti sladkorne bolezni

Hitre posledice

Hitri učinki so običajno značilni za IDDM.

1. Visoka hiperglikemija - ker praktično ni vpliva endogenega insulina in vpliva glukagona, adrenalina, kortizola, rastnega hormona.

2. Glukozurija - zaradi prekoračitve ledvičnega praga za glukozo, tj. koncentracijo glukoze v krvi, pri kateri se pojavi v urinu (približno 10,0 mmol / l). Običajno je v urinu raven glukoze 0,8 mmol / l in do 2,78 mmol / dan, v drugih enotah pa približno 0,5 g / dan, pri sladkorni bolezni pa je količina izgubljene glukoze do 100 g / dan ali več.

3. Prevlada katabolizma beljakovin nad anabolizmom vodi do kopičenja produktov metabolizma dušika, predvsem sečnine, in povečanega izločanja. Ogljikov skelet aminokislin gre v glukoneogenezo.

4. Glukoza in sečnina osmotsko zadržujeta vodo v lumnu ledvičnih tubulov in pojavi se poliurija, količina urina se poveča za 2-3 krat. Aktivira se središče žeje in začne polidipsija.

5. Povečana razgradnja TAG v maščobnem tkivu in v jetrih povzroči nenormalno visoko oksidacijo maščobnih kislin in kopičenje njihovih oksidiranih produktov - ketonskih teles. To vodi do ketonemije, ketonurije in ketoacidoze. Pri sladkorni bolezni se koncentracija ketonskih teles poveča za 100–200 krat in doseže 350 mg% (norma je 2 mg% ali 0,1-0,6 mmol / l).

6. Pri poliuriji se z urinom izgubijo natrijevi in ​​kalijevi ioni in bikarbonatni ioni, kar poslabša acidozo.

7. Posledično se v točkah 4, 5, 6 pojavi dehidracija (v hujših primerih do 5 l) telesa, ki je sestavljena iz padca volumna krvi, kar vodi do dehidracije celic in gubanja (ohlapna koža, potopljene oči, mehke oči, suhe sluznice), znižanje krvnega tlaka. Acidoza povzroča kratko sapo (Kussmaul dihanje, Kussmaul) in dodatno dehidracijo.

8. Dehidracija neizogibno vodi v pomanjkanje cirkulacije v tkivih - aktivira se anaerobna glikoliza, kopiči laktat in poleg ketoacidoze se pojavi tudi laktacidoza.

10. Kisline okolja ovirajo interakcijo insulina z receptorji, celice postanejo neobčutljive na razvoj insulinske rezistence.

11. Acidoza v krvi zmanjša koncentracijo 2,3-difosfoglicerata v eritrocitih. To poveča afiniteto hemoglobina za kisik, ustvarja hipoksijo tkiv in poslabša laktacidozo.

Hitri zapleti sladkorne bolezni, odvisne od insulina

Dolgoročni učinki

Značilna za obe vrsti sladkorne bolezni.

Hiperglikemija dramatično poveča prevzem glukoze s tkivi, ki so neodvisna od insulina (zlasti celice arterijske stene, endotelij, Schwannove celice, eritrociti, leče in mrežnice, testisi in glomerularne ledvične celice), pri čemer se prisilno aktivira presnova glukoze. Intenzivnost slednjega je določena le z razpoložljivostjo glukoze: t

1. Pretvorba glukoze v sorbitol.

Sorbitol slabo prodira v celične membrane, njegovo kopičenje v citosolu povzroča osmotsko otekanje celic in motnje njihovih funkcij. Na primer, pojav katarakte leče, razvoj nevropatije (oslabljen dotik) zaradi motenj v Schwannovih celicah.

Pretvorba glukoze v sorbitol

2. Neenzimska glikozilacija različnih beljakovin, sprememba njihovih lastnosti in aktivacija njihove sinteze zaradi presežka energije:

• sinteza glikoproteinov bazalne membrane ledvičnih glomerulov, kar vodi do kapilarne okluzije in oslabljene filtracije,
• sinteza glikoproteinov v steklovini in povečanje mrežnice, kar povzroča otekanje mrežnice in krvavitev,
• Glikozilirane leče leč so združene v velike agregate, ki razpršijo svetlobo, kar povzroča motnost leče in sive mrene,
• glikozilacija hemoglobina v eritrocitih, tvorba glikiranega hemoglobina HbA1C,
• glikozilacija beljakovin koagulacijskega sistema, ki poveča viskoznost krvi,
• Glikozilacija LDL proteinov zmanjšuje njihovo vezavo na receptorje in poveča koncentracijo holesterola v krvi, ki povzroča makroangiopatijo in razvoj ateroskleroze možganov, srca, ledvic, okončin.
• glikozilacijo beljakovin HDL, kar poveča njihovo afiniteto za receptorje in hitro izločanje iz krvnega obtoka,
• Sčasoma se pojavijo makroangiopatije in razvije se ateroskleroza možganov, srca, ledvic in okončin. Značilno predvsem za INZSD.