Matične celice najdemo v trebušni slinavki

• Hipoglikemija

Do sedaj je veljalo, da matičnih celic trebušne slinavke ne obstajajo, in večina raziskovalcev je opustila iskanje. V januarju 2008 so bili rezultati članka objavljeni v reviji Cell, v kateri je bilo jasno razvidno, da tkivo trebušne slinavke vsebuje izvorne celice, ki se lahko diferencirajo v beta celice, ki proizvajajo insulin. Študija je bila izvedena na miših in če so rezultati potrjeni za ljudi, lahko opisana celična vrsta postane nepogrešljivo orodje za zdravljenje sladkorne bolezni.

"Ena izmed najbolj zanimivih značilnosti teh odraslih matičnih celic je, da se skoraj ne razlikujejo od matičnih celic embrionalnega pankreasa," pravi Harry Heimberg iz Vrije Universiteit (Belgija, Bruselj). “Od embrionalnih celic nismo našli pomembnih razlik, in sicer s preučevanjem njihove morfologije in vzorca genske ekspresije. V kulturi se obnašajo na popolnoma enak način kot celice, ki v embriogenezi povzročajo elemente, ki proizvajajo insulin.

Insulin je potreben, da lahko celice absorbirajo sladkor, raztopljen v krvi - primarni vir telesne energije. Pri bolnikih z določenimi oblikami sladkorne bolezni, zaradi nezmožnosti beta celic, da proizvedejo dovolj insulina, se raven sladkorja v krvi dvigne.

Prejšnje študije niso pokazale prekurzorjev tkiva v trebušni slinavki po rojstvu. Menili so, da so same beta celice nekoliko sposobne delitve in tako dopolnjujejo populacijo. "Večina jih je prenehala iskati, ker jih je zelo malo in so zelo šibko aktivirani."

Heimberg in njegovi sodelavci so v svojem delu izvedli naslednjo operacijo na pankreasu miške: izrezali so del kanala, ki odstrani encime iz organa, kar je povzročilo povečanje števila beta celic približno dvakrat v enem tednu. Povečala se je tudi proizvodnja insulina, kar kaže na funkcionalno aktivnost novih celic beta. Heimberg meni, da regenerativni proces spodbuja vnetni odziv, ki se pojavi po poškodbi.

Kasneje je bilo dokazano, da je diferenciacija novih beta celic odvisna od gena nevrogen-3 (Neurogenin 3 (Ngn3)), ki ima ključno vlogo pri razvoju trebušne slinavke v embriogenezi.

Še vedno je treba videti, v kolikšni meri je mogoče nove podatke ekstrapolirati na bolnike s sladkorno boleznijo. Čeprav je sladkorna bolezen možno zdraviti le z matičnimi celicami v zelo oddaljeni prihodnosti, se lahko na podlagi rezultatov tega dela oblikujejo nadaljnje raziskave: treba je ugotoviti, ali je možno izolirati prekurzorje beta celic iz človeške pankrease in jih vzdrževati v kulturah. vitro, da se nato presadijo bolniki; in ugotovite, s katerimi rastnimi dejavniki lahko aktivirate lastne matične celice trebušne slinavke.

Pankreas matičnih celic - prvi uspeh

Raziskovalci, ki so delovali pod vodstvom dr. Hansa Kleversa (Hans Clevers) iz inštituta Nabrecht na Nizozemskem, so najprej izolirali in dvignili izvorne celice v tridimenzionalni kulturi, ki se lahko razlikujejo v dve vrsti celic, ki tvorita trebušno slinavko.

Po mnenju dr. Kleversa je ta dosežek omogočila metoda aktiviranja signalnih mehanizmov, posredovanih s signalnimi molekulami razreda Wnt in proteinom Lgr5, ki ga je razvila njegova skupina. Ti mehanizmi, običajno neaktivni v odrasli pankreasu, so potrebni za tvorbo odraslih matičnih celic, ki so sposobne hitre rasti in delitve.

Predlagani pristop omogoča, da se s spreminjanjem pogojev gojenja usmeri diferenciacija matičnih celic v dveh smereh in da se pridobijo velike količine celic beta in celic, ki proizvajajo insulin. Avtorji so celo uspeli razviti drobne delce tkiva, imenovane pankreatične organele.

Klevers ugotavlja, da je delo še v zgodnji fazi in da so potrebni dodatni poskusi za uporabo pristopa k kulturi človeških celic. Hkrati so dobljeni rezultati zelo obetavni.

Do sedaj so možnosti zdravljenja bolezni trebušne slinavke zelo omejene, vključno s pomanjkanjem donorskega materiala in visoko verjetnostjo zavrnitve presajenega organa. Zato lahko delo avtorjev, če je uspešno, odpre nova obzorja za zdravljenje bolezni tega vitalnega organa.

Evgenia Ryabtseva
Portal "Eternal Youth" http://vechnayamolodost.ru na materialih Evropske organizacije za molekularno biologijo (EMBO):
Matične celice trebušne slinavke, izolirane iz miši.

Preberite članke o temah:

Preberite tudi:

Zarodne matične celice - zdravilo za starost (3)

Najbolj obetavna značilnost embrionalnih matičnih celic je njihova sposobnost, da povzročijo nastanek progenitornih celic, ki so sposobne diferenciacije v specializirane celice, primerne za uporabo v celični terapiji.

Je rojen v srajci? Daj ji obliž za srce!

Amnijska membrana - embrionalna membrana, ki se včasih drži telesa otrok, »rojenih v srajci«, se je izkazala za drug vir etičnih, univerzalnih in dokaj dostopnih matičnih celic.

Zdaj bo mogoče izdelati certificirane celične izdelke v Rusiji

Dopisnik Gazete.Ru je obiskal odprtje novega laboratorijskega kompleksa za proizvodnjo celičnih izdelkov in zagotavljanje storitev na področju regenerativne medicine in medicinske genetike.

Matične celice cevnih kosti pomagajo pri miokardnem infarktu

Eksperimenti na miših so pokazali, da je uvedba tubularnih matičnih celic kosti v cono miokardnega infarkta učinkovitejša od uvedbe matičnih celic srca.

Nove perspektive induciranih pluripotentnih matičnih celic

Vaskularne endotelijske celice, pridobljene iz iPSC, odpirajo nove možnosti pri zdravljenju ateroskleroze, ledvične in pljučne insuficience in drugih bolezni.

Poškodovane, bolne in stare mišice bodo obnovile zdravilo Pax7

Razumevanje delovanja beljakovin Pax7 bo pomagalo, da bodo satelitske celice čim bolj aktivne. To lahko privede do revolucije v zdravljenju mišične distrofije in po možnosti omogoči ohranitev moči mišic v starosti.

Elektronski mediji, registrirani dne 12.03.2009

Potrdilo o registraciji El številka FS 77-35618

Dokazana je bila sposobnost obnovitve trebušne slinavke z matičnimi celicami kostnega mozga

Raziskovalci na Inštitutu za nevrokirurgijo Maxine Dunitz v Sidars-Sinai so ugotovili, da gen za rast krvnih žil poveča sposobnost za obnovitev trebušne slinavke z matičnimi celicami kostnega mozga v laboratorijskih miših z diabetesom, odvisnim od insulina.

Ugotovitve, objavljene v reviji PLoS ONE, predstavljajo nov pogled na mehanizme, ki so vključeni v regeneracijo celic, ki proizvajajo insulin, in dokazujejo, da lahko kostni mozeg bolnika s sladkorno boleznijo kasneje postane zdravljenje diabetesa.

Znanstveniki so začeli raziskovati uporabo matičnih celic kostnega mozga za regeneracijo trebušne slinavke pred približno desetimi leti. Nedavne študije, ki so preučevale več genov, povezanih z trebušno slinavko in kako jih dostaviti s presaditvijo organov ali injiciranjem v kri, so pokazale, da zdravljenje z matičnimi celicami kostnega mozga lahko ozdravi ali izboljša stanje diabetičnih bolnikov, kar je bilo potrjeno med poskusi. na poskusnih miših. Vendar je bilo malo znanega o tem, kako matične celice vplivajo na beta celice, tj. celice trebušne slinavke, ki proizvajajo insulin, in ni bilo popolnoma razumljivo, kako prispevati k stalnemu posodabljanju beta celic in obnovi proizvodnje insulina.

Ko so raziskovalci iz Cedars-Sinai spremenili matične celice kostnega mozga, s čimer so zagotovili izražanje specifičnega gena (vaskularni endotelijski rastni faktor ali VEGF), je bila obnovljena trebušna slinavka in pankreas pri miših je lahko ustvaril nove beta celice. VEGF-modificirane izvorne celice so spodbujale rast potrebnih krvnih žil in podprle aktivacijo genov, povezanih z proizvodnjo insulina. Matične celice kostnega mozga, spremenjene z drugim genom, PDX1, so imele pomembno vlogo pri razvoju in vzdrževanju beta celic, kar je omogočilo začasno, a nestabilno okrevanje celic beta.

»Naša študija je prva, ki dokazuje, da VEGF spodbuja revaskularizacijo in obnovo trebušne slinavke po poškodbi. To dokazuje potencialne klinične koristi uporabe matičnih celic kostnega mozga, modificiranih za izražanje tega gena za zdravljenje diabetesa, odvisnega od insulina, «je povedal John S. Yiwu, MD, profesor in podpredsednik oddelka za nevrokirurgijo pri Cedars-Sinai, Sr. avtor članka, objavljenega v reviji.

Sladkorna bolezen je bila obrnjena pri 5 od 9 miši, ki so prejele injekcije celic, spremenjenih z VEGF, skoraj normalne vrednosti krvnega sladkorja pa so se ohranile v preostalem obdobju 6 tednov študije. Preostale 4 miši so preživele in pridobile na teži, kar kaže, da je zdravljenje dalo pozitivne rezultate, čeprav ni zagotovilo popolnega preobrata bolezni. Laboratorijske študije so kasneje potrdile, da so gensko spremenjene celice preživele in rasle v trebušni slinavki, kar je pripomoglo k razvoju sistema krvnih žil in beta celic.

Opozorilo: uredniki MedNovelty.ru ne nameravajo bralcem svetovati ali dajati priporočil medicinske narave. Ne pozabite, da lahko le zdravnik oblikuje strokovno mnenje in da strokovne nasvete o zdravljenju vaše bolezni. Vsebina uredniškega gradiva najpogosteje temelji na raziskavah, katerih rezultat ali končni izdelek regulativni organi ne morejo odobriti zaradi nepopolnosti. Stran lahko vsebuje materiale 12+, 16+, 18+

Naslov obvestil

Izkazalo se je, da je tveganje za razvoj bolezni srca in sladkorne bolezni tipa 2 v sovah višje kot v čredah.

Rezultati nove študije so objavljeni v Journal of Clinical Endocrinology. Presnova.

Živila, bogata z maščobami in ogljikovimi hidrati, še posebej močno vplivajo na sistem nagrajevanja v možganih.

Izbruhi debelosti, ki jih spremlja debelost in prenajedanje, so zabeleženi po vsem svetu.

Leta 1999 so znanstveniki prvič opisali tri primere otrok s pomanjkanjem rastnega hormona. Presenetljivo so študije pokazale, da so bile njihove ravni rastnega hormona višje od tistih v splošni populaciji.

Domači pacienti bodo imeli edinstveno celično tehnologijo za zdravljenje sladkorne bolezni, ki jim bo omogočila, da prenehajo z rednimi inzulini.

Raziskovalci s King's College London in Lund University na Švedskem so lahko pojasnili, zakaj zdravila za sladkorno bolezen, ki delujejo na živalskih modelih, niso tako uspešna pri preskušanjih na ljudeh.

Instagramove fotografije dnevno objavljajo uporabniki Instagram-a. Oba dokazujeta svoj izvrstni okus, prisilita prijatelje, da pogoltnejo slino iz videza okusnih vafljev ali piščančjih nog in tekmujejo v pametnem stylingu svetlo pisanih makaronov.

Znanstveniki iz klinike Cleveland in medicinske šole na Univerzi v New Yorku so ugotovili, da debelost skrajša življenje za 47% več kot kajenje.

Večina ljudi zjutraj hitenja preprosto pozabite odpreti zavese.

Nova študija je pokazala, da so podgane s presnovnim sindromom, ki so se hranile z visoko vsebnostjo sladkorja in holesterola, ter ekstraktom modre koruze, pokazale znatno izboljšanje sistoličnega tlaka, zvišanje ravni dobrega holesterola (lipoprotein visoke gostote) in trigliceridov.

Izraz »zdrava debelost« se je pojavil v zadnjih 15 letih in šele pred kratkim so se znanstveniki zanimali za njegov obstoj.

Mnogim je poznana nespremenljiva resnica: mi smo to, kar jemo. Seveda se ne bomo spreminjali v oranžno korenasto zelenjavo, ko bomo jedli korenje. Razume se, da bo poraba korenja drugače vplivala na naš razvoj kot na uživanje sladkorja iz bombaža.

Prehranjenost vodi do zdravstvenih težav in te težave lahko celo skrajšajo pričakovano življenjsko dobo. Gre za debelost, sladkorno bolezen in bolezni srca.

Koristi žit so že dolgo znane. Prejšnje študije so pokazale njihov pozitiven učinek na raven holesterola in sladkorja v krvi ter s tem zmanjšale tveganje za bolezni srca. Cela zrna so povečala občutek sitosti in pomagala pri premagovanju dodatnih kilogramov.

Hrana določa vse. Obstaja pregovor: mi smo to, kar jemo. Znanstveniki trdijo, da je naše spanje odvisno tudi od tega, kaj jemo.

Zaposleni v norveškem inštitutu so dokazali povezovalno sposobnost navigacije v prostoru s testosteronom. Izkazalo se je, da moški to delajo veliko bolje kot ženske. Razlog za to je hormonsko ozadje spolov.

Strokovnjaki na Univerzi v Koloradu so prepričani, da priljubljeni liki karikatur s svojim videzom prispevajo k razvoju debelosti.

V zadnjih 40 letih je preprosto ogljikohidratno fruktozo, pridobljeno iz sadja in zelenjave, dodalo samo ameriški prehrani. Zaradi dodajanja visoko fruktoznega koruznega sirupa številnim brezalkoholnim pijačam in pecivom, fruktoza predstavlja približno 10% ameriškega vnosa kalorij.

Raziskovalci Fundacije za medicinske raziskave v Oklahomi so natančno identificirali celico, ki sproži brazgotinjenje v maščobnem tkivu. Rezultati zagotavljajo boljše razumevanje biološkega procesa, ki spremlja debelost in lahko vodi do sladkorne bolezni.

Matične celice za trebušne slinavke

šarlatani in prevaranti, kot je Zakharov, ponujajo zdravljenje sladkorne bolezni z matičnimi celicami. že dolgo je ugotovljeno, da uvajanje matičnih celic pogosto povzroča raka!

v medijih razpravljajo o vzrokih smrti znanih umetnikov.
pred kratkim so mediji objavili informacije, da bi lahko Mihail Zadornov in Dmitri Hvorostovski dobil smrtno bolezen iz istega razloga. domnevno bi se lahko umetniki zatekli k nekakšnim "injekcijam mladih", ki so jih sestavljale matične celice. Do tega sklepa so prišli strokovnjaki, ki so opazili, da so tik pred smrtjo zgornje zvezde začele izgledati mnogo mlajše od svojih let. Leta 2011 je medicinska sestra iz zasebne klinike dala intervju, v katerem je izjavila, da zanesljivo ve, da je Alexander Abdulov uporabil tovrstno zdravljenje. Poleg tega je videl pozitivno dinamiko, je prinesel svoje prijatelje na institucijo, zlasti, Oleg Yankovsky. tako lahko zadornov in Khvorostovsky tudi zatekel k "injekcije mladih"?

Glede na objavo »argumentov in dejstev« je sled tega čudežnega sredstva pomlajevanja mogoče zaslediti tudi v smrti drugih kino in pop zvezd: Polishchuk, Oleg Yankovsky, Anna Samokhina in Friske. Nenadna smrt umetnikov je pojasnjena takole: vsi bi se lahko vključili v zdravljenje embrionalnih matičnih celic, kar v nekaterih primerih vodi do nasprotnega učinka. Glede na članek v znanstveni reviji "matične celice in translacijska medicina" ta vrsta pomlajevanja včasih povzroči nepopravljivo škodo za človeško telo.

vendar pa je nemogoče trditi, da je zdravljenje z izvornimi celicami povzročilo smrt ljudskega favorita, saj ni dokazov o tem dejstvu. "V nekaterih primerih te celice preprečujejo razvoj raka, v drugih - prispevajo k: mezenhimske matične celice lahko degenerirajo v ti rakaste matične celice, kar povzroča nastanek raka." tumorji. poleg tega je ponavadi najbolj maligna in vztrajna.

Zadnja lastnost je ena od glavnih za matične celice. in v tem so zelo podobne rakavim celicam, «pravi članek z naslovom„ Rakaste celice, rakaste matične celice in mezenhimske matične celice: njihov vpliv na razvoj raka. “ Trdili so, da se je več zvezd, ki so izkoristile "injekcije mladine", izogibale smrti. Sophia Rotaru in Lion Leschenko sta podana kot primer. to kaže: skoraj nemogoče je uganiti, ali je terapija z matičnimi celicami primerna za določeno osebo. to je, kot poroča novinar, podobno "igri naprstnikov".

ZAMENJAVA β-CELIC PANCRUSNE GLOBE V DIABETES MELLITUSES Besedilo znanstvenega članka o posebnosti "Medicina in zdravstvena nega"

Izvleček znanstvenega članka o medicini in javnem zdravju, avtor znanstvenega dela je S. Pellegrini, V. Sordi, L. Piemonti.

Bolniki z diabetesom mellitusom (DM) trpijo uničenje ali pomanjkanje celic B trebušne slinavke in njihovo nadomestitev s funkcionalno popolnimi celicami, ki proizvajajo insulin, je edini možni način za zdravljenje te bolezni. Kljub uspešni antiglikemični učinkovitosti in zmanjšanemu tveganju za sekundarne zaplete je presaditev celic otočka trebušne slinavke ali samega trebušne slinavke pri ljudeh zapletena zaradi potrebe po ohranitvi vseživljenjske imunosupresije in zmanjšanja števila darovalcev organov. V tem članku smo predstavili pregled trenutnih pristopov, katerih cilj je iskanje neomejenih virov, primernih za presaditev glukoze občutljivih celic, ki proizvajajo insulin. Posebej obravnavamo kompleksne vidike mehanizmov proliferacije b-celic in / ali njihove neogeneze in vivo, težave pri uporabi ksenogenih pankreasnih otočkov, pa tudi trenutni napredek na področju diferenciacije embrionalnih in induciranih polipotentnih matičnih celic (najbolj obetaven in pomemben vir celice).

Sorodne teme iz zdravstvenih in zdravstvenih raziskav, avtor znanstvenega dela - S. Pellegrini, V. Sordi, L. Piedmonti,

Transplantacija β-celic pri sladkorni bolezni

Bolniki s sladkorno boleznijo trpijo bodisi zaradi uničenja celic trebušne slinavke bodisi s postopnim poslabšanjem njihove funkcije. Transplantacija intaktne celične populacije torej ni mogoča. Jasno je, da obstaja možnost povečane imunosupresije in več Je neomejen vir za glukoze občutljive celice, ki izločajo insulin. In-vivo, zlasti kompleksni vidiki proliferacije v celici in / ali neogeneze in vivo ter najbolj obetavni in ustrezni viri celičnih celic.

Besedilo znanstvenega dela na temo "Zamenjava β-celic trebušne slinavke pri sladkorni bolezni"

Diabetes. 2013; (3): 11-20

Nadomestitev p-celic pankreasa pri sladkorni bolezni

1.2Pellegrini S., "Sordi V.," Piedmonti L.

Inštitut za raziskave diabetesa, bolnišnica San Raffaele v Milanu, Italija

2 Univerza Insubria, Varese, Italija

Bolniki z diabetesom mellitusom (DM) trpijo uničenje ali pomanjkanje celic B trebušne slinavke in njihovo nadomestitev s funkcionalno popolnimi celicami, ki proizvajajo insulin, je edini možni način za zdravljenje te bolezni. Kljub uspešni antiglikemični učinkovitosti in zmanjšanemu tveganju za sekundarne zaplete je presaditev celic otočka trebušne slinavke ali samega trebušne slinavke pri ljudeh zapletena zaradi potrebe po ohranitvi vseživljenjske imunosupresije in zmanjšanja števila darovalcev organov. V tem članku smo predstavili pregled trenutnih pristopov, katerih cilj je iskanje neomejenih virov, primernih za presaditev glukoze občutljivih celic, ki proizvajajo insulin. Posebej obravnavamo kompleksne vidike mehanizmov proliferacije b-celic in / ali njihove neogeneze in vivo, težave pri uporabi ksenogenih pankreasnih otočkov, pa tudi trenutni napredek na področju diferenciacije embrionalnih in induciranih polipotentnih matičnih celic (najbolj obetaven in pomemben vir celice).

Ključne besede: diabetes; celice B pankreasa; širjenje; matične celice

presaditev v celic pri sladkorni bolezni

1,2Pellegrini S., "Sordi V.," Piemonti L.

Inštitut za raziskave diabetesa, Ospidale San Raffaele, Milano, Italija 2 Universita degli Studi dell'Insubria, Varese, Italija

Bolniki s sladkorno boleznijo trpijo bodisi zaradi uničenja celic trebušne slinavke bodisi s postopnim poslabšanjem njihove funkcije. Transplantacija intaktne celične populacije torej ni mogoča. Jasno je, da obstaja možnost povečane imunosupresije in več Je neomejen vir za glukoze občutljive celice, ki izločajo insulin. In-vivo, zlasti kompleksni vidiki proliferacije v celici in / ali neogeneze in vivo ter najbolj obetavni in ustrezni viri celičnih celic.

Ključne besede: diabetes mellirus, celice pankreasa, proliferacija; matične celice

Po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije (WHO) je leta 2012 okoli 347 milijonov ljudi po vsem svetu trpelo za sladkorno boleznijo (DM). Po napovedih se bo število do leta 2030 povečalo na 552 milijonov [1]. To število vključuje bolnike s sladkorno boleznijo tipa 1 in tipa 2 (sladkorna bolezen tipa 1, diabetes tipa 2), katerih delež je 10% oziroma 90% skupnega števila bolnikov s sladkorno boleznijo [2]. Za T1DM in T2DM je značilno pomanjkanje insulina, ki povzroča hiperglikemijo, kar lahko povzroči resne zdravstvene težave, vključno s ketoacidozo, odpovedjo ledvic, kardiovaskularnimi boleznimi, nevropatijo in slepoto. T1DM je kronična bolezen, pri kateri so pankreatične B-celice, ki proizvajajo insulin, uničene zaradi avtoimunskih procesov. Običajno se ta bolezen pojavi pri osebah, mlajših od 30 let. Po drugi strani pa T2D povzroča

predvsem zaradi prisotnosti insulinske rezistence in v večini primerov spremlja debelost in se pojavlja v starosti. Glavne metode zdravljenja hiperglikemije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 in pri nekaterih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 so dajanje eksogenega insulina in redno spremljanje ravni glukoze v krvi. Kljub temu, da kljub zmožnosti reševanja bolnikovega življenja, zdravljenje z insulinom ne omogoča ponovne vzpostavitve normalne fiziološke regulacije ravni glukoze v krvi in ​​odpravi nevarnost nevarnih hipoglikemičnih stanj in dolgotrajnih zapletov [3]. V zadnjih letih je bil zaradi uporabe novih tehnologij dosežen napredek pri razvoju terapij, kot so insulini s počasnim sproščanjem ali črpalke, ki so bistveno izboljšale nadzor glukoze v krvi in ​​kakovost življenja pri bolnikih s sladkorno boleznijo. Vendar te metode ne dovoljujejo

Priporočljivo je zdraviti to bolezen [4]. Edini možni način za zdravljenje sladkorne bolezni je ustvariti nov vir B-celic, ki lahko opravi dve ključni funkciji: oceno krvnega sladkorja in izločanje glukoze, odvisno od glukoze.

Zamenjava nekaterih celic z drugimi celicami

Alogenske celice odraslega

Trenutno je edini možni način zdravljenja bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 1 presaditev pankreasnih ali pankreasnih otočkov. Presajanje celega organa za trebušne slinavke je zelo učinkovit način za doseganje in vzdrževanje dolgoročne fiziološke kontrole ravni glukoze v krvi. Vendar se zaradi različnih tveganj, povezanih z izvajanjem kirurškega posega, ta metoda redko uporablja za zdravljenje sladkorne bolezni [5]. Nasprotno pa presaditev otočkov trebušne slinavke zahteva minimalno invazivno kirurško intervencijo, saj se izvaja kot del perkutane intervencije pri rentgenski kontroli in je sestavljena iz dajanja zdravila, ki vsebuje otočke, prejemnikove jetra skozi portalno veno [6]. Delujoči transplantat pri bolniku s sladkorno boleznijo tipa 1 odpravlja hipoglikemične epizode, popravlja raven glikiranega hemoglobina (HbA1c), zmanjšuje ali popolnoma odpravlja tveganje za sekundarne zaplete, povezane s to boleznijo, in v najbolj optimalnih primerih omogoča neodvisnost od insulina [7]. Rezultati in varnost postopka za presajanje celic pankreasnih otočkov se nenehno izboljšujejo. Glede na podatke, predstavljene v zbirnem registru otočkov (CITR) [7], je kazalnik neodvisnosti od insulina glede na

3 leta po presaditvi se nenehno izboljšuje. V zgodnjih fazah (1999–2002) je znašal 27%, potem v srednji fazi (2003–2006) - 37%, v zadnjih letih (2007–2010) - 44%. Poleg tega je pet neodvisnih centrov (Edmonton, Minnesota, Ženeva, Milano in Lille) poročalo o doseganju kazalnikov neodvisnosti insulina 5 let po operaciji, kar je preseglo 50% [8], kar praktično ustreza rezultatom, doseženim s presaditvijo celotne trebušne slinavke, glede na v skladu z mednarodnim registrom za presaditev trebušne slinavke. Trenutno je v številnih državah, vključno s Kanado, Združenim kraljestvom, Švedsko in skandinavskimi državami, Švico in Avstralijo, presaditev celic otočkov trebušne slinavke popolnoma prenesena iz kategorije preučenih tehnologij v klinično prakso. Postopek presajanja celic pankreasa je trenutno

Diabetes. 2013; (3): 11-20

Lezij ni mogoče obravnavati kot standardno intervencijo zaradi dveh glavnih težav: potrebe po vseživljenjski imunosupresiji (ki jo spremljajo številne neželene stranske učinke) in pomanjkanje sposobnosti za zbiranje trebušne slinavke pri darovalcih z ohranjeno srčno aktivnostjo in ugotovljeno možgansko smrt. Slednje so edini možni vir celic otočka pankreasa, primernih za klinično uporabo. Iz teh razlogov se presaditev celic otočka trebušne slinavke izvaja le pri bolnikih s sladkorno boleznijo, pri katerih je kljub skrbno nadzorovanemu zdravljenju z insulinom nepojasnjena presnovna nestabilnost, ki je zapletena zaradi ponavljajočih se epizod hipoglikemije [9]. V takih primerih obstaja posebna potreba po razvoju novih strategij za reševanje problema obnove endokrine funkcije trebušne slinavke pri bolnikih s sladkorno boleznijo. V tem preglednem članku bomo obravnavali številne trenutno intenzivno preučene medicinske pristope, zlasti proliferacijo / regeneracijo B-celic, ksenotransplantacijo in diferenciacijo embrionalnih ali polipotentnih matičnih celic (slika 1).

Avtotransplantacija celic pri odraslih (celična proliferacija ali transdiferenciacija in vivo / ex vivo)

Za razliko od krvi, kože ali črevesja, pri katerih je za tkiva značilna razmeroma visoka stopnja spremembe celic, so celice B pankreasnih otočkov neaktivna celična populacija, medtem ko je pri enoletnih miših hitrost proliferacije teh celic 0,1—0,3% / dan. 10]. Vendar pa so nedavne študije pokazale, da je masa b-celic pod dinamičnim nadzorom in da dejanska celična masa določa razmerje med replikacijo in apoptozo [11, 12]. Pri ljudeh se v neonatalnem obdobju pojavi naravna ekspanzija baz B-celic, ki se v zgodnjem otroštvu postopoma zmanjšuje [13]; Pri odraslih se lahko pod določenimi fiziološkimi in patološkimi stanji, kot je nosečnost [14], ali z razvojem insulinske rezistence, ki jo povzroča debelost, pojavi povečana replikacija B-celic [15]. Tako lahko pri bolnikih s sladkorno boleznijo uporabite posebna zdravila za povečanje števila celic B v ex vivo za namene presaditve, prav tako pa lahko stimulirate endogeno celično proliferacijo in vivo, da povečate skupino B celic. Pri bolnikih, ki so trpeli za T1DM, je bila regeneracija B-celic opažena tako v času diagnoze [16] kot tudi več let po odkritju bolezni [17, 18]. Poleg tega, Y. Dor et al. V študiji s sledenjem celičnih linij pri miših so opazili znatno povečanje mitotičnega indeksa b-celic po rahli poškodbi trebušne slinavke,

Diabetes. 2013; (3): 11-20

Zamenjava p-celic z ne-celicami

Matične celice za trebušne slinavke

Nadomestitev celic v celicah

Duktalne ali a-celice

Otočki (človeški ali ksenogeni)

B celice, primerne za presaditev

Embrionalne matične celice

Povečanje števila celic (in vivo / ex vivo)

Inducirane poli močne matične celice

p-celice # a-celice # Celice kanalov O matičnih celicah p.zh. Embrionalne matične celice iPS celice Slika. 1. Eksperimentalni pristopi k zdravljenju sladkornega dibeta, namenjeni povečanju števila p-celic v telesu pacienta.

70% organa [19] ali selektivne genetske ablacije celic B [20]. Transfekcija različnih molekul, vključenih v regulacijo celičnega cikla, kot so cdks in ciklin, v pankreatične glodalce in ljudi pod pogoji ex vivo, vodi do povečanja hitrosti razmnoževanja b-celic [21, 22], vendar dolgoročna ekspresija teh molekul prav tako poveča tveganje onkogeneza. Bolj varna možnost je, da se v celično kulturo dodajo različni rastni faktorji, kot so rastni hormon (GH), glukagon-podoben peptid-1 (GLP-1) ali hepatocitni rastni faktor (HGF), za katere je znano, da lahko povečajo hitrost podvajanja v celice glodalcev [23]; vendar na žalost povečanje proliferacije spremlja izguba b-celic njihovih glavnih lastnosti, kot je sposobnost izražanja Pdx-1 ali insulina [24]. Glede na rezultate predhodnih študij klinične učinkovitosti, izvedenih s sodelovanjem bolnikov, ki so prejemali GLP-1, se verjame, da lahko in vivo terapija z dolgo delujočimi GLP-1 analogi (eksenatid ali liraglutid) stimulira replikacijo B-celic pri bolnikih. ki trpijo za sladkorno boleznijo tipa 2 [23, 25]. Vendar pa je treba pridobiti dolgoročne rezultate, ki dokazujejo prisotnost takšnega pozitivnega učinka pri bolnikih.

Nedavno je bilo tudi dokazano, da lahko na proliferacijo B-celic vpliva novi hormon, beta-tatrofin, ki se večinoma izraža v jetrih in maščobnem tkivu. Prehodna ekspresija betatrofina v jetrih pri miših povzroči pomembno proliferacijo b-celic, povečanje mase b-celic in izboljšanje tolerance za glukozo [26]. Mehanizem delovanja betatrofina pri miših in ljudeh še ni bil raziskan, vendar je zelo pomembna možnost uporabe tega hormona.

Na področju možnosti vplivanja na proliferacijo b-celic je bilo poskusno tudi gensko zdravljenje z obračanjem vstavitve genov, ki so sposobni podaljšati sposobnost preživetja b-celic. V zadnjih 30 letih smo razvili celo vrsto celičnih linij glodalcev [27, 28] in izvedli številne poskuse, da bi ustvarili človeške celice B celic, ki izvirajo iz različnih delov trebušne slinavke, vendar so bile te celice izjemno šibke pri proizvajanju insulina ali pa je bila ta sposobnost omejena na več prehodov celične linije [29, 30]. Leta 2005 je M. No. gshYta et al. [31] so poročali o uspešnem oblikovanju delujoče človeške linije NAKT-15 b-celic, ki naj bi dolgoročno omogočala celično zdravljenje sladkorne bolezni, od leta 2005 pa nova

komunikacija o uporabi te celične linije ni bila objavljena. Leta 2011 je bila razvita še ena človeška linija b-celic [32] iz modificiranih embrionalnih celic trebušne slinavke z lentivirusnim vektorjem, ki izraža SV40LT pod nadzorom promotorja insulina. Inzulinomi, ki so se pojavili po implantaciji SCID miši, smo nato transformirali z lentivirusnim vektorjem, ki je izražal humano telomerazno reverzno transkriptazo (hTERT), in znova implantirali v druge SCID miši, da bi še dodatno povečali proliferacijo B celic. Opisana je bila tudi druga celična linija, EndoC-VS, ki je sposobna izločati insulin kot odgovor na stimulacijo glukoze. Ta celična linija je bila stabilna vsaj pri 80 prehodih in izražala številne B-celično specifične označevalce, ne da bi v znatni meri izražala markerje drugih vrst pankreasnih celic. Glede na vprašanje klinične uporabe je treba povedati, da se človeška B-celica druge generacije trenutno razvija z uporabo reverzibilnih celičnih "nesmrtnih" tehnik, ki preprečujejo tveganje, povezano z uporabo celic, ki se množično zdravijo z geni, ki so potencialno povezani z onkogenezo.

Druga popolnoma drugačna stališča so predpostavka, da je v pogojih, kot sta nosečnost ali debelost, mehanizem, ki je odgovoren za povečanje števila B-celic, neogeneza, ne proliferacija. To predpostavko potrjuje nedavna obdukcija človeške trebušne slinavke, ki je bila vzeta med nosečnostjo ali po njej: Butler AE et al. [33] so opazili povečanje števila novih majhnih otočkov, vendar ne povečanja replikacije B celic, povečanja velikosti otočkov ali spremembe resnosti apoptoze. Avtorji so opazili tudi povečanje števila inzulinom pozitivnih celic v kanalih, kar kaže na sposobnost celic kanalov, da se v določenih pogojih diferencirajo v celice B ali da so matične / matične celice trebušne slinavke locirane v kanalih trebušne slinavke. V prejšnjih študijah so bile celice, ki so veljale za matične celice trebušne slinavke, prav tako med eksokrinimi celicami in endokrinimi otočki, kar kaže na široko porazdelitev teh celic v trebušni slinavki, pa tudi odsotnost njihovega natančnega opisa [34]. Eksperimenti, pri katerih so podgane resecirali pri 90% mase trebušne slinavke, so pokazali prisotnost izrazite regenerativne sposobnosti tega organa pri odraslih [19, 35]. Hkrati je bilo v nedavni študiji dokazano, da je ta vrsta regeneracije skladna s paradigmo diferenciacije-re-diferenciacije, po kateri se zrele celice pankreatičnih kanalov razlikujejo v stanje, ki je podobno stanju prednikovih celic, in nato

Diabetes. 2013; (3): 11-20

Odzivajo se z nastankom vseh vrst celic pankreasa, vključno s celicami B [36]. V tej študiji so avtorji opazili tudi povečano hitrost proliferacije shranjenih B celic. Posledično replikacija in neogeneza nista medsebojno izključujoča se procesa in prispevata k ohranjanju zahtevane mase b-celičnega bazena po rojstvu. Vendar pa je lahko vsak od teh mehanizmov glede na vrsto in starost posameznika različno pomemben [37].

Preučevali smo sposobnost a-celic kot možnega vira tvorbe celic, ki proizvajajo insulin, saj so pri bolnikih s sladkorno boleznijo te celice ohranjene [38] in so skupaj z b-celicami najbolj številne endokrine celice otočkov. Collombat, R. et al. Pred kratkim je bilo ugotovljeno, da lahko ektopična ekspresija Pax4 pospeši transformacijo zrelih a-celic v b-celice, kar jim omogoča, da pri miših zdravijo sladkorno bolezen, povzročeno s kemikalijami [39]. Poleg tega F Thorel et al. potrdili tudi sposobnost diferenciacije celic a, ker so v poskusih z modelom s selektivno ablacijo b-celic z difteričnim toksinom avtorji opazili možnost spontane pretvorbe a-celic v nove funkcionalne b-celice [40]. Prisotnost takšne možnosti pri ljudeh ni bila ugotovljena, rezultati poskusov s kemično induciranim diabetesom pri nižjih primatih pa niso razkrili sposobnosti regeneracije celic B [41].

Xenogenske zarodne celice ali odrasli

Eden od najbolj očitnih načinov za pridobitev velikega števila otočkov, potrebnih za transplantacijsko terapijo pri sladkorni bolezni, je uporaba Langerhansovih otočkov, pridobljenih iz drugih vrst. Večina poskusov na tem področju je bila usmerjena v uporabo pankreasnih otočkov prašiča iz različnih razlogov: 1) je bila prašičja trebušna slinavka, ki je stranski proizvod pri proizvodnji svinjine, mnogo let pred razvojem rekombinantnega človeškega insulina uporabljena kot eksogeni vir insulina; 2) otočki trebušne slinavke prašiča uravnavajo raven glukoze v enakem fiziološkem območju kot pri ljudeh; 3) z uporabo tehnologij, ki so podobne tistim, ki se uporabljajo pri ljudeh za izolacijo celic otočkov, je mogoče doseči visoko produktivnost pri pridobivanju celic otočkov prašičev in 4) so ​​prašiči primerni za gensko spremembo, da bi bili njihovi pankreati bolj primerni za presaditev človeka [42];. Vendar pa je razširjena uporaba celic otočka prašičev pri ljudeh omejena z dvema glavnima problemoma. Prvi je tveganje za razvoj super-akutne imunološke reakcije zavrnitve, saj imajo ljudje naravno nastala protitelesa, ki reagirajo s saharidom Galaktoza-alfa-1,3-galaktoza (Gal), izraženo

Diabetes. 2013; (3): 11-20

na nižjih sesalskih celicah, vendar ne izraženih na človeških ali opičjih celicah [43], in vezava protiteles na Gal antigene povzroči skoraj takojšnjo aktivacijo sistema komplementa, čemur sledi uničenje presadka. Drugi je tveganje za zoonozo, ker lahko prašičje endogene retrovirusne genske sekvence (PERV) in vitro povzročijo okužbo različnih celic sesalcev [44, 45] in te sekvence lahko aktivirate po ksenotransplantaciji [46]. Da bi odpravili težavo, povezano z reakcijo prekomerne imunske zavrnitve, so nastali številni transgeni prašiči, vključno s prašiči Gal knockout [47], transgeni prašiči v celicah otočkov pankreasa, ki regulirajo sistem komplementa (hCD46) [48], prašiči. z transgensko ekspresijo LEA29Y (variantna afiniteta inhibitorja kostimulacije T-celic CTLA-4Ig) pod nadzorom gena prašičjega inzulina [49]. Kljub spodbudnim rezultatom [50] je zdaj očitno, da je za ksenotransplantacijo potreben močan režim imunosupresije [51]. Še ena trenutno preučevana strategija za reševanje problema imunogenosti svinjskih celic je mikrokapsulacija celic otočkov: celice so prekrite z biokompatibilno membrano (najpogosteje je to barijev alginat), zaradi spremembe molekulske mase pod vplivom kapsularne snovi pa se lahko celice skrijejo pred učinki imunskega sistema gostitelja. Leta 2000 je Rayat GR et al. je pokazalo, da in vitro inkapsulacija ščiti celice otočkov novorojenih prašičev pred citotoksičnimi učinki človeških protiteles in sistema komplementa ter odpravlja sladkorno bolezen atimičnih miši [52]. Študije so bile izvedene na nižjih primatih [53] in študijah na ljudeh [54], pri katerih eksogena imunosupresivna terapija ni bila izvedena. Kljub obetavnim rezultatom, pridobljenim z uporabo kapsuliranih celic s prašičjim otočkom, ki ohranijo svojo funkcionalno zmogljivost 6 mesecev [53] ali več [55], ostaja nejasno, ali dolgoročno ohranijo svojo sposobnost preživetja in funkcijo. Nemogoče je preprečiti možnost prenosa endogene retrovirusne okužbe prašičev med presaditvijo organov in tkiv, saj so kodirne sekvence in virusni elementi prisotni v različnih količinah v jedrih vseh prašičjih celic [56]. Vendar pridobljeni podatki kažejo, da ti virusi ne predstavljajo večje nevarnosti za tiste, ki pridejo v stik z bolnikom (npr. Sorodniki, medicinsko osebje). V drugih študijah, ki so proučevale ta problem, znaki prenosa PERV iz celic prašičev na človeške celice, občutljive na te viruse in vitro, niso bili odkriti [57, 58], pri bolnikih, ki so predhodno prejemali retrovirusno okužbo, pa niso našli znakov retrovirusne okužbe.

Zdravljenje s prašičjim tkivom [58, 59]. Te študije zmanjšujejo pomen teh težav, vendar je za natančno določitev dejanskega tveganja prenosa PERV na prejemnike presadkov potrebna druga predklinična študija in več izkušenj pri in vivo. Tako so bili nedavno pridobljeni obetavni rezultati v smislu povečanja časa preživetja in povečanja varnosti presajenih celic otočka prašičev, vendar ostajajo številne nerešene težave, kot je ustvarjanje optimalnega transgenega prašiča donorja, izbira imunosupresivnih zdravil, inkapsulacija celic otočkov in izogibanje zoonozi.

Zamenjava B-celic z drugimi ne-B-celicami

Diferenciacija embrionalnih matičnih celic

Tehnika diferenciacije matičnih celic trenutno ponuja številne možnosti za celično zdravljenje patologij, kot je SDS, ki jih povzroča kršitev ene vrste celic. Številne vrste matičnih celic so bile raziskane [34], vendar so embrionalne matične celice (ESC) ocenjene kot najbolj obetavne, ker imajo skoraj neomejeno proliferativno sposobnost in se lahko razlikujejo v skoraj vse vrste somatskih celic. Prvi poskusi diferenciacije hESC-jev v celicah B so bili posledica prisotnosti prednosti pri selekciji in kasnejše rasti nediferenciranih celic, ki so spontano izražale insulin [60] ali nestin [61], vendar je bila količina insulina zelo majhna. Pomemben korak je naredila skupina Baetge, ki je z namenom razvijanja protokola diferenciacije raziskala signale, ki spodbujajo razvoj in so sposobni inducirati organogenezo trebušne slinavke in vivo, kar bi na koncu moralo omogočiti, da so prve človeške celice pridobljene iz človeških ESC [62]. nato celice, ki proizvajajo insulin [63]. Z uporabo tega petstopenjskega protokola diferenciacije, ki ustreza vsakemu od stopenj tvorbe pankreasa, je avtorjem uspelo doseči tvorbo približno 7% celic, sposobnih proizvajanja inzulina in vitro. Kasneje sta drugi dve skupini raziskovalcev, ki sta uporabljali različne pogoje za kulturo celic, potrdili podatke, da se lahko ESC razlikujejo v celice, ki proizvajajo insulin, čeprav so manj učinkovite [64-66]. Kasneje so Baetge in njegovi sodelavci izboljšali svoje rezultate z optimizacijo protokola diferenciacije in vitro in s presaditvijo matičnih celic, ki izvirajo iz ESC, tako da so se implantirane celice po treh mesecih in vivo razlikovale v zrele endokrine celice, ki so sposobne uravnavati nivoje.

glukoze v krvi po predhodni eksperimentalni indukciji diabetesa [67]. Ista skupina raziskovalcev je z nadaljnjo optimizacijo protokola diferenciacije za linijo ESC CyT49 nedavno razvila prilagodljiv in standardiziran sistem za pridobivanje funkcionalno popolnih matičnih celic iz človeških ESC [68], kar je bil tudi velik korak k kliničnemu izvajanju. Kljub znatnemu napredku tri glavne težave omejujejo uporabo celic, ki proizvajajo insulin, pridobljenih iz ESS. Prvič, zaradi dejstva, da so te celice polipotentne, nediferencirane celice in vivo služijo kot vir za razvoj teratomov, njihova presaditev pa bo neizogibno povzročila nastanek tumorja zaradi prisotnosti nekaterih preostalih nediferenciranih celic [67]. Izvedenih je bilo več poskusov iskanja površinskih označevalcev, ki bi omogočili izbiro matičnih celic pankreasa [69, 70] ali odstranili samo lipopotentne celice [71], vendar je treba nadalje raziskati varnost izbranih celic. Drug nerešen problem je povezan s podatki, da imajo vse celične linije ESC drugačno stopnjo nagnjenosti k diferenciranju do celic trebušne slinavke [72]. V zvezi s tem je treba identificirati linije ESC, ki lahko olajšajo določitev genetske skladnosti celic dajalcev s celicami bolnikov in s tem preprečiti zavrnitev presadka in potrebo po vseživljenjski imunosupresiji, zato je treba preučiti številne celične linije (in ustrezno prilagoditi protokol o diferenciaciji). Zadnji velik problem, ki v veliki meri omejuje uporabo ekonomsko-socialnih svetov v številnih državah sveta, je obstoj etičnih vidikov, povezanih s potrebo po uničevanju človeških zarodkov, da bi dobili te celične linije.

Diferenciacija induciranih polipotentnih matičnih celic

Leta 2006 se je pojavila možna rešitev številnih težav, povezanih z uporabo ESS, ko so Yamanaka in kolegi s prisilnim izražanjem

Štirje geni (OCT4, SOX2, KLF4 in c-MYC) so lahko reprogramirali razvoj somatskih celic odraslih miši [73] in odraslih [74] z nastankom induciranih poli-močnih matičnih celic (iPSC). Te celice ohranijo osnovne lastnosti ESC-jev, kot so nipotencialnost in sposobnost samo-vzdrževanja, hkrati pa zagotavljajo sposobnost tvorjenja avtolognih celic, ki se lahko uporabljajo za celično zdravljenje. Nedavno so bili človeški iPSC pridobljeni z reprogramiranjem številnih tipov somatskih celic [75] in mnoge študije so poročale o uspešni diferenciaciji teh celic v nevrone, kardiomiocite, hepatocite ali hematopoetske.

Diabetes. 2013; (3): 11-20

celice [76]; vendar pa so lahko diferencirane celice, pridobljene iz iPSC, koristne tudi pri modeliranju bolezni in vitro in / ali raziskavah zdravil. Tako lahko te celice služijo kot alternativni in močnejši vir matičnih celic, ki se uporabljajo za zdravljenje različnih bolezni, vključno s sladkorno boleznijo tipa 1. K. Tateishi et al. v letu 2008 je bil uspešno predložen iPSC za uspešno diferenciacijo v celice, ki proizvajajo insulin [77], pri čemer je bil uporabljen štiristopenjski protokol, opisan za diferenciacijo ESC [64]. Celice, dobljene iz iPSC, so bile pozitivne na C-peptid in glukagon in reagirale na glukozo, vendar je bilo izločanje insulina s temi celicami preveč šibko. Impresivne rezultate so poročali v več študijah in vitro, v katerih so avtorji uporabili druge protokole, ki posnemajo mehanizme razvoja trebušne slinavke in vivo, da bi usmerjali diferenciacijo iPSC v B-podobne celice [78-80]. Celice, ki proizvajajo inzulin, smo dobili tudi iz iPSC, ki je nastal kot posledica reprogramiranja fibroblastov dveh bolnikov s sladkorno boleznijo [81], kar je omogočilo ne le izvajanje avtotransplantacijske celične terapije pri sladkorni bolezni, temveč tudi in vitro modeliranje te bolezni. Tudi človeške iPSC celice so bile pridobljene z reprogramiranjem pankreatičnih B-celic in kasnejšo ponovno diferenciacijo v celice, ki proizvajajo insulin, ki je imela učinkovitost, večjo od tiste, pridobljene z iPSC diferenciacijo, pridobljene s reprogramiranjem ne-iPSC celic. istega bolnika [82]. Rezultati tega dela kažejo, da imajo iPSC-ji epigenetski spomin prvotne celice tudi po reprogramiranju in da so za ESC-je, pa tudi za celične linije iPSC značilne različne stopnje diferenciacije v B-celice. V študiji, ki jo je opravil J.M. Polo et al. z uporabo iPSC celičnih linij, dobljenih z reprogramiranjem različnih somatskih celic miši, je bilo dokazano, da med prvimi odlomki iPSC ohrani začasni epigenetski spomin njihovih somatskih prekurzorskih celic, ki vpliva na ekspresijo genov in sposobnost diferenciacije in da med poznejšimi prehodi teh celic obstajajo pomembne oslabitve teh razlik, kar kaže, da imajo z velikim številom prehodov vse celične linije iPSC enako stopnjo diferenciacije. e [83]. Vendar pa je poleg zmožnosti razlikovanja glavni problem, povezan z uporabo iPSC, njihova varnost. Poleg onkogenih lastnosti zaradi polipotencialnosti lahko uporaba onkogenov za reprogramiranje, kot tudi dejstvo, da so onkogeni nepovratno vstavljeni v celični genom (zaradi uporabe retrovirusov in lentivirusov), lahko povzroči.

Diabetes. 2013; (3): 11-20

maligne neoplazme. Izvedene so bile študije, ki ne vključujejo adenovirusnih vektorjev, epizomalnih vektorjev in strategij brez DNK v celični genom [84], vendar te tehnologije zahtevajo izboljšanje učinkovitosti in kakovosti indukcije 1RBS celic. Bolj obetavna je uporaba kemikalij, ki ne povzročajo sprememb v celičnem genomu in lahko funkcionalno nadomestijo eksogene transkripcijske faktorje [85, 86]. V splošnem je treba povedati, da se velika pričakovanja nanašajo na celice 1RBS v okviru celične nadomestne terapije za sladkorno bolezen, vendar je potrebno veliko raziskav za povečanje varnosti in učinkovitosti procesov reprogramiranja in diferenciacije.

Poskusi, da bi zdravili sladkorno bolezen z indukcijo delujočih celic, ki proizvajajo insulin, se niso nikoli ustavile. Razpoložljivost neomejenega števila funkcionalno primernega presaditvenega materiala bo omogočila prenos presadkov celic z otočkov iz kategorije omejenega zdravljenja v kategorijo bolj pogostih intervencij; Transplantacija človeških celic otočkov ali celotne trebušne slinavke ni resnično obsežna rešitev problema, zaradi česar se preučujejo različni pristopi za reševanje problema zmanjševanja števila darovalcev organov. Vsaka od teh strategij ima svoje prednosti in slabosti, na tej stopnji pa je težko z zadostno natančnostjo določiti, katera metoda je najbolj obetavna. Celice otočkov

Prašičji pankreas ima pomembno prednost, ker imajo polno funkcijo B celic in se lahko pridobijo v znatnih količinah, vendar je potrebna rešitev težav, povezanih z okužbo s PERV in tveganjem za razvoj zoonoze. V razmerah in situ je proliferacija celic B in / ali njihova regeneracija iz matičnih celic trebušne slinavke ali celic bolj sprejemljiva, ker odpravlja potrebo po imunosupresiji; poleg tega se pričakuje, da bo končni produkt izločal insulin na način, ki je odvisen od glukoze. Žal dejanska učinkovitost te metode pri ljudeh ni dokončno dokazana. V zadnjih letih je vse več zanimanja za zdravljenje z uporabo celic, pridobljenih iz diferenciacije matičnih celic. Obenem je najbolj obetaven vir matičnih celic ESC in iPSC, zaradi njihove sposobnosti za neskončno širjenje in izjemne sposobnosti razlikovanja. Kljub dejstvu, da iPSC omogoča izvajanje avtotransplantacijske celične terapije, je bil razvit sistem za optimalno diferenciacijo in vitro po korakih za samo eno linijo ESC, zato so možnosti za zdravljenje specifičnih bolnikov še vedno omejene. Poleg tega pri uporabi te vrste celic varnostni vidik ohrani svojo kritično vlogo, saj obstaja tveganje za onkogenezo, ki lahko ovira njihovo uporabo na kliniki. Kljub prisotnosti takšnih pomembnih problemov trenutno obstaja realna možnost uporabe celične terapije za zdravljenje sladkorne bolezni v bližnji prihodnosti.

Avtorji izjavljajo, da pri pisanju tega rokopisa ni dvojnosti (konflikta) interesov.

1. Whiting DR, Guariguata L, Weil C, Shaw J. IDF diabetes za leto 2011 in 2030. Raziskave sladkorne bolezni in klinična praksa. 2011; 94 (3): 311-321. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2011.10.029

2. Stanekzai J, Isenovic ER, Mousa SA. Možnosti zdravljenja sladkorne bolezni: potencialna vloga matičnih celic. Raziskave diabetesa in klinična praksa. 2012; 98 (3): 361-368. D0I: http: //dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2012.09.010

3. Van Belle TL, Coppieters KT, Von Herrath MG. Diabetes tipa 1: Etiologija, imunologija in terapevtske strategije. Fiziološki pregledi. 2011; 91 (1): 79-118. DOI: http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00003.2010

4. Saudek CD, Duckworth WC, Giobbie-Hurder A, Henderson WG, Henry RR, Kelley DE, Edelman SV, Zieve FJ, Adler RA, Anderson JW, Anderson RJ, Hamilton BP, Donner TW, Kirk-man MS, Morgan NA. Implantabilna insulinska črpalka proti insulinu z več odmerki za sladkorno bolezen, ki ni odvisna od insulina: randomizirano klinično preskušanje. Oddelek za zadeve veteranov za vsaditev študijske skupine za inzulinsko črpalko. JAMA: revija Ameriškega zdravniškega združenja. 1996; 276 (16): 1322-1327. DOI: http://dx.doi.org/10.1001/jama.1996.03540160044031

5. Ichii H, Ricordi C. Trenutno stanje presaditve celic otočkov. Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery. 2009; 16 (2): 101-112.

6. Venturini M, Angeli E, Maffi P, Fiorina P, Bertuzzi F, Salvioni M, et al. Isle Cecilia Tehnika, komplikacije in terapevtski diabetes: USRadiology. 2005; 234 (2): 617-624. DOI: http://dx.doi.org/10.1148/radiol.2342031356

7. Barton FB, Rickels MR, Alejandro R, Her

in BJ, Wease S, Naziruddin B, et al. Izboljšanje rezultatov klinične presaditve otočkov:

1999-2010. Diabetes Care. 2012; 35 (7): 1436-1445. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/dc12-0063

8. Shapiro AMJ. Stanje na področju transplantacije kliničnih otočkov in novih protokolov imunosupresije. Trenutna poročila o sladkorni bolezni. 2011; 11 (5): 345-354. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s11892-011-0217-8

9. Bertuzzi F, Verzaro R, Provenzano V, Ricordi C. t

Krhka sladkorna bolezen tipa 1. Trenutna medicinska kemija. 2007; 14 (16): 1739-1744. DOI: http://dx.doi.org/10.2174/092986707781058922.

Diabetes. 2013; (3): 11-20

10. Teta M, Long SY, Wartschow LM, Rankin MM, Kush-ner JA. Zelo počasen promet (3-celice v odraslih miših pri odraslih. Diabetes. 2005; 54 (9): 2557-2567. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/diabetes.54.9.2557

11. Butler PC, Meier JJ, Butler AE, Bhushan A. Replikacija celic. Naravna klinična praksa Endokrinologija Metabolizem konca. 2007; 3 (11): 758-768. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/ncpendmet0647

12. Lipsett M, Aikin R, Castellarin M, Hanley S, Jamal AM, Laganiere S, et al. Neogeneza otočkov: Diabetes. International Journal of Biochemistry Celična biologija. 2006; 38 (4): 498-503. DOI: http://dx.doi.org/10.1016Zj.biocel.2005.08.022

13. Meier JJ, Butler AE, Saisho Y, Monchamp T, Galasso R,

Bhushan A, et al. Replikacija p-celic Zamenjava postnatalne ekspanzije p-celične mase pri ljudeh. Diabetes. 2008; 57 (6): 1584-1594. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db07-1369

14. Parsons JA, Bartke A, Sorenson RL. Transgene in hipofizne mišice, ki izražajo človeški rastni hormon: učinek laktogenih hormonov. Endokrinologija. 1995; 136 (5): 2013-2021. DOI: http://dx.doi.org/10.1210/en.136.5.2013.

15. Gupta RK, Gao N, Gorski RK, White P, Hardy OT, Rafiq K, et al. Razširitev mase celic beta celic kot odgovor na povečano presnovno povpraševanje je odvisna od HNF-4alpha.

Geni in razvoj. 2007; 21 (7): 756-769. DOI: http://dx.doi.org/10.1101/gad.1535507

16. Willcox A, Richardson SJ, Bone AJ, Foulis AK, Morgan NG. Dokazi o povečani proliferaciji celičnih otočkov pri bolnikih z nedavno nastalo sladkorno boleznijo tipa 1. Diabetologia. 2010; 53 (9): 2020–2028. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00125-010-1817-6

17. Pipeleers D, Ling Z. Pankreasne beta celice pri insulinu odvisni sladkorni bolezni. Ocene diabetesa / presnove. 1992; 8 (3): 209-227. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/dmr.5610080303

18. Keenan HA, Sun JK, Levine J, Doria A, Aiello LP, Eisenbarth G, et al. Rezidualna proizvodnja inzulina in p-celični pankreatični promet po 50 letih sladkorne bolezni: študija medlinike Joslin. Diabetes. 2010; 59 (11): 2846-2853. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db10-0676.

19. Dor Y, Brown J, Martinez OI, Melton DA. Odrasle p-celice pankreatične tvorijo s samopodatiziranjem in ne z diferenciacijo matičnih celic. Narava. 2004; 429 (6987): 41-46. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nature02520

20. Nir T, Melton DA, Dor Y. Okrevanje od sladkorne bolezni pri miših z regeneracijo beta celic. Journal of Clinical Investigation. 2007; 117 (9): 2553-2561. DOI: http://dx.doi.org/10.1172/JCI32959

21. Cozar-Castellano I, Takane KK, Bottino R, Balamurugan AN, Stewart AF. Indukcija p-celične proliferacije in fosforilacije beljakovin retinoblastoma v podganah in cian-D1. Diabetes. 2004; 53 (1): 149-159. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/diabetes.53.1J49.

22. Fiaschi-Taesch NM, Salim F, Kleinberger J, Troxell R, Cozar-Castellano I, Selk K, et al. Indukcija humane p-celične proliferacije in presaditev z uporabo enotne regulacijske molekule G1 / S, cdk6. Diabetes. 2010; 59 (8): 1926-1936. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db09-1776

23. Nauck MA, Kleine N, 0rskov C, Holst JJ, Willms B,

Creutzfeldt W. Normalizacija hiperglikemije na tešče z eksogenim glukagonom podobnim peptidom 1 (7-36 amid) v tipu 2 (odvisno od insulina) t

bolnikov. Diabetologia. 1993; 36 (8): 741-744. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/BF00401145

24. Parnaud G, Bosco D, Berney T, Pattou F, Kerr-Conte J, t

Donath MY, et al. Proliferacija razvrščenih beta celic človeškega in podgana. Diabetologia. 2008; 51 (1): 91-100. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00125-007-0855-1

25. Rachman J, Barrow BA, Levy JC, Turner RC. Peptid-1 glukagonu podoben peptid-1 (GLP-1), podoben glukagonu, pri osebah z NIDDM. Diabetologia. 1997; 40 (2): 205-211. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s001250050664

26. Yi P, Park J-S, Melton Douglas A. Betatrofin:

Hormon, ki nadzoruje proliferacijo celic trebušne slinavke. Cell. 2013; 153 (4): 747-758. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.04.008

27. Gazdar AF, Chick WL, Oie HK, Sims HL, kralj DL,

Weir GC, et al. Stalne celične linije, ki izločajo klon, insulin in somatostatin, se vzpostavijo iz tumorja celic, ki jih je mogoče presaditi. Zbornik Nacionalne akademije znanosti. 1980; 77 (6): 3519-3523. DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.77.6.3519

28. Hohmeier HE, Newgard CB. Celične linije, ki izhajajo iz pankreasnih otočkov. Molekularna in celična endokrinologija. 2004; 228 (1-2): 121-128. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.mce.2004.04.017

29. Levine F, Wang S, Beattie GM, et al. Razvoj celične linije iz človeške fetalne trebušne slinavke. Postopki za presajanje. 1995; 27: 3410.

30. Dufayet de la Tour D, Halvorsen T, Demeterco C, Tyr-berg B, Itkin-Ansari P, Loy M, et al. D-diferenciacija p-celic iz celice človeške pankreasne celice in vitro in in vivo. Molekularna endokrinologija. 2001; 15 (3): 476-483. DOI: http://dx.doi.org/10.1210/me.15.3.476

31. Narushima M, Kobayashi N, Okitsu T, Tanaka Y,

Li S-A, Chen Y, et al. Linija humane p-celice za transplantacijsko terapijo za nadzor diabetesa tipa 1. Biotehnologija narave. 2005; 23 (10): 1274-1282. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1145

32. Ravassard P, Hazhouz Y, Pechberty S, Bricout-Neveu E, Armanet M, Czernichow P, et al. Genetsko inženirska humana pancreaticna celična beta celica, ki kaže izločanje insulina, ki ga inducira glukoza. Journal of Clinical Investigation. 2011; 121 (9): 3589-3597. DOI: http://dx.doi.org/10.1172/JCI58447

33. Butler AE, Cao-Minh L, Galasso R, Rizza RA, Corradin A, Cobelli C, et al. Celične spremembe v človeški nosečnosti. Diabetologia. 2010; 53 (10): 2167-2176. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00125-010-1809-6

34. Jones PM, Courtney ML, Burns CJ, Persaud SJ.

Zdravljenje sladkorne bolezni na osnovi celic. Odkrivanje drog danes. 2008; 13 (19-20): 888-893. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.drudis.2008.06.014

35. Bonner-Weir S, Baxter LA, Schuppin GT, Smith FE. Druga pot za regeneracijo eksokrinih in endokrinih trebušnih slinavk pri odraslih. Možna ponovitev razvoja zarodka. Diabetes. 1993; 42 (12): 1715-1720.

36. Li WC, Rukstalis JM, Nishimura W, Tchipashvili V, Habener JF, Sharma A, et al. Aktiviranje matičnih celic, ki izhajajo iz trebušne slinavke, med regeneracijo trebušne slinavke pri odraslih podganah.

Journal of Cell Science. 2010; 123 (Pt 16): 2792-2802. DOI: http://dx.doi.org/10.1242/jcs.065268

37. Bonner-Weir S, Li WC, Ouziel-Yahalom L, Guo L, Weir GC, Sharma A. Rast in regeneracija beta-celic: replikacija je

Diabetes. 2013; (3): 11-20

samo del zgodbe. Diabetes. 2010; 59 (10): 2340-2348. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db10-0084

38. Gianani R. Beta regeneracija celic v človeški pankreas.

Seminarji iz imunopatologije. 2011; 33 (1): 23-27. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00281-010-0235-7

39. Collombat P, Xu X, Ravassard P, Sosa-Pineda B, Dussaud S, Billestrup N, et al. Ektopična ekspresija Pax4 v mišji trebušni slinavki pretvori matične celice v alfa in kasneje v beta celice. Cell. 2009; 138 (3): 449-462. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2009.05.035

40. Thorel F, Nepote V, Avril I, Kohno K, Desgraz R, Chera S, et al. Pretvorba odraslih celic v beta-celice po ekstremni izgubi beta-celic. Narava. 2010; 464 (7292): 1149-1154. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nature08894

41. Saisho Y, Manesso E, Butler AE, Galasso R, Kavanagh K,

Flynn M, et al. Nadaljevanje prometa beta-celic na primatih odraslih nečloveških primatov se pri diabetesu, povzročenem s streptozotocinom, ne prilagaja. Diabetes. 2011; 60 (3): 848-856. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db09-1368

42. Klymiuk N, Aigner B, Brem G, Wolf E. Genetski organizatorji za ksenotransplantacijo. Molekularna reprodukcija in razvoj. 2010; 77 (3): 209-221. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/mrd.21127

43. Galili U, Shohet SB, Kobrin E, Stults CL, Macher BA. Človek, opice in stari svetovi sesalcev v izražanju alfa-galaktozilnih epitopov na celicah z jedrom. Journal of Biological Chemistry. 1988; 263 (33): 17755-17762.

44. Potrpežljivost C, Takeuchi Y, Weiss RA. Okužba človeških celic z endogenim retrovirusom prašičev. Medicina narave. 1997; 3 (3): 282-286.

45. Wilson CA, Wong S, Muller J, Davidson CE, Rose TM, Burd P. Retrovirus tipa C, izpuščen iz prašičje osnovne šole. Journal of Virology. 1998; 72 (4): 3082-3087.

46. ​​van der Laan LJW, Lockey C, Griffeth BC, Frasier FS, Wilson CA, Onions DE, et al. Okužba s prašičjim endogenim retrovirusom po ksenotransplantaciji otočkov v miših SCID. Narava. 2000; 407 (6800): 90-94.

47. McKenzie IFC, Koulmanda M, Mandel TE, Sandrin MS.

Rezalni rob: Ksenografti na prašičevih otočkih so dovzetni za protitelo, vendar ne Gala (1,3) Gal protitelesa Plus komplement v Galo / o miših. Journal of Immunology. 1998; 161 (10): 5116-5119.

48. van der Windt DJ, Bottino R, Casu A, Campanile N,

Smetanka C, He J, et al. Dolgoročno nadzorovana normogly-cemia pri diabetičnih primatih, razen človeka, po presaditvi s transgenskimi prašičji otočki hCD46. American Journal of Transplantation. 2009; 9 (12): 2716-2726.

49. Klymiuk N, van Buerck L, Bahr A, ponudbe M, Kessler B, Wuen-sch A, et al. Skupine ksenotransplantiranih otočkov iz transgenih prašičev INSLEA29Y. Diabetes. 2012; 61 (6): 1527-1532. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db11-1325

50. Ekser B, Ezzelarab M, Hara H, van der Windt DJ, Wijk-strom M, Bottino R, et al. Klinična ksenotransplantacija: naslednja medicinska revolucija? The Lancet.379 (9816): 672-683. DOI: http://dx.doi.org/http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(11)61091-X

51. Hering BJ, Wijkstrom M, Graham ML, Hardstedt M, Aas-heim TC, Jie T, et al. Podaljšana preobrazba sladkorne bolezni po intraportalni ksenotransplantaciji divjih prašičev v imunosupresiranih primatih. Medicina narave. 2006; 12 (3): 301-303. DOI: http://dx.doi.org/http://www.nature.com/nm/journal/v12/n3/suppinfo/nm1369_S1.html

52. Rayat GR, Rajotte RV, Ao Z, Korbutt GS. Mikrokapsulacija neonatalnih prašičjih otočkov: zaščita človeških protiteles / citoliza, posredovana s komplementom, in vitro in dolgoročna sprememba sladkorne bolezni. Presaditev. 2000; 69 (6): 1084-1090.

53. Dufrane D, Goebbels RM, Gianello P. Alginat do 6 mesecev brez imunosupresije. Presaditev. 2010; 90 (10): 1054-1062. DOI: http://dx.doi.org/10.1097/TP.0b013e3181f6e267

54. Elliott RB, Escobar L, Tan PL, Muzina M, Zwain S, Buchanan C. Živi inkapsulirani prašičji otočki pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 9,5 let po ksenotransplantaciji. Ksenotransplantacija. 2007; 14 (2): 157-161. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1399-3089.2007.00384.x

55. Sun Y, Ma X, Zhou D, Vacek I, nedelja AM. Normalizacija diabetesa pri spontano diabetičnih opicah cynomo-logus s ksenotransplantati mikroinkapsuliranih prašičjih otočkov brez imunosupresije. Journal of Clinical Investigation. 1996; 98 (6): 1417-1422. DOI: http://dx.doi.org/10.1172/JCI1 18929

56. Takeuchi Y, Fishman J. Dolga življenjska doba z ali brez PERV. Ksenotransplantacija. 2010; 17 (6): 429-430. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1399-3089.2010.00614.x

57. Langford GA, Galbraith D, Whittam AJ, McEwan P, Fernandez-Suarez XM, Black J, et al. In vivo analiza svinjske endogene retrovirusne ekspresije v transgenih prašičih. Presaditev. 2001; 72 (12): 1996-2000.

58. Elliott RB, Escobar L, Garkavenko O, et al. Ni dokazov o okužbi s prašičjim endogenim retrovirusom pri prejemnikih ksenotransplantatov prašičjih otočkov. Presaditev celic. 2000; 9 (6): 895-901.

59. Lastni endogeni retrovirusi. Ksenotransplantacija. 2001; 8 (2): 125-135. DOI: http://dx.doi.org/10.1034/j.1399-3089.2001.00080.x-i1

60. Soria B, Roche E, Berna G, Leon-Quinto T, Reig JA, Martin F. Celice, ki izločajo insulin, izvirajo iz embrionalnih matičnih celic, normalizirajo glikemijo pri diabetičnih miših, povzročenih s streptozotocinom. Diabetes. 2000; 49 (2): 157-162. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/diabetes.49.2J57

61. Lumelsky N, Blondel O, Laeng P, Velasco I, Ravin R,

McKay R. Diferenciacija embrionalnih matičnih celic s strukturami, ki izločajo insulin. Znanost. 2001; 292 (5520): 1389-1394. DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.1058866

62. D'Amour KA, Agulnick AD, Eliazer S, Kelly OG,

Kroon E, Baetge EE. Učinkovita diferenciacija človeških izvornih celic z dokončno endodermo. Biotehnologija narave. 2005; 23 (12): 1534-1541. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1163

63. D'Amour KA, Bang AG, Eliazer S, Kelly OG, Agulnick AD, Smart NG, et al. Proizvodnja endokrinih celic, ki izražajo hormone trebušne slinavke, iz človeških izvornih celic. Biotehnologija narave. 2006; 24 (11): 1392-1401. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1259

64. Jiang J, Au M, Lu K, Eshpeter A, Korbutt G, Fisk G, et al. Generiranje skupin, ki proizvajajo insulin, iz človeških izvornih celic. Matične celice. 2007; 25 (8): 1940-1953. DOI: http://dx.doi.org/10.1634/stemcells.2006-0761

65. Jiang W, Shi Y, Zhao D, Chen S, Yong J, Zhang J, et al. Izdelava in vitro celic, ki proizvajajo insulin, iz človeških izvornih celic. Raziskave celic. 2007; 17 (4): 333-344. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/cr.2007.28

Diabetes. 2013; (3): 11-20

66. Chen S, Borowiak M, Fox JL, Maehr R, Osafune K,

Davidow L, et al. Majhna molekula, ki usmerja diferenciacijo človeških ESC v linijo pankreasa.

Narava Kemijska biologija. 2009; 5 (4): 258-265. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nchembio.154

67. Kroon E, Martinson LA, Kadoya K, Bang AG, Kelly OG, Elizerzer S, et al. Pankreasna endoderma, pridobljena iz človeških embrionalnih matičnih celic, generira celice, ki odzivajo na glukozo, ki izločajo insulin, in vivo. Biotehnologija narave. 2008; 26 (4): 443-452. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1393

68. Schulz TC, Young HY, Agulnick AD, et al. (2012) Število pankreasnih progenitorjev človeških embrionalnih matičnih celic. PloS one 7: e37004.

69. Kelly OG, MY MY, Martinson LA, Kadoya K, Ostertag TM, Ross KG, et al. Matične celice človeških zarodkov. Biotehnologija narave. 2011; 29 (8): 750-756. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt.1931

70. Jiang W, Sui X, Zhang D, Liu M, Ding M, Shi Y, et al.

CD24: nov površinski marker za PDX1-pozitivne pankreasne matične celice, pridobljen iz človeških izvornih celic. Matične celice. 2011; 29 (4): 609-617. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/stem.608

71. Ben-David U, Gan QF, Golan-Lev T, Arora P, Yanuka O,

Oren YS, et al. Selektivno izločanje človeških celic iz celic inhibitorja sinteze anelana, odkritih v visoko zmogljivem zaslonu. Celična celična celica. 2013; 12 (2): 167-179. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2012.11.11.015

72. Osafune K, Caron L, Borowiak M, Martinez RJ, Fitzgerald CS, Sato Y, et al. Izrazite razlike v diferenciaciji matičnih celic človeških zarodkov. Biotehnologija narave. 2008; 26 (3): 313-315. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1383

73. Takahashi K, Yamanaka S. Indukcija pluripotentnih matičnih celic iz fibrin-embrionalnih in odraslih fibroblastnih kultur z določenimi faktorji. Cell. 2006; 126 (4): 663-676. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2006.07.024

74. Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M, Narita M, Ichi-saka T, Tomoda K, et al. Indukcija pluripotentnih matičnih celic odraslih človeških fibroblastov z določenimi faktorji. Cell. 2007; 131 (5): 861-872. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2007.11.0.019

75. Stadtfeld M, Hochedlinger K. Izzvana pluripolnost: zgodovina, mehanizmi in aplikacije. Geni in razvoj. 2010; 24 (20): 2239-2263. DOI: http://dx.doi.org/10.1101/gad.1963910

76. Wu SM, Hochedlinger K. Izkoriščanje potenciala pluripotentnih matičnih celic za regenerativno medicino. Nature Cell Biology. 2011; 13 (5): 497-505. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/ncb0511-497

77. Tateishi K, He J, Taranova O, Liang G, D'Alessio AC,

Zhang Y. Generiranje insulin-izločajočih otočkovih grozdov iz fibroblastov človeške kože. Journal of Biological Chemistry. 2008; 283 (46): 31601-31607. DOI: http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M806597200

78. Zhang D, Jiang W, Liu M, Sui X, Yin X, Chen S, et al.

Visoko učinkovita diferenciacija človeških celic in iPS celic v zrele celice, ki proizvajajo insulin. Raziskave celic. 2009; 19 (4): 429-438. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/cr.2009.28

79. Alipio Z, Liao W, Roemer EJ, Waner M, Fink LM,

Ward DC, et al. Povrnitev hiperglikemije pri modelih diabetičnih miši z uporabo induciranih pluripotentnih stebrov (iPS) beta-podobnih celic trebušne slinavke. Zbornik Nacionalne akademije znanosti Združenih držav Amerike

Amerike. 2010; 107 (30): 13426-13431. DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1007884107

80. Thatava T, Nelson TJ, Edukulla R, Sakuma T, Ohmine S,

Tonne JM, et al. Indolaktamska V / GLP-1-posredovana diferenciacija človeških iPS celic v glukozno odzivno insulin-izločujoče potomstvo. Genska terapija. 2011; 18 (3): 283-293. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/gt.2010.145

81. Maehr R, Chen S, Snitow M, Ludwig T, Yagasaki L, Goland R, et al. Ustvarjanje pluripotentnih matičnih celic pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1. Postopki Združenih držav Amerike. 2009; 106 (37): 15768-15773. DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0906894106

82. Bar-Nur O, Russ HA, Efrat S, Benvenisty N. Epigenetski spomin in prednostna diferenciacija specifičnih linij induciranih pluripotentnih matičnih celic, izpeljanih iz celic človeških otočkov trebušne slinavke. Celična celična celica. 2011; 9 (1): 17-23. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2011.06.06.007

83. Polo JM, Liu S, Figueroa ME, Kulalert W, Eminli S, Tan KY, et al. Molekularni tip mišično induciranih pluripotentnih matičnih celic.

Biotehnologija narave. 2010; 28 (8): 848-855. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt.1667

84. Okano H, Nakamura M, Yoshida K, Okada Y, Tsuji O, Nori S, et al. Koraki k varni celični terapiji z uporabo induciranih pluripotentnih matičnih celic. Raziskovanje cirkulacije. 2013; 112 (3): 523-533. DOI: http://dx.doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.111.256149

85. Ichida JK, Blanchard J, Lam K, Son EY, Chung JE,

Egli D, et al. Mali molekulski inhibitor tgf-beta signalizacije, ki nadomesti sox2 pri reprogramiranju z induciranjem nanog. Celična celična celica. 2009; 5 (5): 491-503. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2009.09.09.012

86. Zhu S, Li W, Zhou H, Wei W, Ambasudhan R, Lin T, et al. Reprogramiranje človeških primarnih somatskih celic z OCT4 in kemičnimi spojinami. Celična celična celica. 2010; 7 (6): 651-655. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2010.11.11.015

Pellegrini S. (Pellegrini S.)

Sordi V. (Sordi V.) Piemonti L. (Piemonti L.)

Inštitut za raziskave diabetesa, bolnišnica San Raffaele, Milano, Italija, Univerza Insubria, Varese, Italija

(Diabetes Research Institue, Ospidale San Raffaele, Milano, Italija, Universita degli Studi dell'Insubria, Varese, Italija)

Inštitut za raziskave diabetesa, bolnišnica San Raffaele, Milano, Italija (Diabetes Research Institue, Ospidale San Raffaele, Milano, Italija)

Inštitut za raziskave diabetesa, bolnišnica San Raffaele, Milano, Italija (Diabetes Research Institue, Ospidale San Raffaele, Milano, Italija)