Dozirne oblike in delovanje s spremenjenim sproščanjem

• Hipoglikemija

... dozirne oblike s spremenjenim sproščanjem in delovanjem so relativno mlada skupina oblik.

MEDICINSKE OBLIKE Z SPREMENJENIM ZAMUDOM

Dozirne oblike s spremenjenim sproščanjem so skupina dozirnih oblik z modificirano, v primerjavi z običajno obliko, (1) mehanizem in (2) narava sproščanja zdravil.

Glede na stopnjo nadzora postopka sprostitve so:
I - dozirne oblike z nadzorovanim sproščanjem;
II - podaljšane odmerne oblike.

Obe skupini, odvisno od kinetike postopka, lahko razdelimo v dozirne oblike:
• s periodičnim sproščanjem;
• neprekinjeno sproščanje;
• zakasnjeno sproščanje.

Večina sodobnih doznih oblik ima sorte s spremenjenim sproščanjem.

() MEDICINSKE OBLIKE Z KONTROLIRANO DOSTAVO

Dozirne oblike s kontroliranim sproščanjem (sin.: Dozirne oblike s kontroliranim sproščanjem, dozirne oblike s programiranim sproščanjem) so skupina dozirnih oblik s prirejenim sproščanjem, za katere je značilno podaljšanje časa vstopa zdravila v biofazo in njeno sproščanje, ki ustreza dejanskim potrebam telesa.

Za dozirne oblike z nadzorovanim sproščanjem veljajo naslednje zahteve (če katera od spodaj navedenih pogojev ni izpolnjena, se odmerna oblika nanaša na podaljšane oblike): t
1 - je znana vrsta matematične odvisnosti količine sproščene zdravilne učinkovine od parametrov, ki vplivajo na postopek sproščanja (razlika od podaljšanih doznih oblik);
2 - zdravilna snov se sprosti v skladu s farmakokinetično racionalno hitrostjo ali programom hitrosti;
3 - fiziološke razmere (pH in encimska sestava gastrointestinalnih tekočin, itd.) Ne vplivajo na stopnjo sproščanja ali na ta vpliv ne vplivajo, zato jo določajo lastnosti samega sistema in se teoretično lahko napovejo dovolj natančno.

Sodobna nomenklatura oblik s kontroliranim sproščanjem vključuje terapevtske sisteme, kapsule s kontroliranim sproščanjem, spansule, tablete s kontroliranim sproščanjem.

() MEDICINSKE OBLIKE so podaljšane

Daljše dozirne oblike (od lat. Prolongare - za podaljšanje, longus - dolge, dolge) - dozirne oblike s spremenjenim sproščanjem, ki zagotavljajo povečanje trajanja zdravila z upočasnjevanjem sproščanja.

Za podaljšane odmerne oblike veljajo naslednje zahteve: t
1 - koncentracija zdravilne učinkovine, ko se sprosti iz zdravila, ne sme biti izpostavljena znatnim nihanjem in mora biti optimalna v telesu za določeno časovno obdobje;
2 - pomožne snovi, vnesene v dozirno obliko, morajo biti popolnoma izločene iz telesa ali inaktivirane;
3 - metode podaljšanja bi morale biti preproste in cenovno dostopne ter ne bi smele negativno vplivati ​​na telo.

Odvisno od načina uporabe se podaljšane oblike razdelijo na:
1 - dozirne oblike depoja;
2 - retardirane dozirne oblike.
Ob upoštevanju kinetike postopka se razlikujejo dozirne oblike:
3 - s periodičnim sproščanjem;
4 - z neprekinjenim sproščanjem;
5 - z zapoznelim sproščanjem.

(1) Dozirne oblike skladišča (od francoščine Depot - skladišče, lat. Depono - v prahi; sin.: Odložene dozirne oblike) - parenteralne podaljšane odmerne oblike za injiciranje in vsaditev, ki zagotavljajo tvorbo zaloge zdravil in njeno kasnejše počasno sproščanje.

Sodobna nomenklatura dozirnih oblik depo vključuje:
1 - injekcijske oblike: oljna raztopina, depo suspenzija, oljna suspenzija, mikrokristalna suspenzija, mikronizirana oljna suspenzija, suspenzije insulina, injekcijske mikrokapsule, mikrosfere za injiciranje;
2 - implantacijske oblike: depot tablete, subkutane tablete, podkožne kapsule (depotne kapsule), intraokularni filmi, očesni in intrauterini sistemi.

Za označevanje parenteralnih aplikacij in inhalacijskih doznih oblik s počasnim sproščanjem zdravilne učinkovine se uporablja izraz "podaljšan" ali bolj splošen izraz "z modificiranim sproščanjem".

(2) Retardirane oblike doziranja (od lat. Retardo - upočasnitev, tardus - tiho, počasi; sopomenka: retardirane, zaostale dozirne oblike) - enteralne podaljšane dozirne oblike, ki zagotavljajo tvorbo zaloge zdravil in njeno kasnejše počasno sproščanje. Uporablja se predvsem ustno; Nekatere retardne oblike so namenjene za rektalno dajanje.

Glede na tehnologijo proizvodnje se razlikujejo retardne oblike dveh glavnih tipov:
• dozirne oblike retard rezervoarskega tipa
• dozirne oblike retardnega tipa matrike.

Oblike tipa rezervoarja predstavljajo jedro, ki vsebuje zdravilno snov, in polimerno (membransko) lupino, ki določa hitrost sproščanja. Rezervoar je lahko enkratna dozirna oblika (tableta, kapsula) ali medicinska mikrooblika, od katerih mnoge tvorijo končno obliko (pelete, mikrokapsule itd.).

Oblike tipa retardne matrice vsebujejo polimerni matriks, v katerem je zdravilna snov porazdeljena, in pogosto imajo videz običajne tablete.

Retardne medicinske oblike vključujejo enterično topne granule, retardne pilule, enterično obložene obložene kapsule, retardne in retardne kapsule, enterično obložene kapsule, retardirno raztopino, retardirano suspenzijo, dvoslojne tablete, večplastne tablete, večplastne tablete, večplastne tablete, večplastne tablete, večplastne tablete, t retard, hitri retard, retard mité, retard forte in ultra retard; večfazne obložene tablete, filmsko obložene tablete itd.

(3) Dozirne oblike s periodičnim sproščanjem (sin.: Dozirne oblike z večkratnim sproščanjem, dozirne oblike s prekinitvami) - podaljšane odmerne oblike, pri katerih se v telo sprosti zdravilna snov, ki je v bistvu podobna plazemskim koncentracijam, ki jih ustvari običajni vnos tablet. vsakih 4 ure. Ta oblika zagotavlja ponovno delovanje zdravila. V teh dozirnih oblikah je en odmerek zdravilne snovi običajno ločen od drugega s pregradno plastjo, ki je lahko filmska, stisnjena ali prevlečena.

Odvisno od njegove sestave se lahko sprosti odmerek zdravilne učinkovine:
• ali po določenem času, ne glede na lokalizacijo zdravila v prebavnem traktu;
• ali v določenem času v desnem delu prebavnega trakta.

Oblike doziranja s periodičnim sproščanjem vključujejo dvoslojne tablete in dvoplastne dražeje ("duplex"), večplastne tablete.

(4) Dozirne oblike z neprekinjenim sproščanjem (sin.: Dozirne oblike s podaljšanim sproščanjem) so podaljšane odmerne oblike, pri katerih se v telo sprosti začetni odmerek zdravilne snovi, preostali (vzdrževalni) odmerki pa se sproščajo s konstantno hitrostjo, ki ustreza stopnji izločanja in zagotavljanju, da se zagotovi hitrost izločanja in zagotovitev konstantnosti želene terapevtske koncentracije. Dozirne oblike z neprekinjenim, enakomerno podaljšanim sproščanjem zagotavljajo podporno delovanje zdravila.

Dozirne oblike s kontinuirnim sproščanjem vključujejo oblikujejo tablete, tablete in kapsule z mikrooblikami itd.

(5) Dozirne oblike s podaljšanim sproščanjem so podaljšane dozirne oblike, katerih uvedba sproščanje zdravila v telo se začne kasneje in traja dlje kot običajne oblike odmerjanja. Dozirne oblike z zapoznelim sproščanjem zagotavljajo zapoznel začetek delovanja zdravilne snovi.

Primer doznih oblik z zadržanim sproščanjem je lahko ultralong suspenzija, ultralente z insulinom.

MEDICINSKE OBLIKE Z SPREMENJENIMI UKREPI

Dozirne oblike s spremenjenim učinkom so dozirne oblike, za katere je značilen čas nastopa učinka, trajanje in resnost učinka zdravil, ki so modificirana v primerjavi z običajno obliko.

() Oblike s spremenjenim časom začetka učinka vključujejo dozirne oblike:
1 - hitro;
2 - maxirapid;
3 - redni;
4 - obrazci z zapoznelim (zakasnjenim) delovanjem.

() Za oblike s spremenjenim trajanjem delovanja so dozirne oblike:
1 - s podaljšanim delovanjem;
2 - s ponovljenim delovanjem;
3 - s podpornim ukrepom.

() Za oblike z spremenjeno resnostjo delovanja vključujejo dozirne oblike:
1 - forte;
2 - sedem;
3 - pritisnite

Opomba: Za odmerne oblike insulina je trajanje spreminjanja delovanja označeno z izrazi dolga, poltrajna, ultralong; kombinacija spremembe hitrosti začetka učinka in trajanja ukrepa - trak, sedem, ultralente

() OBDELANE OBLIKE S SPREMENJENIM UČINKOM ČASA UPRAVLJANJA

Hitre dozirne oblike (od lat. Rapidus - hitre, hitre, močne) - dozirne oblike s spremenjenim (pospešenim) nastopom zdravila.

() MEDICINSKE OBLIKE Z SPREMENJENO TRAJANJE UKREPANJA

Razširjene dozirne oblike (sin.: Durantne dozirne oblike, iz francoščine durant - trajne) - dozirne oblike s spremenjenim trajanjem delovanja zdravila zaradi podaljšanega sproščanja zdravilne snovi. Trajanje zdravila je od 12 ur do več dni, tednov, mesecev. Sodobna nomenklatura razširjenih doznih oblik vključuje tako enteralne (predvsem oralne) kot parenteralne (predvsem injekcijske in implantacijske) oblike. (glejte podaljšane odmerne oblike).

Dozirne oblike s ponovljenim delovanjem - dozirne oblike s spremenjenim trajanjem delovanja zdravila zaradi periodičnega sproščanja zdravilne učinkovine. (glejte dozirne oblike s periodičnim sproščanjem).

Podporne dozirne oblike - dozirne oblike s spremenjenim trajanjem delovanja zdravila, zaradi stalnega in enakomerno podaljšanega sproščanja zdravilne učinkovine (glej dozirne oblike z neprekinjenim sproščanjem).

() MEDICINSKE OBLIKE Z SPREMENJENIM IZRAŽANJEM UKREPOV

Dozirne oblike forte (od latinščine. Fortis - močna) - dozirne oblike s spremenjenim učinkom, označene z največjim odmerkom zdravilne učinkovine in najbolj izrazitim terapevtskim učinkom.

Sedem dozirnih oblik so dozirne oblike s spremenjenim učinkom, označene s povprečnim odmerkom zdravilne učinkovine in z zmerno izrazitim terapevtskim učinkom.

Dozirne oblike mité (od latinščine. Mitis - tiho) - dozirne oblike s spremenjenim učinkom, označene z najmanjšim odmerkom zdravilne učinkovine in minimalnim izraženim terapevtskim učinkom.

Kakšne so prednosti zdravil z modificiranim sproščanjem?

Obstajajo prednosti. In pomemben.

Ker se del zdravila hitro sprosti, drugi del pa počasi. In ni vam potrebno dolgo čakati, da zdravilo deluje.

Lahko ga vzamete manj pogosto, na primer enkrat na dan, in ne nosite s seboj paketa za delo.

Te dozirne oblike so dražje. Za proizvodnjo potrebujete posebno opremo. Sredstva, dobro opremljena tovarna. Najpogosteje so to dvoplastne tablete. Po razmazovanju lahko vidimo te plasti. Za počasno sproščanje potrebujete posebno matriko za postopno raztapljanje inertnega polimernega nosilca.

Dozirna oblika Rekid: tablete s prirejenim sproščanjem

Tablete za odmerjanje z modificiranim zavitkom za sprostitev

Opis dozirne oblike tablete s spremenjenim sproščanjem Reclid

Farmakološko delovanje tablete s spremenjenim sproščanjem Reclid

Peroralno hipoglikemično sredstvo, derivat sulfonilsečnine II generacije. Spodbuja izločanje insulina s trebušno slinavko, poveča učinek glukoze, ki izloča insulin, in občutljivost perifernih tkiv na insulin. Spodbuja aktivnost znotrajceličnih encimov - mišične glikogen sintetaze. Zmanjša čas od trenutka jemanja hrane do začetka izločanja insulina. Obnovi zgodnji vrh izločanja insulina (za razliko od drugih derivatov sulfonilsečnine, kot je glibenklamid, ki vpliva predvsem na drugo fazo izločanja). Poleg vpliva na presnovo ogljikovih hidratov vpliva tudi na mikrocirkulacijo. Zmanjša obroku hiperglikemije zmanjšuje oprijem in agregacije trombocitov, zavira razvoj membranski tromboze, normalizira žilno prepustnost in preprečuje razvoj ateroskleroze in mikrotromboza, ponovno fiziološki proces membrane fibrinolize preprečuje nastanek poveča vaskularno odziv epinefrina v mikroangiopatije. To upočasni razvoj diabetične retinopatije v ne-proliferativni fazi; pri diabetični nefropatiji, v ozadju dolgotrajne uporabe, opazimo znatno zmanjšanje proteinurije. Ne vodi v povečanje telesne teže, ker ima pretežni učinek na zgodnji vrh izločanja insulina in ne povzroča hiperinzulinemije; spodbuja hujšanje pri debelih bolnikih s pravilno prehrano.

Ima anti-aterogene lastnosti, znižuje koncentracijo holesterola v krvi.

Farmakokinetika Tablete s spremenjenim sproščanjem Rekid

Absorpcija je visoka. Po peroralni uporabi je 80 mg TCmax - 4 ure, Cmax - 2,2-8 μg / ml, v odmerku 40 mg - 2-3 ure oziroma 2-3 μg / ml. Komunikacija z beljakovinami plazme - 85-97%, volumen porazdelitve - 0,35 l / kg. Css v krvi se doseže po 2 dneh.

T1 / 2 - 8-20 ur: presnavlja se v jetrih, pri čemer nastane 8 metabolitov. Količina glavnega presnovka, ki jo najdemo v krvi, je 2-3% skupne količine zdravila, nima hipoglikemičnih lastnosti, vpliva pa na mikrocirkulacijo. Ledvice izločajo - 70% v obliki presnovkov, manj kot 1% nespremenjene; črevesje - 12% v obliki presnovkov.

Tablete s spremenjenim sproščanjem - koncentracija v plazmi se postopoma povečuje, doseže plato 6-12 ur po dajanju. Absorpcija in biološka uporabnost - visoka, vnos hrane ne vpliva na stopnjo absorpcije. T1 / 2 - 16 ur Pri starejših ni klinično pomembnih sprememb farmakokinetičnih parametrov.

Previdnostne tablete s spremenjenim sproščanjem Reclid

Režim odmerjanja tablete s spremenjenim sproščanjem Reclid

Inside, med obroki, začetni dnevni odmerek je 80 mg, povprečni dnevni odmerek je 160-320 mg (v 2 odmerkih zjutraj in zvečer). Odmerek je odvisen od starosti, resnosti sladkorne bolezni, koncentracije glukoze v krvi na tešče in 2 uri po obroku.

Tablete s spremenjenim sproščanjem po 30 mg se vzamejo enkrat na dan med zajtrkom. Če zdravilo ni bilo, potem naslednji dan odmerka ne smemo povečati. Začetni priporočeni odmerek - 30 mg (vključno za osebe, starejše od 65 let). Vsako nadaljnjo spremembo odmerka se lahko izvede po najmanj dveh tednih. Dnevni odmerek ne sme preseči 120 mg. Če je bolnik predhodno prejemal zdravljenje s sulfonilsečninami z daljšim T1 / 2, je potrebno skrbno opazovanje (1-2 tedna), da bi se izognili hipoglikemiji zaradi superpozicije njihovih učinkov.

Režim odmerjanja pri starejših bolnikih ali s kronično ledvično boleznijo blage in zmerne resnosti (CC 15-80 ml / min) je enak zgoraj.

V kombinaciji z insulinom se priporoča dnevno 60-180 mg.

Pri bolnikih, pri katerih obstaja tveganje za pojav hipoglikemije (slaba ali neuravnotežena prehrana, hude ali slabo kompenzirane endokrine motnje, vključno z insuficienco hipofize in nadledvične žleze, hipotiroidizem, hipopituitarizem; prekinitev GCS po dolgotrajnem dajanju in / ali dajanju v visokih odmerkih; izrazite žilne lezije, vključno s hudo koronarno arterijsko boleznijo, hudo aterosklerozo karotidnih arterij, pogosta ateroskleroza, priporočljivo je uporabiti najmanjši odmerek zdravila - 30 mg (za tablete z modificirano višino). obozhdeniem).

Kontraindikacije tablete s prirejenim sproščanjem Reclid

Preobčutljivost, diabetes mellitus tipa 1, diabetična ketoacidoza, diabetična precoma in koma, huda jetrna in / ali ledvična odpoved, sočasno zdravljenje z mikonazolom, nosečnost, dojenje, starost do 18 let.

Za LF, ki vsebuje laktozo (neobvezno): prirojena netoleranca za laktozo, pomanjkanje laktaze ali malabsorpcija glukoze-galaktoze.

Indikacije za uporabo tablete s spremenjenim sproščanjem

Stranski učinek tablete s spremenjenim sproščanjem Reclid

Hipoglikemija (v nasprotju z režimom odmerjanja in neustrezne prehrane): glavobol, utrujenost, lakota, povečano znojenje, huda slabost, palpitacije, aritmija, zvišan krvni tlak, zaspanost, nespečnost, vznemirjenost, agresivnost, tesnoba, razdražljivost, nepazljivost, nezmožnost koncentracije zapoznela reakcija, depresija, zamegljen vid, afazija, tremor, pareza, senzorične motnje, omotica, občutek nemoči, izguba samokontrole, delirij, konvulzije, plitko dihanje ikardiya, izguba zavesti, koma.

Pri prebavnem sistemu: dispepsija (navzea, bruhanje, driska, bolečine v trebuhu, zaprtje) - resnost se zmanjša, če jo vzamemo med obroki; redko - jetrna disfunkcija (hepatitis, holestatska zlatenica - zahteva ukinitev zdravila, povečano aktivnost "jetrnih" transaminaz, alkalna fosfataza).

Pri krvotvornih organih: zaviranje hematopoeze v kostnem mozgu (anemija, trombocitopenija, levkopenija, granulocitopenija).

Alergijske reakcije: pruritus, urtikarija, kožni izpuščaj, vklj. maculopapular in bulla), eritem.

Drugo: zamegljen vid.

Pogosti neželeni učinki derivatov sulfonilsečnine: eritropenija, agranulocitoza, hemolitična anemija, pancitopenija, alergijski vaskulitis; življenjsko nevarna jetrna odpoved.

Preveliko odmerjanje tablete s spremenjenim sproščanjem Reclid

Simptomi: hipoglikemija, oslabljena zavest, hipoglikemična koma.

Zdravljenje: če je bolnik pri zavesti, vzemite sladkor v notranjost; v primeru motnje zavesti - v / pri vnosu 50 ml 20-30% raztopine dekstroze, nato v / v kapalno 10% raztopino dekstroze, da se doseže koncentracija glukoze v krvi 5,55 mol / l, 1-2 mg glukagona / m, kontrolna koncentracija glukoze v krvi vsakih 15 minut, kot tudi določanje pH, sečnine, kreatinina in elektrolitov v krvi. Po ponovni vzpostavitvi zavesti je potrebno pacientu dati hrano, bogato z lahko prebavljivimi ogljikovimi hidrati (da bi se izognili ponovnemu razvoju hipoglikemije). Z otekanjem možganov - manitol in deksametazon. Dializa je neučinkovita.

Posebne tablice z navodili s spremenjenim sproščanjem

Med jemanjem zdravila je treba določiti redno glukozo na tešče in glikoziliran Hb.

Veliki kirurški posegi in poškodbe, obsežne opekline, nalezljive bolezni s febrilnim sindromom lahko zahtevajo ukinitev peroralnih hipoglikemičnih zdravil in imenovanje insulina.

Bolnike je treba opozoriti na povečano tveganje za hipoglikemijo v primeru jemanja zdravil, ki vsebujejo etanol in etanol (lahko se pojavijo tudi reakcije, podobne disulfiramu: bolečine v trebuhu, slabost, bruhanje, glavobol), nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), med postom.

Prilagoditev odmerka je potrebna za fizično in čustveno preobremenitev, spremembo prehrane.

Praviloma simptomi hipoglikemije izginejo po obroku, bogatem z ogljikovimi hidrati (npr. Sladkor), pri čemer nadomestki sladkorja ne prispevajo k odpravi hipoglikemičnih simptomov. Hipoglikemija se lahko ponovi, kljub učinkoviti začetni blagi olajšavi. Če so hipoglikemični simptomi izraziti ali podaljšani, tudi v primeru začasnega izboljšanja po uživanju obroka, bogatega z ogljikovimi hidrati, je treba zagotoviti nujno medicinsko pomoč, vključno s hospitalizacijo.

Še posebej občutljivi na delovanje hipoglikemičnih zdravil starejših, bolnikov, ki ne dobijo uravnotežene prehrane, s splošno oslabljenim stanjem, bolniki, ki trpijo zaradi hipofizno-nadledvične insuficience. Klinični znaki hipoglikemije se lahko prikrijejo pri jemanju zaviralcev beta, klonidina, rezerpina, gvanetidina. Morda razvoj sekundarne odpornosti na zdravila (je treba razlikovati od primarne, v kateri zdravilo pri prvem imenovanju ne daje pričakovanega kliničnega učinka).

V času zdravljenja je treba paziti pri vožnji vozil in drugih potencialno nevarnih dejavnostih, ki zahtevajo povečano koncentracijo in psihomotorično hitrost.

Interakcija tablet s spremenjenim sproščanjem Reclid

Izboljša učinek antikoagulantov (varfarin), morda bo treba prilagoditi odmerek antikoagulanta.

Mikonazol (s sistemskim dajanjem in z uporabo gela na ustni sluznici) poveča hipoglikemični učinek zdravila (hipoglikemija se lahko razvije do koma).

Fenilbutazon (sistemsko dajanje) poveča hipoglikemični učinek zdravila (izpod plazme izloči komunikacijo z beljakovinami in / ali upočasni izločanje iz telesa), nadzor glukoze v krvi in ​​prilagajanje odmerka gliklazida sta potrebna tako med dajanjem fenilbutazona kot po njegovem odvzemu.

Zdravila, ki vsebujejo etanol in etanol, povečujejo hipoglikemijo, ki zavira kompenzacijske reakcije, lahko prispeva k razvoju hipoglikemične kome.

Istočasna uporaba z drugimi hipoglikemičnimi zdravili (inzulin, akarboze, bigvanidov), beta-blokatorjev, flukonazola, zaviralcev ACE (kaptopril, enalapril), blokatorji H2-histaminskih receptorjev (cimetidin), MAO inhibitorji, sulfonamidov in NSAID -. Krepitev hipoglikemično učinek in tveganje za hipoglikemijo.

Danazol - diabetogenski učinek. Potrebno je nadzorovati glukozo v krvi in ​​prilagoditi odmerek gliklazida, tako med sprejemom danazola kot po njenem preklicu.

Klorpromazin v velikih odmerkih (več kot 100 mg / dan) poveča vsebnost glukoze v krvi in ​​zmanjša izločanje insulina. Potrebno je nadzorovati glukozo v krvi in ​​prilagoditi odmerek gliklazida, tako med sprejemom klorpromazina kot po njenem preklicu.

GCS (sistemsko, intraartikularno, zunanje, rektalno dajanje) poveča vsebnost glukoze v krvi z možnim razvojem ketoacidoze (zmanjšano toleranco na ogljikove hidrate). Potrebno je nadzorovati glukozo v krvi in ​​prilagoditi odmerek gliklazida, tako med sprejemom GCS kot tudi po njihovem preklicu.

Ritodrin, salbutamol, terbutalin (v / v uvodu) - povečajo vsebnost glukoze v krvi. Priporočljivo je nadzorovanje glukoze v krvi in, če je potrebno, prenos bolnika na zdravljenje z insulinom.

Povzetek povzetka

Glavni namen tega priročnika je opredeliti študije, ki so potrebne za preučevanje učinkovitosti, varnosti, biofarmacevtskih in farmakokinetičnih lastnosti zdravil z modificiranim sproščanjem po peroralnem dajanju, intramuskularni in subkutani uporabi ter transdermalnih odmerkih pri ljudeh in odražajo splošna načela načrtovanja, izvajanja in vrednotenja teh študij. Revizija Smernic za preučevanje biološke uporabnosti in biološke enakovrednosti (EWP / QWP / 1401/98) je pokazala potrebo po nadaljnjih prilagoditvah. Poleg tega priročnik vsebuje posodobljene zahteve za sisteme za transdermalno dajanje in priporočila za posamezne zdravila s spremenjenim sproščanjem, kot so intramuskularni / subkutani depotni pripravki.

1. Uvod (sklic) t

1.1. Vrste modificiranega sproščanja in dozirne oblike

Dozirne oblike s spremenjenim sproščanjem so zdravila, katerih hitrost in / ali kraj sproščanja aktivne sestavine se razlikujejo od tistih pri dozirni obliki s takojšnjim sproščanjem, ki se daje na enak način. Takšna namerna sprememba se doseže s posebno sestavo in (ali) proizvodnimi metodami. Dozirne oblike s spremenjenim sproščanjem, ki jih zajema ta priročnik, vključujejo dozirne oblike s spremenjenim sproščanjem za oralno dajanje, intramuskularno, subkutano dajanje in transdermalne dozirne oblike.

• Dozirne oblike s podaljšanim sproščanjem: dozirne oblike s podaljšanim sproščanjem so dozirne oblike s prirejenim sproščanjem, ki kažejo zadržano sproščanje v primerjavi z dozirno obliko s takojšnjim sproščanjem, ki se daje na enak način.
• Dozirna oblika s podaljšanim sproščanjem: sproščanje aktivne sestavine iz takšnih doziranih oblik s prirejenim sproščanjem je odloženo za določeno časovno obdobje po dajanju ali uporabi pripravka. Nadaljnje sproščanje je podobno tisti pri dozirni obliki s takojšnjim sproščanjem.
• Dozirne oblike za večkratno sprostitev:

• Dvofazno sproščanje: prva faza sproščanja je določena s hitrim sproščanjem dela odmerka, kar zagotavlja terapevtsko koncentracijo zdravila takoj po dajanju. Druga faza podaljšanega sproščanja zagotavlja delež odmerka, ki je potreben za vzdrževanje učinkovite koncentracije zdravila za daljše časovno obdobje.
• Pulzirajoče sproščanje: pulzirajoče sproščanje je namenjeno oddajanju dela sproščene aktivne snovi v rednih intervalih.

• Multi-unit: Večdelna dozirna oblika vsebuje številne enote, na primer pelete ali granule, od katerih vsaka vsebuje pomožne snovi, ki nadzorujejo sproščanje: na primer v želatinski kapsuli ali stisnjene v tableto.
• Ena enota: enodelne dozirne oblike so sestavljene samo iz ene enote, npr. Osmotske tablete.
• Intramuskularni / subkutani depotni pripravki: Injekcija deponije je ponavadi subkutano ali intramuskularno zdravilo, ki dolgotrajno sprosti svojo aktivno sestavino. Subkutani depot pripravki vključujejo vsadke.
• Sistemi za transdermalno dajanje (STD): CTD ali transdermalni obliž je prilagodljiv farmacevtski pripravek različnih velikosti, ki vsebuje eno ali več aktivnih sestavin, ki se nanesejo na nepoškodovano kožo, da se doseže sistemska dostopnost.

Glede na metodo razpršitve aktivne snovi v druge sestavine obliža obstajata dve glavni vrsti transdermalnih obližnih sistemov:

• matrični sistemi z sproščanjem na osnovi difuzije aktivne snovi.
• rezervoarskih sistemov, ki vsebujejo posebno komoro s tekočino z aktivno snovjo, katere sproščanje je nadzorovano z membrano.

1.2. Razvoj fundacije

Razvoj zdravila z modificiranim sproščanjem mora temeljiti na jasni klinični potrebi (na primer povečanju prisotnosti in (ali) varnosti bolnikov) in o enotnosti fizioloških, farmakodinamičnih in farmakokinetičnih načel.

Dokumentacija, predložena v podporo zahtevku za registracijo, mora vsebovati popolno utemeljitev za:

• fizikalna oblika in mehanizem za sproščanje s spremenjenim sproščanjem;
• izbiro dozirne oblike, ki opisuje funkcionalne značilnosti zdravila in vitro in in vivo;
• izbiro vsebnosti aktivne snovi v enotski dozirni obliki;
• klinično utemeljitev nove oblike odmerka, zlasti v povezavi s predlaganimi indikacijami za uporabo in režimom odmerjanja.

1.2.1. Klinična utemeljitev

Dozirne oblike s podaljšanim sproščanjem so sprejemljive, če je učinkovina sposobna izvajati želeni klinični učinek s PK profilom, ki se razlikuje od tistega, ki je dosežen pri uporabi oblike s takojšnjim sproščanjem. Zdravilo s podaljšanim sproščanjem ima več prednosti pred obliko s takojšnjim sproščanjem. Na primer:

Flu zmanjšana nihanja v plazemski koncentraciji zdravila, ki je sposobna zagotoviti dolgotrajnejše učinke in (ali) zmanjšano pogostnost in (ali) intenzivnost neželenih učinkov zdravil,

Frequency manjšo pogostost dajanja in s tem potencialno povečanje adherencije pri bolnikih,

 ne-ustni način dajanja (VM / PC in STD).

Oblika bifaznega modificiranega sproščanja je primerna, kadar je potreben hiter začetek delovanja, čemur sledi podaljšano sproščanje.

Priprava dozirne oblike s podaljšanim sproščanjem je priporočljiva za zaščito zdravilne učinkovine iz kislega okolja želodca, za zaščito želodca pred učinkovino ali če je sproščanje zdravilne učinkovine predvideno v določenem delu črevesja.

Priprava dozirne oblike za pulzirajoče sproščanje je priporočljiva, kadar zdravljenje zahteva korekcijo za cirkadiani ritem obstoječega stanja ali, če je potrebno, dajanje z nizko frekvenco, toda za doseganje učinkovitosti je potreben oscilacijski profil koncentracije v plazmi, značilen za zdravilo s takojšnjim sproščanjem.

1.2.2. Vprašanja glede uporabe in režima odmerjanja

Pogoji za dajanje zdravila s spremenjenim sproščanjem in, v ustreznih primerih, njegova uporaba z zdravilom za takojšnje sproščanje, se morajo jasno odražati v naslednjih primerih: t

 na začetku terapije;

 po potrebi izbira odmerka;

A ohranjanje terapevtskega učinka;

 pri zaustavitvi akutnih stanj;

Special v posebnih skupinah, kot so starejši, otroci in bolniki z ledvično ali jetrno insuficienco. Treba je utemeljiti odsotnost odmerkov modificirane oblike sproščanja, ki zajemajo vse potrebne odmerke, na primer manjši odmerek za posebne skupine.

Po potrebi je treba podati priporočila o prehodu med zdravili s takojšnjim in spremenjenim sproščanjem. Če je primerno, je treba določiti posebna priporočila, da se zagotovijo optimalni pogoji uporabe (na primer navodila za ne žvečenje ali prekinitev tablet, itd.).

2. Področje uporabe

Namen tega priročnika je opredeliti študije, ki so potrebne za preučevanje značilnosti sistemov za dovajanje s spremenjenim sproščanjem pri ljudeh, in odražati splošna načela načrtovanja, izvajanja in ocenjevanja ustreznih raziskav. Vendar pa je treba natančne vrste in število potrebnih študij določiti posamično, glede na intrinzične lastnosti zdravilne učinkovine, način dajanja, vrsto sistema za dajanje in predvideno indikacijo (e) za uporabo. Priročnik obravnava oralna zdravila, intramuskularne depotne pripravke, podkožne vsadke in transdermalne dozirne oblike, ki vsebujejo kemično označene aktivne sestavine.

Vsaka okoliščina, v kateri se lahko razvije formulacija s spremenjenim sproščanjem (MV), zahteva ločena priporočila in standarde. Te okoliščine so razdeljene v tri skupine:

Of registracija obrazcev s spremenjenim sproščanjem novih kemičnih spojin (NZS)

Of registracija zdravila z modificiranim sproščanjem, katerega aktivna snov je registrirana v sestavi zdravila z različno hitrostjo sproščanja (na primer zdravilo s takojšnjim sproščanjem);

Fied poenostavljena registracija obrazcev za spremenjeno sprostitev, ki se nanašajo na spremenjeni obrazec za sprostitev na trg, na primer registracija v skladu s členom 10 (1) ali (3) [Direktiva 2001/83 / ES]

Ta priročnik vsebuje tudi priporočila o bioekvivalenčnih študijah generičnih trajnih in odloženih pripravkov, ki niso na voljo v sedanjem vodniku za študijo biološke enakovrednosti (CPMP / EWP / QWP / 1401/98).

3. Pravna podlaga in veljavne smernice

Ta priročnik je neločljivo povezan s sedanjo izdajo dodatka I k Direktivi 2001/83 / ES ter evropskimi kliničnimi smernicami in smernicami ICH za klinične raziskave, vključno z naslednjimi:

Smernice za CHMP za generična zdravila / hibridne aplikacije (EMEA / CHMP / 225411/2006)

 Smernice za poročanje o populacijski farmakokinetični analizi (CHMP / EWP / 185990/06)

Smernice so prav tako neločljivo povezane z veljavnimi smernicami za farmacevtsko kakovost. Študijska zdravila, uporabljena v študiji bioekvivalence, morajo biti izdelana v skladu s pravili GMP, vključno z Eudralex, zvezek 4.

Klinične študije, vključno z bioekvivalenčnimi študijami in farmakokinetičnimi študijami, opravljenimi v EU / EGP, bi morale potekati v skladu z Direktivo 2001/20 / ES. Raziskave, ki se izvajajo zunaj EU in so namenjene registraciji v EU / EGP, je treba izvajati v skladu s standardi, določenimi v Dodatku I Kodeksa Skupnosti - Direktiva 2001/83 / ES v sedanji različici.

• 65 prenosov
• 07/03/2018 nazadnje spremenjeno

Za nakup nam pišite na [email protected].

V pismu navedite kodo tega dokumenta (farmakokinetično in klinično oceno doznih oblik z modificiranim sproščanjem) ali imena dokumentov, ki jih želite kupiti.

Knjižnica PharmAdvisor vam omogoča dostop do veljavnih predpisov, pa tudi znanstvenih in administrativnih smernic ICH, EC, EMA, FDA. So dobro in natančno prevedeni v ruski jezik, njihova sodobna izvedba vam omogoča, da delate z njimi na vaše udobje.

V javni domeni je več popolnih dokumentov. Prenesite jih s te povezave.

Da, nudimo popuste za študente in izobraževalne ustanove. Prosimo, pišite nam s svojo zahtevo.

Sprejemamo različne načine plačila, vključno z bančnim nakazilom, PayPalom in gotovino kurirju.

Pri naročilu dobite takojšen in neomejen dostop do kupljenih dokumentov v vašem računu preko posebnega vmesnika. Prosimo, upoštevajte, da se za nakup celotnega paketa dokumentov PharmAdvisor, morate obrniti na nas.

Tablete s spremenjenim sproščanjem

Tablete s prirejenim sproščanjem - obložene ali neprevlečene tablete, ki vsebujejo posebne pomožne snovi ali so pridobljene s posebno tehnologijo, ki vam omogoča programiranje hitrosti ali mesta sproščanja zdravilne učinkovine. [1]

Opombe

1. 1 Dodatek 1 k industrijskemu standardu OST 91500.05.001-00 “Standardi za kakovost zdravil. Glavne določbe "

Fundacija Wikimedia. 2010

Oglejte si, kaj so "tablice s spremenjenim izdajanjem" v drugih slovarjih:

Tablete - (lat. Tabulettae) trdna dozirna oblika, pridobljena s stiskanjem praškov in granul, ki vsebujejo eno... Wikipedija

tablete - trdna farmacevtska oblika, namenjena za notranjo, zunanjo ali podjezično uporabo, pridobljena s stiskanjem praškov in granul medicinskih snovi ali zmesi zdravilnih in pomožnih snovi. Med tablete... Priročnik za tehničnega prevajalca

Camiren HL - aktivna sestavina ›› Doxazosin * (doksazosin *) latinsko ime Kamiren XL ATX: ›› C02CA04 Doksazosin Farmakološke skupine: alfa-adrenoblokerji ›› Sredstva, ki vplivajo na presnovo prostate in urodinamične korektorje......

Ibuprofen -... Wikipedija. T

Trimetazidin - (trimetazidin) Kemična spojina... Wikipedia

Deprenorm - Trimetazidin (Trimetazidin) Kemična spojina IUPAC 1 [(2,3,4 trimetoksifenil) metil] piperazin (v obliki dihidroklorida) Bruto formula...

Carditrim - Trimetazidin (Trimetazidin) Kemična spojina IUPAC 1 [(2,3,4 trimetoksifenil) metil] piperazin (kot dihidroklorid) Bruto formula...

Medarum - Trimetazidin (Trimetazidin) Kemična spojina IUPAC 1 [(2,3,4 trimetoksifenil) metil] piperazin (kot dihidroklorid) Bruto formula...

Metagard - Trimetazidin (Trimetazidin) Kemična spojina IUPAC 1 [(2,3,4 trimetoksifenil) metil] piperazin (v obliki dihidroklorida) Bruto formula...

Predizin - Trimetazidin (Trimetazidin) Kemična spojina IUPAC 1 [(2,3,4 trimetoksifenil) metil] piperazin (kot dihidroklorid) Bruto formula...

Tablete s spremenjenim sproščanjem

Značilnosti tablet po naravi sproščanja zdravilne učinkovine

___________________________________________________

Opomba: Tablete s podaljšanim sproščanjem zahtevajo posebno ravnanje. Ne morejo se sesati, raztopiti ali raztopiti v ustih. Ta zdravila je treba takoj zaužiti z vodo. Prepovedano je deliti tabletke, da bi zmanjšali odmerek, če v navodilih ni navedeno, da lahko to storite.

► Naloga: predpisati tablete Metindol Retard, pakiranje. 50 kosov; 1 zavihek. vsebuje 75 mg indometacina.

Rp: Indometacini 0.075

Da tales dozira N. 50 v tabulettis retard

Signa: Notranjost na 1 kartici. Enkrat na dan (zvečer)
v 5–7 dneh

► Naloga: predpisati 40 tablet Rapid-Retard Adalat SL, ki vsebujejo po 20 mg nifedipina (5 mg nifedipina v obliki, ki se hitro sprošča, in 15 mg nifedipina v obliki, ki se počasi sprošča); dodeli 1 zavihek. 2-krat na dan

Rp: Nifedipini 0.02

Da tales dozira N. 40 v tabulettisrapid-retard

Signa: Na kartici 1. 2-krat na dan po obroku, ne da bi žvečili in pili veliko tekočine

► Naloga: dodajte 20 kapsul * retard diltiazem pri 0,12

Rp: Diltiazemi 0.12

Da tales odmerki N. 20 v kapsuli retard

Signa: 1 kapsula na dan

Opomba: Kapsule ali druge oralne oblike podaljšanega delovanja (retard) so predpisane na enak način kot tablete z dolgotrajnim delovanjem.

2.5. DRAGEE

Dragee (fr., Neskl., Ki se uporablja v enojni obliki dragée ali v množini draž) - trdna dozirna oblika, pridobljena z nanosom učinkovin na inertne mikrodelce nosilca z uporabo sladkornih sirupov (industrijski standard OST 91500.05.001-00) Ministrstvo za zdravje Ruske federacije z dne 27. julija 2016, št. 538n).

Skrajšani receptni recept. Kapljice so napisane samo na en način: na prvem mestu po Rp. napiši Dragee.

Kapljice, ki jih predpisuje INN

► Naloga: razdeliti daminog aminazina (klorpromazin). RD - 0,025. N = 30.

Rp.: Dragee Aminazini 0.025

DatalesdosesN. 30

Signa: 1 tableta 3-krat na dan

Pisanje dražhepo po trgovskem imenu (v primerih, navedenih v oddelku 1.3.4), črka se začne z imenom dozirne oblike (dražeje - m. H), nato pa se v narekovajih z glavno črko navede trgovsko ime dražeja. n. in njihovo število. Odmerek takega dražeja ne kaže.

► Naloga: Dispense Revit dragee (retinol + tiamin hidroklorid + riboflavin + askorbinska kislina), pakiranje 100 kosov.

Rp.: Dražeje "Revitum" N. 100

Da.

Signa: 1 tableta 2-krat na dan

15 minut po jedi

2.6. SUPPOZITORJI (SUPPOSITORIJA)

Supozitorij (im. N. O. Deli - supozitorij; v. N. Enote - supozitorij; v. Mn. H - supozitorija) je dozirna oblika, ki je trdna pri sobni temperaturi in vsebuje eno ali več aktivne snovi, raztopljene ali dispergirane v primerni osnovi, namenjene za vnos v telesne votline in stopljene (raztopljene, razkrojene) pri telesni temperaturi (OFS.1.4.1.0013.15ГФ XIII).

Svečke - trdna farmacevtska oblika, sestavljena iz baze in zdravilnih učinkovin, staljena (raztapljanje, razpadanje) pri telesni temperaturi (Industrijski standard OST 91500.05.001-00; Ministrstvo za zdravje Ruske federacije od 01.11.2001 št. 388).

Svečke - trdna farmacevtska oblika, namenjena za vnos v telesno votlino in taljenje (raztapljanje, razpadanje) pri telesni temperaturi (npr. Ministrstvo za zdravje Ruske federacije z dne 27.07. 2016 N 538n).

Mehansko držanje zemeljskih mas: Mehansko držanje zemeljskih mas na pobočju zagotavlja protisvojne strukture različnih izvedb.

Splošni pogoji za izbiro drenažnega sistema: Odvodni sistem je izbran glede na naravo zaščitenega.

Lesena podpora z enim stebrom in načini za krepitev vogalnih opornikov: Podpora za nadzemne linije so strukture, ki podpirajo žice na zahtevani višini nad tlemi z vodo.

"Človek in medicina - 2010" Del 3: oralne dozirne oblike s spremenjenim sproščanjem

Peroralni LF-ji s spremenjenim sproščanjem združujejo ne le podaljšano ali podaljšano sproščanje aktivne farmacevtske sestavine (API), temveč tudi bolj kompleksno kinetiko sproščanja dovajalnega sistema. Pri ustvarjanju LF s spremenjenim sproščanjem se upoštevajo številni dejavniki zdravila, in sicer: pogoji absorpcije v prebavnem traktu (GIT), - mesto, hitrost in mehanizem absorpcije, - topnost v gastrointestinalnem okolju, farmakokinetika (prisotnost sistemskega metabolizma, medsebojna povezanost) absorpcijske stopnje s koncentracijo zdravila v krvni plazmi), farmakodinamične značilnosti (koncentracija razmerja - učinek, verjetnost razvoja tolerance s stalnim pretokom v telo). Gastrointestinalni trakt predstavlja širok spekter ovir za zdravila, ki se dajejo oralno: morfološke ovire (sluzni sloj, mikrovilije itd.), Fiziološke ovire (pH, encimi, specifični transport, tranzitni čas), ki omejujejo absorpcijo. Za absorpcijo slabo ali počasi topnih zdravil traja dlje, da se raztopi v želodcu, kot traja fiziološki tranzit skozi želodec. Za absorpcijo zelo lipofilnih zdravil, ki so slabo topna v vodnem okolju prebavil, so potrebni tudi posebni LF, ki zagotavljajo njihovo disperzijo v vodnem okolju. Za povečanje absorpcije slabo topnih zdravil se uporablja več tehnologij: trdne disperzije API, mikrodelci za povečanje površine, nosilni sistemi (polimerni micelij, mikroemulzije itd.). LF s spremenjenim sproščanjem omogoča reševanje vseh glavnih nalog: spremeniti hitrost in trajanje sproščanja API-ja, kraj sproščanja API-ja, kot tudi intenzivnost terapevtskega učinka zdravila. Poleg tega imajo oralni sistemi za dajanje zdravil dodatne lastnosti: zaščito zdravil pred razgradnjo v gastrointestinalnem traktu pod vplivom klorovodikove kisline in prebavnih encimov, povečanje tranzitnega časa v zgornjem GI traktu in izboljšanje prepustnosti skozi epitelijske ovire.

Splošne značilnosti LF s spremenjenim sproščanjem.

Po strukturi obstajajo 4 vrste LF s spremenjenim sproščanjem:

1) monolitni (matrični) sistemi;

2) zbiralni (membranski) sistemi;

3) črpalni (osmotski) sistemi;

4) sistemi, ki temeljijo na več peletih.

V skladu z mehanizmom sproščanja se lahko API sprosti iz LF z difuzijo v topnih sistemih (topna matrica, polprepustna lupina) ali skozi netopno lupino (za tipe rezervoarjev) ali netopno matrico (za monolitne vrste) po nabrekanju ali biorazgradnji. Osmotski sistem zagotavlja sproščanje API-ja zaradi nastalega osmotskega tlaka v rezervoarju, ki vsebuje API molekule.

Monolitni sistemi. Osnova monolitnega sistema je matrika, ki jo lahko označimo z različnimi fizikalno-kemijskimi lastnostmi, topnimi (hidrofilni) ali netopnimi (hidrofobnimi), vendar z možnostjo nabrekanja, biorazgradnje (Jonsson U.E., 1990) (sl. 1).

Shema sproščanja zdravila iz različnih matričnih sistemov (Jonsson U.E., 1990) (v nadaljevanju: zdravilna snov)

Hidrofilni matriks je sposoben absorbirati veliko količino vode brez raztapljanja (npr. Hidrogelov) in se uporablja za sproščanje hidrofilnih zdravil. Hidrofobne matrice so netopne v vodi, vendar lahko v navzočnosti tekočine ali biološke razgradnje s hidrolizo ali kemičnimi transformacijami nabreknejo in skozi njih se pojavijo mikropore, erozija in mikrokanali, skozi katere se sprosti API. API se lahko fizično ali kemično poveže z matriko, ki določa tudi mehanizem in kinetiko sproščanja. API se lahko sprosti iz matriksa z difuzijo ali z izpiranjem (drgnjenje) razgrajene matrice. Difuzija API-ja skozi topno matrico ne more zagotoviti kinetike "ničelnega" reda, to je kontrolirati konstantno hitrost sproščanja in stabilno koncentracijo v krvi. Če se sproščanje ne nadzoruje le z difuzijo API-ja, ampak tudi z biorazgradnjo matrike, se lahko doseže kinetika ničelnega reda. Za doseganje kinetike sproščanja "ničelnega" reda se uporablja tudi uporaba mešanih sistemov - kombinacija tipa matriksa in rezervoarja (Ari ns E.J., 1990).

Sistemi rezervoarjev. Sistem rezervoarja je sestavljen iz lupine (membrane), ki tvori rezervoar, in jedra, v katerem se nahaja API. Sproščanje API-ja je pod nadzorom lastnosti lupine in se izvaja predvsem z difuzijo skozi pore membrane, ki se oblikuje po spremembi njene prepustnosti zaradi raztapljanja, nabrekanja ali biorazgradnje. Če se njegova debelina ne spremeni, je postopek sproščanja API opisan s kinetiko "ničelnega" reda (Ari ns E.J., 1990).

Osmotski sistemi. Oralni osmotski sistemi (OROS tehnologija - oralna osmotska, "Alza Corp.") so v obliki običajnih tablet in vključujejo skupni rezervoar, ki vsebuje API in osmotsko snov, in zunanji polprepustni ovoj; V rezervoarju je luknja, ki je izdelana z laserskim žarkom (premer 300–500 mikronov) - skozi njega se sprosti AFI (slika 2a). Mehanizem delovanja osmotskega sistema je, da se s togo polprepustno membrano (membrano) tekočina iz gastrointestinalnega trakta začne pretakati, raztopi jedro API in povzroči, da se osmotska snov razširi, kar ustvarja osmotski tlak, ki povzroči, da se AFI stisne skozi luknjo s hitrostjo, ki je enaka hitrosti penetracije. tekočinski sistem (stopnja nadzorovanega sproščanja). Kinetika sproščanja iz takega osmotskega sistema zagotavlja donos do 85% API-ja s kinetiko "ničelnega" reda. Za netopno ali obratno odvečno topno API se uporablja dvokomorna oblika osmotskega sistema, v kateri je rezervoar razdeljen z elastično nepropustno pregrado: zgornja komora vsebuje API, spodnja komora je osmotska snov in zunanja lupina nadzoruje pretok vode v vsako komoro ločeno (slika 2b).

Diagram strukture oralno-osmotskega sistema (a) in sistema z dodatno elastično pregrado (b)

Osmotični dostavni sistemi so zasnovani za kontrolirano sproščanje s kinetiko "ničelnega" reda, zato se imenujejo gastrointestinalni terapevtski sistem (GITS). Poleg tega lahko oralne osmotske sisteme pokrijemo z enterično prevleko, da preprečimo aktivacijo sistema v želodcu, ki je pomembna za nestabilna zdravila v kislem okolju. Ustni osmotski sistemi so običajno zelo stabilni v gastrointestinalnem traktu, delujejo le v prisotnosti tekočine, niso občutljivi na nihanja pH, položaj v prebavnem traktu, prisotnost vsebine v črevesju, gibljivost; njihovo trajanje je omejeno s tranzitnim časom skozi prebavni trakt (Theeuwes F., 1979). Po prehodu skozi prebavni trakt se membrana izloča.

Oralno modificirane sproščene LF-je je mogoče predstaviti z enim samim sistemom ali sistemom večkratnih mikrogranul ali mikrokapsul (pelet) s premerom 1-2 mm, ki so dane v matriko ali zaprte v kapsulo (spansula) (večkratni peletni sistem - MUPS) (Sandberg A. et al.., 1988). Vsaka peleta vsebuje jedro z API, prevlečeno s polimerno lupino ali večplastno lupino iz topnih in netopnih polimerov, ki nadzorujejo hitrost sproščanja API (SODAS "Elan Corp." tehnologija). Tableta (spansula) po vstopu v gastrointestinalni trakt se razdeli na pelete, ki se prosto porazdelijo v prebavnem traktu. Postopek sproščanja API iz peletov poteka v več fazah: prodiranje vode skozi lupino v pelete, postopno raztapljanje API API in difuzija skozi membrano s konstantno hitrostjo; Kinetika sproščanja API iz takšnega sistema je običajno opisana s kinetiko "ničelnega" reda za 20 ur (Sandberg A. et al., 1988). Takšen sistem ima več prednosti: lahko je v obliki tablet, kapsul, fleksibilnost pri doziranju - tablete se lahko delijo, lahko se kombinirajo dve zdravili, tak sistem odpravi naključno sproščanje celotnega API-ja po poškodbi zunanje lupine tablete ali kapsule. Celoten sistem ali peleti imajo lahko dodatno enterično topno prevleko za lokalizacijo mesta sproščanja in absorpcije zdravila.

LF-ji s spremenjenim sproščanjem se razlikujejo po stopnji nadzora procesa sproščanja (kontrolirano sproščanje, podaljšano ali zakasnjeno sproščanje) in kinetiko sproščanja (neprekinjeno, občasno, z zakasnitvijo, pulziranje) (Korzhavykh E., Rumyantsev A., 2003).

KARDIOLOGIJA

Glavni problemi pri uporabi kardiovaskularnih zdravil, profesor M.V. Leonova se povezuje z nizko in spremenljivo biološko uporabnostjo, kratkotrajnim delovanjem, ki zahteva 3-4 kratni dnevni vnos, kar je vzrok za neuspeh pri doseganju želene učinkovitosti in prekinitvi zdravljenja. Zato lahko LF s spremenjenim sproščanjem za kardiovaskularna zdravila uspešno rešuje obstoječe klinične težave. LF s spremenjenim sproščanjem kardiovaskularnih zdravil vključuje naslednje.

1. LF, ki izboljša topnost, absorpcijo in poveča biološko uporabnost zdravil. To se doseže s kemičnimi metodami, npr. Z tvorbo visoko topnih soli in kompleksov API-jev ali predzdravil; druge tehnologije, na primer s pomočjo membran, ki omogočajo, da se izloči vpliv pH, polarnost API molekul in preprečijo prezgodnje sproščanje in inaktivacijo API v želodcu.

Poseben problem je oralno dajanje zdravil, ki imajo ozko "sesalno okno" (Davis S.S., 2005). Koncept »sesalnega okna« opisuje časovno obdobje in lokalizacijo absorpcije zdravil v prebavnem traktu. "Absorpcijsko okno" ni odvisno samo od fiziologije prebavnega trakta, ampak tudi od fizikalno-kemijskih lastnosti zdravila; Najpomembnejši izmed njih, ki določajo absorpcijo v gastrointestinalnem traktu, sta stabilnost in topnost API, prepustnost črevesnega epitela in čas tranzita v tistih delih prebavil, v katerih nastopi največja absorpcija zdravil. Ozko »sesalno okno« je določeno s kratkim tranzitnim časom zdravil v zgornjem GI traktu, v katerem se večina večine zdravil maksimalno absorbira, in v kratkem času (manj kot 6 ur) LF vstopajo v distalne ne-aspiracijske črevesne poti. Zato tudi pri LF s podaljšanim sproščanjem ni optimalne absorpcije v gastrointestinalnem traktu, kar povzroči zmanjšanje biološke uporabnosti zdravila.

Za povečanje absorpcije zdravil z ozkim "oknom absorpcije" nastajajo posebni LF, ki se zadržujejo v želodcu, kar zagotavlja podaljšanje absorpcijske faze z nadzorovanim ali zapoznelim sproščanjem AFI v želodcu (tabela 1). Tehnologije za ustvarjanje zakasnjenega LF temeljijo na: a) uporabi povečanega volumna ali ekspanziji oblike in vivo, b) spreminjanju specifične gostote oblike (plavajoči LF), c) z uporabo bioadhezijskih tehnologij.

2. LF s počasnim ali nadzorovanim sproščanjem, ki se razlikuje v kinetiki sproščanja. Za nadzorovano sproščanje so značilne spremembe v času sproščanja API v skladu z želenimi značilnostmi terapevtskega učinka in morajo izpolnjevati naslednje pogoje:

1) proces sproščanja API-ja mora biti opisan z znano obliko matematične odvisnosti;

2) sproščanje vmesnika API naj poteka v določenem programu hitrosti;

3) proces sproščanja ne bi smel biti odvisen od vpliva različnih fizioloških ali patoloških dejavnikov (vnos hrane, učinek encimov in sp) in določiti le parametre samega sistema (E. Korzhavykh, A. Rumyantsev, 2003). Tako je proces sproščanja API značilen s predvidljivostjo in natančnostjo hitrosti, trajanja in kraja sproščanja, kar nam omogoča napovedovanje razvoja terapevtskega učinka. Ti LF vključujejo gastrointestinalne terapevtske sisteme (GITS) in druge sisteme, ki zagotavljajo kinetiko "ničelnega" reda (ZOK, XL, CR). Če kateri koli pogoj ni izpolnjen, se LF nanaša na podaljšano. LF s podaljšanim ali podaljšanim sproščanjem mora izpolnjevati tudi nekatere zahteve: zagotoviti optimalno koncentracijo API-ja, brez velikih nihanj za dolgo časa; uporabljene pomožne snovi morajo biti neškodljive za telo in popolnoma odstranjene; Uporabljene tehnologije morajo biti enostavne in dostopne. Takšna LF je večina oblik za ustno retardiranje (tabela 2).

Počasno sproščanje lahko dosežemo s fizikalno-kemijskimi lastnostmi matrice, v kateri se nahaja API: počasi razgradljiva polimerna snov, ki lahko nabrekne (hidrogel), biorazgradnjo ali tvorbo por; API se lahko kompleksira z slabo topno matrično snovjo (npr. Ionsko izmenjalno gumo). Hidrogeli so bili najprej narejeni za oralno trajno sproščanje LF zaradi njihove zmožnosti nabrekanja. Zaradi nabrekanja celice ali pore določene velikosti v hidrogelu; če je velikost AFI molekul večja od velikosti hidrogelnih celic, je njeno sproščanje odloženo (Lin C-C., Metters A.T., 2006). Značilno je, da imajo zdravila, za katera obstaja potreba po ustvarjanju sistemov s podaljšanim sproščanjem, pomembno razmerje med koncentracijo in razvojem farmakodinamičnih učinkov, vključno s stranskimi učinki. Za taka zdravila je zelo pomembno, da se koncentracije "vrha" odstranijo, tako da se koncentracija ohrani v določenem območju, da se prepreči razvoj toksičnih ali "vrhovnih" koncentracij. To je klinično pomembno za zdravila z ozkim terapevtskim indeksom, s toksičnimi stranskimi učinki, ki so odvisni od koncentracije (antiaritmična zdravila, digoksin itd.), Kot tudi za zdravila, ki imajo odvisne od koncentracije škodljive učinke, ki poslabšajo toleranco zdravljenja (nitrati, kalcijevi antagonisti, blokatorji 1-adrenergičnih receptorjev itd.)..). Uporaba LF z nadzorovanim ali podaljšanim sproščanjem pomaga zmanjšati pogostnost uživanja zdravil do 1-2 krat na dan, kar poveča bolnikovo skladnost in klinično učinkovitost farmakoterapije, izboljša njeno prenašanje.

Problem ustvarjanja LF s podaljšanim sproščanjem je omejen čas fiziološkega tranzita skozi prebavni trakt, ki ni daljši od 12 ur.Za povečanje trajanja sproščanja učinkovin iz takih LF se uporabljajo tehnologije za upočasnitev prebavil v prebavilih, kar podaljša trajanje LF do 24 ur. peroralni LF več kot 24 ur, uporabljajo se bukalni sistemi (bioadhezivni LF filmi, obliži), ki zagotavljajo sproščanje API v ustni votlini, čemur sledi sasyvaniem v ustni votlini, in kot posledica zaužitju v prebavnem traktu. Pri ustvarjanju takšnih oblik se uporabljajo tehnologije mukoadhezije, pa tudi tehnologije z zakasnjenim sproščanjem (prisotnost dodatne plasti v obližih, ki nadzorujejo sproščanje API-ja), ki podaljšajo čas sproščanja in absorpcije API-ja. Dodatne koristi bukalne LF so: odpravljanje učinka presistemskega presnove zdravil v portalnem sistemu jeter, kar ima za posledico povečano biološko uporabnost za takšne droge; preprečevanje uničevanja zdravil v prebavilih, delovanje kislinskih, proteolitičnih in drugih prebavnih encimov; hitri začetek delovanja, ki ima lahko za nekatere droge klinični pomen; povečanje skladnosti s pacientom (zdravila so bolj primerna, če jih jemljemo - ne potrebujejo pitja, požiranja, pogostost jemanja zdravila se zmanjša). Zdravilo Buccal LF ima naslednja kardiovaskularna zdravila: kalcijeve antagoniste (diltiazem, nifedipin), blokatorje adrenoceptorjev (propranolol, metoprolol, pindolol).

3. LF s pulzirajočim ali intermitentnim sproščanjem odlikuje sposobnost sproščanja AFI v determinističnem času ali po določenem času, na pravem mestu in v zahtevani količini, kar zagotavlja kronoterapijske pristope v skladu s cirkadianimi ritmi fizioloških in humoralnih sistemov telesa ali patogenezo, klinične značilnosti manifestacije nekatere bolezni; imenovali so jih kronotropni (Bryan J., 2005; Arora S. et al., 2006). V takih sistemih se sprosti API odloženo po latentnem obdobju (zakasnitev) ali občasno v delih v zahtevanih časovnih obdobjih po zaužitju, zato se taki sistemi imenujejo "časovno odvisni" (časovno nadzorovani). „Kronotropni“ sistemi za dostavo so tipa cisterne; Mehanizem za sproščanje API-jev iz takih sistemov vključuje difuzijo skozi erozijo polimerne lupine, uporabo večplastnih lupin, polprepustnih ali razpočenih lupin pod delovanjem različnih dražljajev (Youan B.C., 2004). Latentno obdobje je regulirano z debelino in prepustnostjo lupine. Modifikacije osmotskih sistemov se uporabljajo pri ustvarjanju sistemov s pulznim sproščanjem API-jev (uporaba elastomerov za polprepustno lupino, ki spreminja velikost luknje in ustvarja latentna obdobja; vključitev notranje premične membrane med kamerami z API in osmotsko snovjo, katere gibanje je nadzorovano s prisotnostjo njena presihajoča gibanja in latentna obdobja, vključitev dodatne polimerne lupine v sistem, ki zagotavlja y ustvarjanje latentne faze), sistem, ki temelji na več peletov (debelina sprememba in prepustnih membran za različne populacije peletov v enem sistemu).

LF z modificiranim sproščanjem je lahko pomemben za zdravila z zelo kratkim razpolovnim časom (T1 / 2), ki zahtevajo večkratno uporabo na dan ali obratno, pri zelo dolgem razpolovnem času, da se izločijo "najvišje" koncentracije v krvi kot tudi za zdravila z ozek terapevtski indeks, da se prepreči razvoj toksičnih koncentracij v krvi. Klinični pomen LF za modificirano sproščanje se določi z doseganjem stabilnejših in predvidljivejših plazemskih koncentracij API-jev v terapevtskem koridorju (slika 3), ki ga spremlja stabilnost terapevtskega učinka med dozirnim intervalom, zmanjšan razvoj stranskih učinkov, odvisnih od koncentracije, povečana adherenca bolnikov na terapijo (Kellaway IW). 1988). Te tehnologije so namenjene spreminjanju sesanja; farmakokinetični profil takšnega LF mora zagotoviti časovno odvisen učinek zdravil med intervalom odmerjanja, da se optimizira njihovo terapevtsko delovanje.

Primerjalne krivulje koncentracije AFI v krvni plazmi po 4-kratnem dajanju zdravila LF v normalno sproščanje in 1-kratno dajanje zdravila LF s kontroliranim sproščanjem t

Struktura LF verapamila z zapoznelim sproščanjem COER (SOVERA HS) (a) in primerjava dinamike koncentracije API po tem, ko se jemlje z verapamilom t

Kot primer, govornik je opisal modificirano sproščanje LF za zdravila, ki vsebujejo kalcijeve antagoniste iz skupine, ki jih v klinični praksi široko uporablja kardiolog in spadajo v glavne razrede antihipertenzivnih in antianginoznih zdravil. Za njihovo uporabo kot antihipertenzivnih zdravil je potreben časovno odvisen hipotenzivni učinek v 24 urah, le 24-urno spremljanje ravni krvnega tlaka ščiti ciljne organe pred arterijsko hipertenzijo, prisotnost »preostalega« učinka ob koncu odmernega intervala (v zgodnjih jutranjih urah) pa opozarja. razvoj kardiovaskularnih zapletov (miokardni infarkt, kap, nenadna smrt). Za reševanje teh težav je nastala celotna generacija kalcijevih antagonistov z modificiranim sproščanjem (tabela 3; slika 4).

ANTIBAKTERIJSKA TERAPIJA

Vprašanje razumne antibiotične terapije je danes bolj pomembno kot kdajkoli prej. Za to obstaja veliko razlogov, od katerih vsaka zahteva ustrezno rešitev in individualni pristop. Sodobna medicina je v globalnem okolju odpornih in multi-odpornih sevov patogenov številnih nalezljivih bolezni, ki je v veliki meri povezana z nepravilno uporabo antibakterijskih zdravil pri zdravniku, ki predpisuje zdravilo, in bolniku, ki ne ravna v skladu z zdravniškimi recepti. Zato je učinkovitost zdravljenja okužb v sedanjosti in prihodnosti odvisna od primernosti uporabe antibakterijskih zdravil. S ciljem izboljšanja učinkovitosti zdravljenja z antibiotiki ne smemo pozabiti na varnost zdravljenja. Vprašanje farmakovigilance je trenutno pozorno obravnavano tako pri razvoju novih zdravil kot v kliničnih preskušanjih in po registraciji med obsežno uporabo te droge.