Poglavje 17. Diabetes Diabetes
- Diagnostika
Diabetes mellitus (DM) je skupina bolezni, za katere je značilna kronična hiperglikemija 1. Osnova patogeneze diabetesa je pomanjkanje insulina v telesu, ki je lahko:
- absolutno - v nasprotju z izločanjem insulina;
In z zmanjšanjem števila insulinskih receptorjev na celični površini in razvojem celične tolerance do njegovega delovanja;
◊ s povečanjem sinteze glukoze v telesu 2.
Epidemiologija diabetesa
Sladkorna bolezen je najpogostejša bolezen endokrinih žlez: leta 2000 je bilo v svetu registriranih 151 milijonov bolnikov s sladkorno boleznijo tipa II. Število bolnikov s sladkorno boleznijo tipa I je približno 4-krat manjše. Večina bolnikov s sladkorno boleznijo trpi tudi za številnimi boleznimi, med katerimi so najpogostejši ateroskleroza, koronarna arterijska bolezen in hipertenzija. Približno 25% bolnikov s sladkorno boleznijo potrebuje stalno dajanje insulinov.
Etiologija in patogeneza sladkorne bolezni
Insulin je polipeptidni hormon, ki sestoji iz dveh aminokislinskih verig. Sinteza insulina poteka v β-celicah Langerhansovih otočkov trebušne slinavke. Sintetiziran insulin se nabira v sekretornih granulah teh celic v obliki kristalov, ki vsebujejo cink.
1 Hiperglikemija - zvišanje koncentracije glukoze v krvi nad 6,1 mmol / l.
2 Nekateri hormoni (glukogon, adrenalin in glukokortikoidi) spodbujajo sintezo glukoze v telesu in / ali zavirajo sintezo insulina.
Sproščanje insulina iz sekrecijskih granul v kri se pojavi pod vplivom različnih dejavnikov 1, od katerih je najpomembnejši povečanje koncentracije glukoze v krvi (povečanje izločanja insulina je opaziti po obroku). Kalijevi kanali sodelujejo pri procesih sproščanja insulina iz β-celic Langerhansovih otočkov, katerih prepustnost ureja ATP. Ko se koncentracija glukoze v krvi poveča, se njen vstop v β-celice poveča, kar vodi do povečanja sinteze ATP in zapiranja kalijevih kanalov. Ta proces povzroči depolarizacijo celične membrane in povečanje vstopa Ca ++ ionov v celico, kar vodi do sproščanja insulina iz granul.
Presnova insulina. V plazmi insulin nima nosilnega proteina, njegova razpolovna doba ne presega 5-7 minut. Presnova insulina je še posebej aktivna v jetrih in ledvicah (pri nosečnicah v posteljici). V enem prehodu skozi jetra izgine iz plazme do 50% insulina, ki ga vsebuje. Pri presnovi insulina sodelujeta dva encimska sistema: insulin-specifična proteinaza, ki jo vsebujejo številna telesna tkiva, predvsem v jetrih in ledvicah; glutation-insulin transhidrogenaza.
Na celični površini molekule insulina medsebojno vplivajo na insulinske receptorje, ki so glikoproteinski kompleksi, sestavljeni iz dveh podenot (α in β), povezanih z disulfidnimi mostovi. Α-podenota se nahaja ekstracelularno in je odgovorna za komunikacijo z molekulami insulina in β-podenoto za pretvorbo signala. Insulinski receptorji se nenehno sintetizirajo in razgradijo, v povprečju je življenjska doba receptorja na membranski površini 7-12 ur, njihovo število na površini ene celice pa doseže 20 tisoč.
Pri nekaterih bolnikih se sladkorna bolezen pojavi z nastajanjem protiteles, ki vplivajo na vezavo receptorjev na insulin, kar vodi do rezistence na insulin. Napake v strukturi receptorjev, genetsko določene, so izjemno redke.
Fiziološki učinki insulina v telesu
• spodbuja prenos glukoze skozi celično membrano s pomočjo difuzije svetlobe. Stopnja glukoze v mišičnih in maščobnih celicah določa njeno intenzivnost
1 α-adrenomimetiki (epinefrin) zavirajo izločanje insulina celo v prisotnosti glukoze, β-adrenomimetiki imajo nasprotni učinek.
fosforilacijo in nadaljnjo presnovo. Približno polovica glukoze, vnesene v telo, se porabi za energijske potrebe (glikoliza), od 30 do 40% postane maščoba, približno 10% za glikogen.
• Zmanjša koncentracijo glukoze v plazmi.
• Spodbuja sintezo beljakovin in zavira njihov razpad - anabolični učinek.
• Spodbuja rast in razmnoževanje celic.
Pomanjkanje insulina pri sladkorni bolezni vodi predvsem v zmanjšanje privzema glukoze s strani celic in v hiperglikemijo. Posebej visoka koncentracija glukoze v krvni plazmi se opazi kmalu po obroku (tako imenovana postprandialna hiperglikemija).
Običajno so ledvični glomeruli neprepustni za glukozo, toda s povečanjem koncentracije v plazmi nad 9-10 mmol / l se začne aktivno izločati z urinom (glikozurijo). To pa povzroči povečanje osmotskega tlaka urina, kar upočasni reabsorpcijo vode in elektrolitov. Obseg dnevnega urina se poveča na 3-5 litrov (v hujših primerih - 7-8 litrov) - razvije se poliurija in kot rezultat - dehidracija (hipohidracija) telesa (slika 17-1), ki jo spremlja močna žeja. V odsotnosti insulina pride do pretirane razgradnje beljakovin in maščob, ki jih celice uporabljajo kot energetske vire. Zaradi tega na eni strani telo izgubi dušik (v obliki sečnine) in aminokislin, na drugi strani pa se akumulira strupene izdelke za lipolizo - ketoni 1. Zelo pomembni so pri patofiziologiji sladkorne bolezni: izločanje močnih kislin (acetoacetična in β-hidroksimaslena kislina) vodi do izgube puferskih kationov, izčrpanja alkalne rezerve in ketoacidoze. Še posebej občutljivi na spremembe v osmotskem tlaku krvi in na parametre kislinsko-baznega ravnovesja možganskega tkiva. Povečanje ketoacidoze lahko povzroči ketoacidno komo, nato pa nepopravljivo poškodbo nevronov in smrt pacienta.
Acetil-CoA, ki nastane v jetrih med hitrim oksidiranjem maščobnih kislin, se nato pretvori v acetoocetno kislino, ki se pretvori v β-hidro-masleno kislino in dekarboksilira v aceton. Zdravila za lipolizo se lahko odkrijejo v krvi in urinu bolnikov (ketoni ali ketonski telesi).
Sl. 17-1. Patofiziologija insulinskega pomanjkanja v telesu
Sladkorna bolezen povzroča številne zaplete, ki so lahko hujši od osnovne bolezni, kar vodi do invalidnosti in smrti bolnikov. Osnova večine zapletov je poškodba krvnih žil med aterosklerozo in glikozilacijo beljakovin (vezava glukoze na proteinske molekule).
Glavni zapleti sladkorne bolezni
• ateroskleroza (povečanje koncentracije prostih maščobnih kislin v krvi), ki vodi v razvoj makrovaskularnih zapletov (ateroskleroza je neposredni vzrok smrti 65% bolnikov s sladkorno boleznijo):
• Nefropatija (poškodba ledvic) z napredovanjem CRF (pojavlja se pri 9-18% bolnikov).
• Nevropatija (večinoma prizadene periferne živce).
• Retinopatija (poškodba mrežnice, ki povzroči slepoto) in katarakta (zmanjšana prosojnost leče).
• Zmanjšanje odpornosti organizmov na nalezljive bolezni.
• Trofične motnje (z nastankom razjed, ki se ne zdravijo). Ločeno je značilen sindrom diabetičnega stopala, ki pomeni okužbo, razjedo in / ali uničenje globokih tkiv stopala, povezano z nevrološkimi motnjami (nevropatijo) in zmanjšanje glavnega pretoka krvi (angiopatija) v arterijah spodnjih okončin. Sindrom diabetične noge je najpogostejši zaplet diabetesa.
Razvrstitev sladkorne bolezni
Trenutno obstajata dve glavni klinični obliki.
Primerjalne značilnosti teh vrst sladkorne bolezni so predstavljene v tabeli. 17-1.
Tabela 17-1. Primerjalne značilnosti glavnih vrst sladkorne bolezni
Konec tabele. 17-1
Sladkorna bolezen tipa I je polietiološki sindrom, ki ga povzroča absolutna pomanjkljivost insulina, kar vodi do kršitve ogljikovih hidratov in nato drugih vrst presnove. Sladkorna bolezen tipa I se razvije kot posledica avtoimunskega uničenja celic, ki proizvajajo insulin, (avtoimunsko varianto) ali spontano (idiopatska varianta). Sladkorna bolezen tipa I je avtoimunska bolezen, pri kateri specifična protitelesa poškodujejo β-celice Langerhansovih otočkov, postopoma (več let), kar vodi do njihove popolne smrti. Sladkorna bolezen tipa I se ponavadi razvije v mladosti in zahteva vseživljenjsko nadomestno zdravljenje z insulinom.
Diagnoza diabetesa tipa I se opravi le z obvezno določitvijo koncentracije glukoze v plazmi (glikemija), pa tudi na podlagi tipične klinične slike (progresivna izguba telesne teže, razvoj ketoacidoze, progresivna fizična slabost) (tabela 17-2).
Tabela 17-2. Laboratorijska merila za sladkorno bolezen glede na koncentracijo glukoze v krvi (mol / l)
Zdravljenje sladkorne bolezni tipa I vključuje dietno terapijo, telesno vadbo, insulinsko terapijo. Zelo pomembno je usposabljanje bolnikov, saj je pacient tisti, ki postane glavni izvajalec zdravniških priporočil.
Sladkorna bolezen tipa II je sindrom hiperglikemije, kronična bolezen, ki jo povzroča pretežno insulinska rezistenca in relativno pomanjkanje insulina, ali prevladujoča pomanjkljivost izločanja insulina z ali brez insulinske rezistence. Diabetes tipa II predstavlja 80% vseh primerov sladkorne bolezni. Diabetes tipa II
ponavadi zbolijo v odrasli dobi. Ti bolniki imajo pogosto genetsko nagnjenost in so značilni za ohranitev (delna) sinteze insulina. Nadomestno zdravljenje z insulinom na splošno ni potrebno pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa II.
Obstajajo tudi druge vrste sladkorne bolezni: nosečnice s sladkorno boleznijo, sladkorna bolezen na ozadju Itsenkove bolezni - Cushing 1 ali dolgotrajna uporaba glukokortikoidov, kot tudi pri bolnikih s hudimi poškodbami trebušne slinavke (akutni in kronični pankreatitis).
Simptomski kompleks diabetesa
Glavni znaki bolezni so utrujenost, poliurija (povečanje volumna urina), polidipija (žeja, pogosto pitje) in polifagija (povečan apetit). Poleg tega so značilne manifestacije kože (srbenje, zlasti v presredku, vre, karbunle), zamegljen vid, izguba teže, razdražljivost.
Med diabetesom se razlikuje stanje kompenzacije in dekompenzacije. V slednjem primeru se pri bolniku razvije dehidracija (suha koža in sluznice), letargija, močna žeja. Bolniki z dekompenzacijo sladkorne bolezni imajo visoko tveganje za razvoj ketoacidne kome. Neposredni vzroki za dekompenzacijo sladkorne bolezni so lahko stres, prekomerni fizični napori, huda kršitev prehrane, okužbe, poslabšanje povezanih bolezni. Koma pri diabetesu se lahko razvije v hiper- in hipoglikemičnih stanjih. Hipoglikemija je stanje, pri katerem je koncentracija glukoze v krvi manjša od 3,5 mmol / l, kar spremlja aktivacija kon - trusnih hormonov (predvsem sproščanje kateholaminov v nadledvičnih žlezah). Hipoglikemična koma se hitro razvije (v nekaj minutah), kar se kaže v hudi slabosti, tahikardiji, hladnem znoju, izgubi zavesti. V odsotnosti nujne oskrbe lahko hipoglikemična koma povzroči smrt bolnika. Za hiperglikemično stanje so značilni počasen, postopen porast simptomov: žeja, letargija, letargija do izgube zavesti in razvoj hiperglikemične kome.
Za sindrom in bolezen je značilna povečana sinteza glukokortikoidov v prisotnosti bolnika s hormonskimi tumorji.
Diagnoza in metode pregleda bolnikov s sladkorno boleznijo
Prisotnost sladkorne bolezni se lahko sumi na podlagi značilnih težav (poliurija, polidipsija in polifagija).
Pri pregledu je ugotovljena debelost (diabetes tipa II) ali zmanjšanje telesne teže (diabetes tipa I), pogosto pa se ugotovi suha koža. V naprednejših primerih so lahko trofične motnje (razjede, gangrena spodnjih okončin).
Vendar pa so laboratorijski testi potrebni za potrditev diagnoze - določanje koncentracije glukoze v krvi in urinu. Včasih je za potrditev diagnoze potrebno opraviti test obremenitve z glukozo.
Za diagnozo ketoacidoze uporabite analizo urina za ketonska telesa.
Merilo za bolnika s sladkorno boleznijo je povečanje koncentracije glukoze v krvi na tešče nad 6,1 mmol / l.
Klinični in farmakološki pristopi k zdravljenju diabetesa tipa I
Vsi bolniki s sladkorno boleznijo tipa I so prikazani celoletno nadomestno zdravljenje z insulinom.
Izločanje insulina pri zdravi osebi je neenakomerno čez dan. Razlikujemo lahko naslednja obdobja:
- bazalno (ozadje) izločanje insulina, katerega vrednost ni odvisna od vnosa hrane in je približno 1 U insulina na uro;
- med obroki pride do dodatnega (stimuliranega) izločanja insulina - približno 1-2 U insulina na vsakih 10 g ogljikovih hidratov, ki vstopajo v telo.
Iz tega sledi, da mora nadomestno zdravljenje z insulinom posnemati kompleksno fiziološko kinetiko izločanja insulina: bolnik mora pred jedjo prejeti insulin s kratkotrajnim delovanjem in vzdrževati zahtevano koncentracijo insulina med obroki in ponoči - dolgotrajno učinkovita zdravila s počasnim ( 1 U / h) sproščanje aktivne snovi.
Odmerek zdravil, potrebnih za zdravljenje bolnika, je odvisen od koncentracije glukoze v krvi, kar je odvisno od številnih dejavnikov - narave prehrane, telesne dejavnosti, prisotnosti t
dajatve, ki so predispozicije za dekompenzacijo. Prekomerna koncentracija insulina je še bolj nevarna za bolnika kot njegov neuspeh; to je posledica dejstva, da se pri presežku insulina pojavi življenjsko nevarno hipoglikemično stanje. Zato se lahko ustrezno in varno zdravljenje zagotovi le, če je bolnik prejel posebno usposabljanje, ki mora vključevati naslednje vidike: t
- poznavanje pravil racionalne prehrane pri diabetesu (omejevanje lahko prebavljivih ogljikovih hidratov);
- ocena energetske vrednosti hrane (za ta namen uporabite posebne tabele ali sistem "krušnih enot" 1);
- učenje ustrezne tehnike za dajanje insulina;
- usposabljanje za preprečevanje zapletov sladkorne bolezni (nega stopal, da se prepreči razvoj sindroma diabetične noge);
- Poznavanje bolnikov s simptomi hipoglikemije in metodami nujne oskrbe v tem stanju;
- poučevanje bolnikov o dovoljeni stopnji telesne dejavnosti;
- spoznavanje pravil obnašanja v nestandardnih situacijah (kaj storiti, če zamudimo še eno injekcijo insulina, kaj storiti z okužbo dihal).
Najpogostejši režim zdravljenja z insulinom trenutno 2
• Pred zajtrkom - dolgotrajni (12 h) insulin + kratko delujoč insulin.
• Pred kosilom - kratkodelujoči insulin.
• Pred večerjo - kratkodelujoči insulin.
• Za noč - delovanje podaljšanega insulina (12 h). Spremljanje učinkovitosti zdravljenja izvaja bolnik.
(ali zdravstveno osebje, če ga bolnik sam ne more izvesti) z uporabo prenosnih instrumentov ali testnih lističev za določitev koncentracije glukoze v krvi.
1 Istočasno se energijska vrednost vseh izdelkov ocenjuje s številom krušnih enot v enem delu. Bolnika, odvisno od resnosti stanja, je priporočljivo omejiti prehrano na določeno število enot kruha, na podlagi katerih lahko načrtuje svojo prehrano.
2 Alternativni načini zdravljenja.
Učinkovitost zdravljenja je prikazana z doseganjem koncentracije glukoze: t
- pred jedjo - 3,9-6,7 mmol / l;
- po zaužitju 1 je zdravljenje dodano tudi eno od peroralnih hipoglikemičnih zdravil (PSSP).
• Strategija intenzivnega zdravljenja. S tem pristopom je cilj zdravljenja doseči ciljno koncentracijo glukoze in lipidov v krvi (tabela 17-3). To se doseže z uporabo enega PSSP in v primeru neučinkovitosti - več zdravil ali kombinacija PSSP z insulinom. Dodatni pogoji za intenzivno zdravljenje vključujejo:
- optimizacija telesne teže na normalno raven;
- nizkokalorična dieta z nizko vsebnostjo ogljikovih hidratov in lipidov;
- pogoste, delne (5-6-krat na dan) obroke;
- racionalno raven telesne dejavnosti. Dolgotrajna (20-letna) multicentrična kontrolirana študija, v katero je bilo vključenih 5.000 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa II, je ugotovilo pomembno (za 21%) zmanjšanje tveganja zapletov pri sladkorni bolezni pri uporabi intenzivne terapije.
1 Zmanjšanje telesne mase pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa II v nekaterih primerih omogoča premagovanje tolerance insulina in normalizacijo koncentracij glukoze v krvi.
Tabela 17-3. Cilji zdravljenja sladkorne bolezni tipa II
Namen PSSP je prikazan tistim bolnikom, pri katerih dieta v kombinaciji z izgubo telesne teže in telesno aktivnostjo 3 mesece ne zagotavlja kompenzacije za presnovo ogljikovih hidratov. Trenutno je na voljo šest farmakoloških skupin PSSP z različnimi mehanizmi delovanja. Njihova izbira je pogosto problem, ki ga mora endokrinolog rešiti. Za zdravljenje na novo diagnosticirane sladkorne bolezni tipa II se zdravilo prve izbire šteje za ne-sulfonil-sečninske sekretagene, npr. Meglitinidne derivate (repaglinid). Pri zdravljenju bolnikov z majhno stopnjo hiperglikemije in povečano telesno maso je priporočljivo dajati bigvanide in v hujših primerih derivate sulfonilsečnine. Pri kombinaciji dveh PSSP-jev kombinirano predpisovanje zdravil z drugačnim mehanizmom delovanja velja za racionalno (glej poglavje 27, tabela 27-4). Dodaten pogoj za pravilno zdravljenje je izobraževanje bolnikov.
Inzulin se predpisuje bolnikom s sladkorno boleznijo tipa II samo z dekompenzacijo:
- ketoacidoza in koma;
- pristop k nalezljivim boleznim;
- kirurški posegi (v pogojih, ki so nagnjeni k razvoju dekompenzacije);
V teh primerih je predpisovanje insulina začasno, nato pa se bolnik vrne v sprejem PSSP. Relativna indikacija za predpisovanje zdravil za insulin je neučinkovitost PSSP, njihova intoleranca in na novo diagnosticirana sladkorna bolezen tipa II z visoko stopnjo hiperglikemije.
Varnostni nadzor zdravljenja sladkorne bolezni
Glavni NLR pri zdravljenju sladkorne bolezni je hipoglikemija (zmanjšanje koncentracije glukoze *), ki se lahko v nasprotju z suspenzijo cinkovega inzulina v eni brizgi zmeša z kratkodelujočimi insulini. Nastop delovanja humulina NPH * (1,5–2 ure po injiciranju) je posledica največjega učinka topnega insulina, tako da sočasno dajanje obeh zdravil ne povzroči dodatne hiperglikemije. Insulini z vmesnim trajanjem delovanja predpisujemo 2-krat na dan (manj pogosto - 1-krat na dan, ponoči ali 3-krat na dan). Pomembno je omeniti, da je dejansko trajanje delovanja takšnih zdravil odvisno od njihovega odmerka - z uporabo nizkih odmerkov se učinek konča hitreje kot pri visokih odmerkih. Vsi insulini z vmesnim ali podaljšanim delovanjem so predpisani le subkutano.
NLR. Preveliko odmerjanje insulina ali (pogosteje) kršitev prehrane med zdravljenjem z insulinom lahko vodi do razvoja hipoglikemije ali hipoglikemične kome. Nekateri bolniki lahko razvijejo alergijske reakcije na jemanje insulina. V krajih podkožnih injekcij obstajajo mesta lipodistrofije. NLR vključuje tudi odpornost na insulin z nastankom Samoji sindroma (spontana hipoglikemija z nadaljnjim razvojem hiperglikemije).
17.2. KLINIČNA FARMAKOLOGIJA SULPHONILMOLEVINSKIH PRIPRAVKOV
Farmakodinamika. Sulfonilsečninski pripravki imajo sposobnost, da stimulirajo izločanje insulina s pomočjo β-celic trebušne slinavke (vendar le v primeru, ko so celice ohranile sposobnost proizvajanja insulina) - tabela. 17-4. Ta lastnost je posledica njihove interakcije s specifičnimi receptorji na celični površini, ki kot insulinski receptorji povzročajo zaprtje kalijevih kanalov in depolarizacijo celičnih membran. V prisotnosti glukoze je stimulacijski učinek derivatov sulfonilsečnine izrazitejši zaradi dejstva, da ta zdravila uporabljajo enak mehanizem aktivacije β-celic kot glukoza. Razlika med posameznimi zdravili v tej skupini se večinoma nanaša na farmakokinetiko.
Tabela 17-4. Oralne skupine zdravil za zniževanje glukoze
Konec tabele. 17-4
Pojavi se v 1 letu zdravljenja.
Odmerki derivatov sulfonilsečnine se izberejo posamično s titracijo (interval med imenovanjem naslednjega titriranega odmerka mora biti 1-2 tedna).
Farmakokinetika. Sulfonilsečnina se dobro absorbira iz gastrointestinalnega trakta in glavne razlike v farmakokinetiki teh zdravil določajo značilnosti njihove odstranitve (tabela 17-5).
Tabela 17-5. Farmakokinetika derivatov sulfonilsečnine
NLR. Najresnejši NLR pri jemanju zdravil za sulfonilsečnino velja za hipoglikemijo, ki se pojavi z neustrezno izbiro odmerka ali napakami v prehrani. Za razliko od hipoglikemije z zdravljenjem z insulinom je hipoglikemija s prevelikim odmerkom zdravil s sulfonilsečnino daljša.
zaradi daljšega trajanja hipoglikemičnega delovanja teh zdravil. Tudi po ponovni vzpostavitvi normalne koncentracije glukoze v krvi se hipoglikemija lahko ponovi v naslednjih 12-72 urah.
Zdravila v tej skupini lahko povzročijo tudi dispeptični sindrom (izguba apetita, bolečine v trebuhu, slabost, bruhanje, driska), ki se razvije v prvih mesecih zdravljenja in običajno ne zahteva prekinitve zdravljenja. Alergijske reakcije veljajo za resnejše zaradi NLR, hematopoetskih motenj - pancitopenije 1, strupenih poškodb jeter in ledvic. Poleg tega lahko zdravila v tej skupini povzročijo povečanje telesne teže.
Medsebojno delovanje zdravil s sulfonilsečnino: povečano hipoglikemično delovanje v kombinaciji s salicilati, butadionom, protituberkuloznimi zdravili, kloramfenikolom, tetraciklinskimi antibiotiki, zaviralci MAO in BAB. Slabitev hipoglikemičnega učinka je opažena pri kombinaciji PSSP s peroralnimi kontraceptivi, klorpromazinom, simpatikomimetiki, glukokortikoidi, tiroidnimi hormoni in pripravki, ki vsebujejo nikotinsko kislino.
Odpornost na zdravila s sulfonilsečnino. Ob odsotnosti učinka zniževanja glukoze na pripravke sulfonilsečnine, tudi če so predpisani pri največjem odmerku, je treba navesti, da ima bolnik primarno odpornost, ki jo opazimo pri 5% bolnikov s sladkorno boleznijo tipa II. Praviloma prisotnost primarne odpornosti pomeni nezmožnost β-celic trebušne slinavke, da opravljajo svoje funkcije, in za take bolnike se izkaže, da dajejo insulin. Sekundarna odpornost se po nekaj letih zdravljenja razvije, vsako leto se ta pojav pojavi pri 5-10% bolnikov. Vzrok sekundarne odpornosti je ponavadi tudi v napredovanju bolezni in to stanje zahteva tudi dajanje insulina. V drugih primerih lahko neučinkovitost teh zdravil povzroči poslabšanje sočasnih bolezni in ponavadi po poteku zdravljenja z insulinom obnovi občutljivost β-celic na sulfonilsečnine.
Glibenklamid (Manil *) je najbolj razširjen PSSP na svetu. Obstajata dve obliki zdravila:
1 Zmanjšanje števila vseh krvnih celic - anemija, levkopenija in trombocitopenija.
- običajno - 5 mg tablete z biološko uporabnostjo do 70% in razpolovnim časom 10-12 ur;
- mikroionizirane tablete 1,75 in 3,5 mg, biološka uporabnost blizu 100% in razpolovna doba nekaj manj kot 10 ur.
Dnevni odmerek glibenklamida v običajni obliki je od 2,5 do 20 mg. V Ruski federaciji je običajno 3-krat na dan predpisovati glibenklamid, vendar se zaradi visokega trajanja učinka tega zdravila šteje, da je njegov namen bolj optimalen 1 ali 2-krat na dan (v slednjem primeru je jutranji odmerek enak nočnemu odmerku ali je razmerje 2: 1). Glibenklamid vzemite 30 minut pred obroki.
Učinkovitost ionizirane oblike glibenklamida je 50-75% običajne oblike pri uporabi istega odmerka. Mikroionizirani glibenklamid se začne aktivno absorbirati v 5 minutah po zaužitju, interval med jemanjem zdravila in hrane pa se lahko zmanjša. Največjo koncentracijo zdravila v krvi so opazili že prej, kar sovpada z vrhom postprandialne glikemije. Delovanje te oblike glibenklamida traja približno 24 ur, kar omogoča stimulacijo izločanja insulina čez dan in zmanjšuje tveganje za hipoglikemijo.
Glipizid - prav tako predstavljajo dve obliki z različno kinetiko: tradicionalno in zaostalo obliko GITS 1 (glibenez retard *).
Zdravilo je predpisano v odmerku 2,5 do 20 mg na dan, razdeljeno na dva odmerka. Glipisid v obliki gastrointestinalnega terapevtskega sistema se vzame enkrat na dan. Razlika te oblike je v strukturi tablete, katere jedro je sestavljeno iz dveh plasti, obdanih s polprepustno membrano za vodo. Ena od plasti jedra vsebuje zdravila, druga pa nevtralne snovi z visoko osmotsko aktivnostjo. V osmotski plasti se nabira voda, ki prodira v zdravilno obliko, ki se, razteza, postopoma "iztisne" aktivno snov skozi najmanjše luknje na površini tablete, izdelane z laserjem. To zagotavlja enotno sproščanje zdravila skozi ves dan in zmanjšuje tveganje za hipoglikemijo. Zdravilo v retardni obliki začne delovati 2-3 ure po dajanju, največje pa po 6-12 urah
GITS - gastrointestinalni terapevtski sistem.
Koncentracija zdravila v plazmi je dosežena 50. dan zdravljenja. Jedo skoraj ne vpliva na kinetiko in farmakodinamiko tega zdravila.
Gliklazid (diabeton MB *) je po svoji učinkovitosti nekoliko slabši od glibenklamida, vendar skupaj z stimulacijo β-celic trebušne slinavke izboljša mikrocirkulacijo in reološke lastnosti krvi. Zdravilo stimulira predvsem zgodnjo fazo izločanja insulina. Gliklazid se jemlje 2-krat na dan. Obstaja oblika s spremenjenimi lastnostmi - diabeton MB *, ki ima skoraj 100% biološko uporabnost, ki se daje enkrat na dan (učinkovita doza za jemanje te oblike zdravila je 2-krat manjša kot pri zdravljenju s konvencionalnim gliklazidom).
Glimepirid (amaril *) medsebojno deluje z receptorjem, ki ni receptor za sulfonilsečnino, medtem ko je sproščanje insulina pri uporabi 2,5-3 krat hitreje kot pri glibenklamidu (mehanizem stimulacije β-celic v obeh zdravilih je enak). Poleg tega se poveča izločanje insulina samo po obroku (v prisotnosti glukoze), tako da pri uporabi glimepirida skoraj ni hipoglikemije. Zdravilo se proizvaja v tabletah po 1, 2, 3, 4 in 6 mg, kar ustvarja dodatno udobje pri uporabi; poleg tega se lahko daje samo enkrat na dan.
Glykvidon je skoraj v celoti (95%) izpeljan iz blata, kar omogoča uporabo tega zdravila za CRF. Glikvidon - edini PSSP, ki ga lahko predpišemo bolnikom s hudo diabetično nefropatijo.
17.3. KLINIČNA FARMAKOLOGIJA BIGUANIDOV
Farmakodinamika. Biguanidi se uporabljajo za zdravljenje blagih ali zmernih oblik sladkorne bolezni tipa II pri bolnikih s povečano telesno težo. Ne vplivajo na sproščanje insulina, vendar v prisotnosti slednjega povečajo stopnjo izkoriščenosti glukoze v tkivih. Biguanidi zmanjšajo nastajanje glukoze iz glikogena v jetrih in upočasnijo absorpcijo ogljikovih hidratov v črevesju. Vse to omogoča kombinacijo bigvanidov s pripravki sulfonilsečnine.
Biguanidi zmanjšajo lipogenezo in koncentracijo trigliceridov v krvi, vendar povečajo lipolizo, koncentracijo prostih maščobnih kislin in glicerola. (Uporaba metformina pri bolnikih z MS; glejte podrobnosti v poglavju 16.)
Farmakokinetika. Zdravila v tej skupini se razlikujejo po kratkotrajnosti delovanja, izločajo se predvsem preko ledvic (tabela 17-6).
Tabela 17-6. Farmakokinetika bigvanidov
Biološka uporabnost najpogosteje uporabljenega zdravila iz te skupine - metformin - je 50-60%. S svojim imenovanjem v odmerku, ki presega 3 g, hipoglikemičnega učinka ni več. Metformin jemljemo sočasno s hrano.
NLR. Biguanidi povečajo anaerobno glikolizo, proizvodnjo laktata in piruvata v krvi in lahko povzročijo laktatno acidozo. Hkrati s kršitvijo absorpcije glukoze v tankem črevesu zmanjšajo absorpcijo aminokislin, žolčnih kislin, vode, vitamina B12, folne kisline. Nesprejemljivo je uporabljati bigvanide pri bolnikih, ki uživajo fruktozo v prehrani, zaradi visoke verjetnosti laktatne acidoze. Pri uporabi metformina so opazili najmanjše tveganje za pojav laktatne acidoze.
Pri zdravljenju z bigvanidi se lahko pojavi fotosenzibilizacija, slabost, kovinski okus v ustih in bruhanje. Poleg tega lahko uporaba teh zdravil povzroči povečanje aktivnosti jetrnih encimov (alkalna fosfataza) in razvoj holestaze. Vendar pa ti pojavi izginejo sami po sebi v 5-6 tednih po odvzemu zdravila. NLR vključuje tudi levkopenijo in agranulocitozo.
Interakcije. Salicilati in zdravila za sulfonilsečnino okrepijo delovanje bigvanidov.
17.4. KLINIČNA FARMAKOLOGIJA USMERNIH PRIPRAVKOV USTNEGA SLADKORJA DRUGIH FARMAKOLOŠKIH
Ta skupina PSSP-jev vključuje psevdo-tetrasaharide (acarbo-for), ki konkurenčno sodelujejo s prebavnimi encimi (saharoza, maltaza, dekstraz), upočasnjujejo procese fermentacije in absorpcije di-, oligo- in polisaharidov, kar pomaga zmanjšati raven postprandialne hiperglikemije. Akarboza je najbolj učinkovita pri bolnikih z izolirano postprandialno hiperglikemijo in normalno koncentracijo glukoze v krvi na tešče.
NLR teh zdravil vključuje napenjanje in drisko (aktivacija črevesne mikroflore na podlagi visoke vsebnosti ogljikovih hidratov v fekalnih masah).
Sam akarboza ne povzroča hipoglikemije, lahko pa okrepi hipoglikemični učinek drugih PSSP.
(O uporabi akarboze pri bolnikih z MS - glejte poglavje 16.)
Pandialni glikemični regulatorji
Na ruskem trgu so droge iz te skupine zastopane s peno iz repe (drugo zdravilo te skupine je nateglinid). Tako kot derivati sulfonilsečnine ta zdravila stimulirajo izločanje insulina s P-celicami trebušne slinavke, vendar za to uporabljajo receptor, ki ni sulfonilurea. Hkrati je možna stimulacija celic le v prisotnosti glukoze (pri koncentraciji glukoze> 5 mmol / l), učinkovitost repaglinida pa je nekajkrat višja od učinkovitosti pripravkov sulfonilsečnine.
Repaglinid se hitro absorbira iz gastrointestinalnega trakta, začetek delovanja je opažen v 5-10 minutah po zaužitju, kar omogoča združitev s hrano. Najvišja koncentracija v plazmi je dosežena po 40-60 minutah, trajanje delovanja pa ne presega 3 ure, zato parametri kinetike repaglinida omogočajo učinkovito obvladovanje postprandialne hiperglikemije z minimalnim tveganjem za razvoj hipoglikemičnih stanj. Izhodni popravki
glinid 90% žolča, kar omogoča, da se zdravilo predpiše bolnikom z okvarjeno ledvično funkcijo.
Repaglinid se pred zaužitjem predpiše v odmerku 0,5 do 4 mg (2-4-krat na dan). Če bolnik ne bo jedel, je treba naslednji odmerek preklicati.
Delovanje tiazolidindionov (pioglitazon, rosiglitazon) je povečanje občutljivosti tkiv na insulin. Vendar, za razliko od bigvanidov, droge tiazolidindionskega tipa delujejo na transkripcijo genov, ki so odgovorni za prenos inzulinskih učinkov v celice, zato potrebujejo več mesecev, da uresničijo svoje učinke. Pripravki iz te skupine ne povzročajo hipoglikemije, tako da jih je mogoče varno kombinirati z insulinom in PSSP.
Pioglitazon, predpisan enkrat na dan, ne glede na obrok, med zdravljenjem je potreben za nadzor aktivnosti jetrnih encimov.
Vildagliptin je nov zaviralec dipeptidil peptidaze-4, ki izboljša urejenost glikemije s korekcijo oslabljene funkcije pankreatične celice β, s čimer izboljša izločanje insulina in zmanjša izločanje glukagona. Zdravilo ni biološko preoblikovano s sodelovanjem citokroma P-450, interakcije z zdravili, ki se najpogosteje predpisujejo, pa tudi niso bile identificirane.
PATOFIZIOLOGIJA IZMENJAVE Z VELIKOSTJO. SLADKORNI DIABETES
V prebavnem traktu so končni produkti presnove ogljikovih hidratov glukoza, fruktoza in galaktoza. Glavni ogljikov hidrat, ki kroži v krvi, je glukoza (normalna raven glukoze v krvni plazmi je 3,3-5,5 mmol / l).
Prenos glukoze skozi celično membrano. Glukoza se veže na nosilne proteine, ki prenašajo glukozo skozi celično membrano v celico z olajšano difuzijo. Glavni aktivator transmembranskega prenosa glukoze je insulin. Pod vplivom insulina se hitrost in količina glukoze, ki se prenaša skozi celične membrane, znatno poveča.
Fosforilacija glukoze. Glukoza, ki vstopa v celice, je fosforilirana z encimom glukokinaza.
Kopičenje glikogena in glikogenoliza. Po vstopu v celice se glukoza takoj uporabi za tvorbo energije ali pa se kopiči v obliki glikogena (velik polimer molekul glukoze). Vse celice v telesu lahko shranjujejo nekaj glikogena, toda samo hepatociti, vlakna skeletnih mišic in kardiomiociti lahko odlagajo velike količine glikogena. Velike molekule glikogena se oborijo v obliki gostih granul. Proces tvorbe glikogena je glikogeneza. Glikogenoliza - proces cepitve glikogena z nastankom glukoze se pojavi pod vplivom fosforilaze. V mirovanju je ta encim v neaktiviranem stanju. Aktivacija fosforilaze poteka pod vplivom adrenalina in glukagona.
Sproščanje energije iz glukoze. S popolno oksidacijo ene molekule glukoze lahko nastane 38 molekul ATP, 2 med glikolizo, 2 v ciklu citronske kisline in 34 med oksidativno fosforilacijo.
Anaerobno sproščanje energije. Obstajajo primeri, ko kisik ni na voljo ali je prenizek za celične procese oksidacije glukoze. Pod temi pogoji lahko majhne količine energije v celicah sprostimo z glikolizo, saj kemične reakcije razdelitve glukoze v piruvično kislino ne potrebujejo kisika. Nastala je 2 molekul ATP in mlečne kisline.
Regulacija cepitve glukoze. Glikoliza in oksidativna fosforilacija sta regulirana procesa. Oba procesa se nenehno spremljata glede na potrebe celic za ATP. Ta kontrola je povezana z mehanizmi povratnih informacij med koncentracijami ATP in ADP. Eden od elementov nadzora energije je zaviralni učinek ATP na encimske procese, ki se pojavljajo v začetnih fazah glikolize. Presežek ATP ustavi glikolizo z nadaljnjo inhibicijo presnove ogljikovih hidratov. ADP, nasprotno, poveča aktivnost glikolitičnih procesov. Takoj ko tkiva uporabljajo ATP, se zmanjša zaviralni učinek ATP na encime glikolize. Hkrati se aktivnost encimov povečuje zaradi nastajanja ADP. Ko se celične zaloge ATP prelivajo, se encimski procesi upočasnijo.
Glukoneogeneza. Kadar ogljikovi hidrati v telesu postanejo nižji od normalnih, lahko zmerno količino glukoze tvorijo aminokisline in glicerolni del maščob med glukoneogenezo. Približno 60% aminokislin v telesnih beljakovinah se lahko zlahka spremeni v ogljikove hidrate. Nizke ravni ogljikovih hidratov v celicah in zmanjšanje vsebnosti glukoze v krvi so glavne spodbude za povečanje intenzivnosti glukoneogeneze (ki jo urejajo glukokortikoidi).
Motnje presnove ogljikovih hidratov.
Motnje presnove ogljikovih hidratov se pojavijo, ko:
· Odcepitev in absorpcija ogljikovih hidratov v prebavnem traktu. Glavni vzroki so huda črevesna poškodba, pomanjkanje amilolitičnih encimov, motnje fosforilacije glukoze v celicah črevesne stene (pomanjkanje heksokinaze). Z zmanjšanjem absorpcije ogljikovih hidratov se pojavijo hipoglikemija in izguba telesne mase, osmotska driska.
· Sinteza, odlaganje in razgradnja glikogena. Zmanjšanje sinteze glikogena se pojavi pri hudih poškodbah jetrnih celic, kadar je njihova funkcija tvorbe glikogena (hepatitis) motena in med hipoksijo. Razgradnjo glikogena povečajo stres (aktivacija simpatičnega živčnega sistema), močno mišično delo, post, povečanje hormonov, ki spodbujajo glikogenolizo. Ko se glikogen zmanjša v telesu, se razvije hipoglikemija, kopičenje ketonskih teles, zastrupitev, izguba plastičnega materiala v celicah. Povečana sinteza glikogena povzroči njeno prekomerno kopičenje v jetrih in drugih organih in tkivih ter njihovo poškodbo. To je značilno za glikogenozo - fermentopatijo (dedno pomanjkanje encimov, ki katalizirajo razgradnjo ali sintezo glikogena), podedovano avtosomno recesivno.
· Izmenjava ogljikovih hidratov v organih in tkivih; Med hipoksijo (pojavi se anaerobna oksidacija ogljikovih hidratov, kopičenje mlečne in piruvične kisline, acidoza), s hipovitaminozo B1 (pomanjkanje kokarboksilaze, ki je protetična skupina encimov presnove ogljikovih hidratov).
Motnje nevrohumoralne regulacije.
Kršitev hormonske ravni regulacije vodi do razvoja hipoglikemije ali hiperglikemije. Insulin ima hipoglikemični učinek. Kontrainsularni hormoni (glukagon, adrenalin, glukokortikoidi, somatotropin, tiroidni hormoni) - hiperglikemični učinek.
Vpliv živčnega sistema na presnovo ogljikovih hidratov posredujejo hormoni: aktivacija simpatičnega živčnega sistema vodi do povečanja sinteze adrenalina, parasimpatičnega - inzulina in glukagona, hipotalamično-hipofizne poti - glukokortikoidov.
Hipoglikemija je sindrom, ki se razvije, ko se koncentracija glukoze v krvi spusti pod 3,8 mmol / l. Vzrok tega sindroma je lahko zmanjšanje dobave glukoze v kri iz jeter in / ali črevesja, povečanje uporabe tkiv in izločanje iz krvi ter kombinacija teh mehanizmov.
· Insulin - v primeru prevelikega odmerjanja insulina pri bolnikih s sladkorno boleznijo v prisotnosti insulinoma (benigni tumor, ki tvori insulin).
· Zaradi pomanjkanja kontraindularnih hormonov - hipopituitarizma, hipokortizma, hipotiroidizma, akutne insuficience funkcij nadledvične medule.
· Za neuspeh razgradnje glikogena - glikogenoza, z odpovedjo jeter (kronični hepatitis, jetrna ciroza).
· Prehranska - splošna in ogljikohidratna lakota, intestinalna in encimopatska malabsorpcija ogljikovih hidratov, prehodna hipoglikemija novorojenčkov.
Ko se v proksimalnem tubulu zmanjša reapsorpcija glukoze, se pojavijo glikozurija pri zastrupitvi z mono jodoacetatom in phoridzinom.
· Avtoimunske oblike - insulinomimetično delovanje avtoprotiteles na insulinske receptorje.
· Dolgotrajni fizični napor.
· Hipoglikemična reakcija - akutno začasno znižanje glukoze v krvi na spodnjo mejo normale. Pojavi se kot posledica prekomernega izločanja insulina 2-3 dni po začetku tešče ali nekaj ur po nalaganju glukoze in kaže rahel občutek lakote, tresenje mišic, tahikardijo.
· Hipoglikemični sindrom - vztrajno zniževanje glukoze v krvi, ki jo spremljajo telesne motnje. Pojav je povezan s prekomernim izločanjem kateholaminov (lakota, tresenje mišic, znojenje, tahikardija) in motnje centralnega živčnega sistema (glavobol, omotica, zmedenost, letargija, motnje vida).
· Hipoglikemična koma - se razvije z močnim zmanjšanjem glukoze v krvi, izgubo zavesti, pomembno poslabšanje telesne aktivnosti. Od trenutka razvoja do smrti (v odsotnosti ustrezne pomoči) minejo minute.
Vzroki: preveliko odmerjanje insulina, vnos alkohola, prekomerni telesni in duševni stres.
Patogeneza. Obstaja kršitev oskrbe z energijo nevronov in celic drugih organov zaradi pomanjkanja glukoze, poškodbe membran in encimov, pojavlja se ionsko neravnovesje, motnje ustvarjanja počitka in akcijskih potencialov. Z znižanjem glukoze v krvi se sprosti sproščanje hormonov za povratno regulacijo (adrenalin, glukagon, kortizol, somatotropin), vendar s hiperinzulinemijo tkiva hitro uporabijo nastalo glukozo in raven glukoze še naprej pada. Simptomi hipoglikemije se pojavijo zaradi odziva na zmanjšanje glukoze in kompenzacijskih reakcij na hipoglikemijo.
Zdravljenje je namenjeno odpravljanju hipoglikemije (dajanja glukoze), zdravljenju osnovne bolezni, blokiranju patogenetskih vezi hipoglikemične kome in odpravljanju simptomov (glavobol, tahikardija).
Hiperglikemija - Sindrom, za katerega je značilno povečanje glukoze v krvi nad normalno.
Vzroki: endokrinopatija, prenajedanje, nevrološke in psihogene motnje, patologija jeter.
Endokrinopatija vodi do hiperglikemije, ki je posledica pomanjkanja insulina (njenih učinkov) ali presežka kontraindulinskih hormonov (njihovih učinkov).
Presežek glukagona je lahko posledica hiperplazije α-celic pankreasnih otočkov, kar vodi do stimulacije glukoneogeneze in glikogenolize.
Presežek glukokortikoidov se pojavi pri hipertrofiji ali tumorjih skorje nadledvične žleze, hipersekreciji kortikotropina, kar vodi do aktivacije glukoneogeneze in zaviranja aktivnosti heksokinaze.
Presežek kateholaminov (feokromocitom) aktivira glikoneogenezo.
Presežek ščitničnih hormonov se pojavi pri difuznem ali nodalnem hormonsko aktivnem golu in vodi do povečane glikogenolize in glukoneogeneze, zaviranja glikogeneze, aktivacije absorpcije glukoze v črevesju.
Presežni somatotropin (adenohipofizni adenom) aktivira glikogenolizo in zavira izkoriščanje glukoze.
Zaradi pomanjkanja insulina glejte diabetes.
Nevrološke in psihogene motnje vključujejo duševno vzburjenost, stres, kauzalgijo, pri kateri se aktivirajo simpatični in hipotalamično-hipofizni sistemi - hormoni teh sistemov povzročajo hiperglikemijo.
Prenajedanje (dolgotrajno prekomerno uživanje ogljikovih hidratov iz hrane) vodi v povečano absorpcijo glukoze, presežek ogljikovih hidratov v črevesju stimulira glikogenolizo v hepatocitih.
Patologija jeter - zaradi jetrne insuficience hepatociti ne morejo sintetizirati glikogena iz glukoze.
· Hiperglikemični sindrom - znatno povečanje ravni glukoze (več kot 10,5 - 11,5 mmol / l), ki jo spremljajo motnje vitalne dejavnosti. To se kaže v glukozuriji, poliuriji, polidipiji, hipohidraciji in arterijski hipotenziji.
Glikogenoza - Tipična oblika presnove ogljikovih hidratov dednega ali prirojenega izvora, za katero je značilno prekomerno kopičenje glikogena v celicah, kar vodi do motenj v telesni aktivnosti.
Razvijajo se kot posledica mutacij v genih, ki kodirajo sintezo encimov za cepitev ali tvorbo glikogena. To vodi do odsotnosti ali nizke aktivnosti encimov glikogenolize ali sinteze glikogena. Glikogenoze se v glavnem podedujejo avtosomno recesivno.
Patofiziologija sladkorne bolezni
Patološka fiziologija sladkorne bolezni
Pomanjkanje insulina pri sladkorni bolezni povzroča predvsem zmanjšanje vnosa glukoze v celice in hiperglikemijo. Posebej visoka vsebnost glukoze v krvni plazmi se opazi kmalu po jedi (tako imenovana postprandialna hiperglikemija).
Običajno so glomeruli neprepustni za glukozo, toda ko je koncentracija v plazmi višja od 9-10 mmol / l, začne aktivno izločati z urinom (glukozo). To pa vodi do povečanja osmotskega tlaka urina, kar upočasni reabsorpcijo vode in elektrolitov v ledvicah. Količina dnevnega urina se poveča na 3 do 5 litrov (v resnih primerih 7-8 litrov), tj. se razvije poliurija in posledično dehidracija (hipohidracija) organizma (sl. 27.1),
Sl. 27.1. Patofiziologija pomanjkanja insulina.
Sl. 27.1. Patofiziologija
spremlja velika žeja. V odsotnosti insulina pride do pretirane razgradnje beljakovin in maščob, ki jih celice uporabljajo kot energetske vire. Po eni strani telo izgubi dušik (v obliki sečnine) in aminokisline, na drugi strani pa se akumulira strupene izdelke za lipolizo - ketoni1. Slednje imajo zelo pomembno vlogo v patofiziologiji sladkorne bolezni: izločanje močnih kislin, ki so aceto-ocetna in p-hidroksimaslena kislina, vodi do izgube puferskih kationov, izčrpanja alkalne rezerve in ketoacidoze. Še posebej občutljivi na spremembe v osmotskem tlaku krvi in na parametre kislinsko-baznega ravnovesja možganskega tkiva. Povečanje ketoacidoze lahko povzroči ketoacidno komo, kasneje pa nepopravljivo poškodbo nevronov in smrt bolnika.
Diabetes mellitus povzroča številne zaplete, od katerih so nekateri hujši od samega sladkorne bolezni, kar lahko privede do invalidnosti in smrti. Večina zapletov temelji na krvnih žilah zaradi ateroskleroze in glikozilacije proteinov (tj. Vezava glukoze na proteinske molekule).
Glavni zapleti sladkorne bolezni:
• ateroskleroza, ki vodi v razvoj makro-spastičnih zapletov: miokardni infarkt in kap. Ateroskleroza postane neposredni vzrok smrti za 65% diabetikov;
• nefropatija (poškodba ledvic) s napredovanjem kronične ledvične odpovedi (pri 9-18% bolnikov);
1 Acetil-CoA, ki nastane v jetrih med hitrim oksidiranjem maščobnih kislin, se nadalje pretvori v acetoocetno kislino, ki je previsoka v β-hidro-masleno kislino in nato dekarboksilira v aceton. Izdelke lipolize lahko odkrijemo v krvi in urinu bolnikov (tako imenovani ketoni ali ketonski telesi).
Diabetes mellitus -o 485
• nevropatija (prizadeti so predvsem periferni živci);
• retinopatija (poškodba mrežnice, ki vodi v slepoto) in katarakta (zmanjšana preglednost leče);
• zmanjšanje odpornosti telesa na okužbe;
• trofične motnje kože (z nastankom nezdravih razjed). Ločeno je izoliran sindrom diabetičnega stopala (okužba, razjeda in / ali uničenje globokih tkiv stopala), kar je povezano z nevrološkimi motnjami (nevropatija) in zmanjšanjem glavnega pretoka krvi (angiopatija) v arterijah spodnjih okončin. Sindrom diabetične noge je najpogostejši zaplet diabetesa.
Datum vnosa: 2016-03-15; Ogledov: 374;
GLEJ VEČ:
Torej, ko zapustimo mitohondrije, se v citoplazmi razcepi na prvotne spojine. Citoplazmatični acetil-CoA (Shema 1) lahko služi kot substrat pri sintezi bodisi IVH ali holesterola.
Patofiziologija sladkorne bolezni
Da pa bi sprožili tvorbo visokih maščobnih kislin, je potrebno pridobiti malonil-CoA s karboksilacijo acetil-CoA. Kot je navedeno zgoraj, encim te reakcije zavirajo kontra-insularni hormoni in vsa acetil-CoA, ki se sprošča iz mitohondrijev, je usmerjena v sintezo holesterola.
Hypertriacylglycelemia. Povečana koncentracija IVH v krvi bolnikov s sladkorno boleznijo (glej zgoraj) prispeva k njihovi prodiranju v citoplazmo hepatocitov. Toda uporaba visoko maščobnih kislin z energetskimi nameni ne raste, ker ne morejo premagati mitohondrijske membrane (zaradi pomanjkanja insulina je delo nosilca, karnitinskega sistema, oslabljeno). In kopičenje v citoplazmi celic, maščobne kisline se uporabljajo v lipogenezi (maščobna degeneracija jeter), so vključene v VLDL in se sproščajo v kri.
Dislipoproteinemija. Vse zgornje spremembe v metabolizmu lipidov (povečana sinteza holesterola, PL glikozilacija) prispevajo k kopičenju VLDL in LDL s sočasnim zmanjšanjem vrednosti HDL.
Kršitev peroksidne homeostaze. Kot je znano, je hipoksija, značilna za sladkorno bolezen, eden od induktorjev FLOORJA. Poleg tega se supresija NADP +, ki je tako nujna kot sestavina anti-radikalne zaščite, zmanjša zaradi zatiranja PFP.
Hiperazotemija. Tradicionalno se ta izraz nanaša na vsoto vrednosti nizko molekularnih dušikovih spojin (sečnina, aminokisline, sečna kislina, kreatin, kreatinin itd.). Hiperminoacidemija pri sladkorni bolezni je posledica: 1) oslabljene prepustnosti membrane za aminokisline; 2) upočasnitev uporabe aminokislin v biosintezi beljakovin Zmanjša se hitrost PPP, vir ribose-5-fosfata, obvezne komponente mononukleotidov, ki sodelujejo pri sintezi RNA-matriksa v sintezi beljakovin (shema 1). Obe (1,2) poškodbi sta posledica pomanjkanja insulina. Številni kontraindularni hormoni imajo presežek kataboličnega učinka (tabela 2), tj. aktivira proteolizo, ki zagotavlja tudi hiperaminoacidemijo.
Poleg tega kršitev uporabe glukoze z energijo za sladkorno bolezen zaradi delovanja istih kontra-inzulinskih hormonov povzroča povečanje glukoneogeneze (shema 2), predvsem iz aminokislin in pospeševanje razgradnje ketogenih aminokislin z nastankom ketonskih teles - ni slabih energetskih virov. Eden od končnih produktov obeh transformacij bo amoniak, nevtraliziran s sintezo sečnine. Zato je pri sladkorni bolezni zabeležena povišana raven te snovi (hiperkarbamidemija).
Zmanjšanje zaščitnih sil. Zaradi pomanjkanja insulina se hitrost sinteze beljakovin upočasni (glej zgoraj), vključno z imunoglobulini. Poleg tega nekateri izmed njih po glikozilaciji (glejte zgoraj) izgubijo svoje lastnosti, s tem pa tudi razvoj pri bolnikih z pustuloznimi boleznimi, furunkulozo itd.
Povišan osmotski krvni tlak zaradi kopičenja različnih nizko-molekularnih spojin (glukoza, amino, keto kisline, laktat, PVC itd.).
Dehidracija (dehidracija) tkiv zaradi povečanega osmotskega tlaka krvi.
Acidoza zaradi kopičenja kislih produktov (acetoacetat, β-hidroksibutirat, laktat, piruvat itd.).
Različne - urias. Glikozurija, ketonurija, aminoacidurija, laktatna kislina itd. - zaradi preseganja mejnih vrednosti ledvic.
Povečana specifična teža urina, zaradi razvoja različnih urina.
Polyuria. a) Za odstranjevanje različnih snovi je potrebna dodatna količina vode;
b) zaradi polidipsije.
Polydipsia. Povečana žeja zaradi povečanega osmotskega tlaka v krvni plazmi in povečane izgube vode v urinu.
Polifagija. Eden prvih in glavnih simptomov diabetesa. Zaradi pomanjkanja insulina je poškodovana membranska prepustnost za glukozo, aminokisline in IVH. kri je "polna" in celice so "lačne."
Podobni premiki v presnovi ogrožajo razvoj različnih zapletov (akutnih in kroničnih).
Najresnejši akutni zapleti so:
Hyperosmolar Bezketonnaya Coma
Glavne povezave diabetične ketoacidoze so hiperglikemija (več kot 10 mmol / l), zato glukozurija, hiperosmolarnost v plazmi, hiperketonemija, slednji simptom povzroča metabolno acidozo (zmanjšanje plazemskega bikarbonata). Torej, v ledvicah - zamuda H +, ki poslabša acidozo, stimulira dihalni center, dihanje se poglablja in zmanjšuje - Kussmaul diha, CO2 se odstrani, kar zmanjša resnost acidoze, vendar se primanjkljaj bikarbonatov poveča. Klasičen znak tega je vonj acetona iz ust. Ketoacidozo povzroča hrana bogata z maščobami in zavira v prisotnosti ogljikovih hidratov.
Osnova diabetične laktacidoze je razvoj visoke hiperlaktacidemije (glej zgoraj), ki jo olajšata tkivna hipoksija in oslabljen kislinsko-bazični status.
Hyperosmolarna bezketonnaya koma je pogostejša pri bolnikih s srednjo in starostjo. Zanj je značilna visoka hiperglikemija (več kot 55 mmol / l), seveda pa je tu močan porast osmolarnosti krvne plazme, pojav glukoze v urinu, ki povzroča osmotsko diurezo (izguba vode in elektrolitov). Za razliko od prvega zapleta ti bolniki ne registrirajo hiperketonemije in ketonurije.
Med kroničnim prevelikim odmerkom se razvije hipoglikemična koma
Patološka fiziologija sladkorne bolezni. Ketoacidoza
Za sladkorno bolezen je značilna izrazita presnovna motnja ogljikovih hidratov, ki se kaže v hiperglikemiji in glukozuriji, pa tudi v povečani razgradnji maščobnih in beljakovinskih zalog. Kot smo že omenili, so bili rezultati študije respiratornega koeficienta in razmerja med vsebnostjo glukoze in dušika v urinu dolgo dokazani kot dokaz, da je razvoj sladkorne bolezni posledica nezmožnosti telesa, da uporablja ogljikove hidrate v odsotnosti insulina.
Vendar pa ta preprosta hipoteza ne more pojasniti izvora opazovanih motenj, ker se je izkazalo, da kljub temu, da je zmožnost uporabe glukoze pri diabetesu resnično oslabljena, se lahko oksidacija glukoze in njena pretvorba v glikogen izvede brez sodelovanja insulina. Torej je znano, da se oksidacija glukoze v možganih, ledvicah, jetrih, miokardiju in očitno v nekaterih drugih tkivih lahko pojavi z zelo malo ali nič insulina, čeprav ta tkiva uporabljajo ogljikove hidrate. Poleg tega, depancreatized živali, ki opravljajo fizično delo, je povečana poraba ogljikovih hidratov.
Ker je intenzivnost uporabe glukoze v tkivih sorazmerna z njeno vsebnostjo v telesnih tkivih, bi morala hiperglikemija, opažena pri sladkorni bolezni, spodbujati uporabo glukoze, ki lahko pri blažjih oblikah bolezni doseže normalno raven. Tako lahko zmerno stopnjo hiperglikemije, ki je najbolj značilna manifestacija diabetesa pri ljudeh, obravnavamo kot kompenzacijski mehanizem, vsaj delno nevtraliziramo motnje, ki jih povzroča pomanjkanje insulina.
Če pa hiperglikemija preseže sposobnost ledvice, da reabsorbira glukozo in jo vse hitreje izgubi v urinu, je za vzdrževanje kompenzacije potrebna višja raven glukoze v krvi. To višjo koncentracijo glukoze v krvi lahko dosežemo le zaradi intenzivnejše tvorbe glukoze v jetrih. Slednje skupaj z zmanjšano uporabo glukoze v tkivih označuje hujše stanje pomanjkanja insulina.
Čeprav se običajno osredotočajo na presnovne motnje, ki jih povzroča pomanjkanje insulina, ni dvoma, da se pri bolnikih s sladkorno boleznijo v nekaterih tkivih lahko odkrijejo morfološke lezije še pred nastopom značilnih pojavov hiperglikemije. Poleg tega, kot je navedeno zgoraj, biokemične motnje, opažene pri otrocih in mesojedih živalih, niso prisotne pri živalih nekaterih drugih vrst.
Zato je verjetno, da je v mehanizem delovanja insulina vključen pomemben dejavnik, ki se kaže v hudi hiperglikemiji le pri napredni sladkorni bolezni.
Ketoacidoza
Pri benigni trenutni sladkorni bolezni z manjšo glukozurijo ketoacidoza ni. Količina acetoocetne kisline, ki nastane pri prekomerni razgradnji maščobnih kislin, ki je potrebna za kompenzacijo izgube glukoze, ne presega tiste, ki jo telo lahko uporabi v procesu izmenjave. Če pa so izgube glukoze zelo velike (100–200 g na dan), postane količina maščobnih kislin tako velika, da nastajanje teles ketona začne presegati sposobnost telesa, da jih izkoristi.
Ketoni se kopičijo v krvi in se izločajo z urinom. Izločanje acetoacetične in b-hidroksimaslene kisline poteka v obliki njihovih spojin s kationi; pride do izgube natrija in kalija, kar poslabša pomanjkanje osmotsko aktivnih snovi, povezanih z izgubo glukoze, in že obstoječo težnjo po izmenjavi acidoze. Pri živalih, kot so prašiči in ptice, katerih telo lahko učinkovito uporablja celo velike količine acetoocetne kisline, pankreathektomija ne povzroča ketoacidoze. V tem primeru razgradnja maščobnih kislin ne doseže prekomerne stopnje in sladkorna bolezen ni tako huda bolezen kot pri ljudeh in psih.
Tako je ketoacidoza, ki je značilen simptom hude sladkorne bolezni, posledica prekomerne tvorbe glukoze in izgube telesa. Glikozurija, zaradi uvedbe floridzina, čeprav povzroča hipoglikemijo, vodi do ketoacidoze, kot tudi med postom, pri čemer zadovoljevanje potreb telesa zagotavlja razgradnja maščobnih in beljakovinskih zalog, ki so viri glukoze.
V vseh teh pogojih je izboljšanje, ki ga povzroči dajanje glukoze, posledica dejstva, da preprečuje odvečno neoplazmo glukoze v jetrih.
Vsebina teme "Bolezni timusa in trebušne slinavke":
- Anatomija timusne žleze.
Diabetes mellitus tip 1 in 2: patofiziologija in pristopi zdravljenja
Podobna poglavja iz drugih del:
Inkapsuliran absces (absces) v popkovni regiji
5. Patogeneza
Razvoj abscesa na mestu mikrobne implantacije se začne z impregnacijo tkiv s seroznim ali serofibrinoznim eksudatom, kopičenjem velikega števila celičnih elementov, predvsem segmentnih levkocitov. Na ta način...
Študija učinkovitosti strokovne dejavnosti bolničarja pri preprečevanju in zdravljenju hematoloških težav pri pediatriji
1.1.2 Patogeneza
Glavna povezava v razvoju bolezni je, da škodljivi dejavniki vodijo do sprememb (mutacij) v hematopoetskih celicah.
Patološka fiziologija sladkorne bolezni
V tem primeru celice reagirajo z neustavljivo rastjo...
Večkratna napaka in napaka
3. Patogeneza
Najpomembnejša povezava v patogenezi PON je motnja mikrocirkulacije in stanje endotelija mikrovislov. Ne povzročajo nujno, včasih pa ne toliko zaradi zmanjšanja srčne zmogljivosti...
Vzroki in posledice operativnega stresa
Patogeneza
Iz podatkov o etiologiji operativnega stresa sledi, da se "sproži" s kompleksom nevrohumoralnih reakcij...
2. Patogeneza
Glavna patogenetska vloga pri razvoju navadne debelosti igra disfunkcija možganske skorje in hipotalamusa, predvsem pa živčne tvorbe v posteriornem hipotalamusu.
Bolnikove težave z akutnim pielonefritisom
1.3 Patogeneza
1) Kršitev urodinamike - prisotnost anomalij sečil, ki vodijo v zadrževanje urina; 2) Bakteriurija, ki se razvija kot pri akutni bolezni...
Progresivne mišične distrofije
3. Patogeneza
Obstaja več hipotez o patogenezi progresivne mišične distrofije. Do danes je dobro ugotovljeno, da je pomembna patogenetska povezava povečana prepustnost membran mišičnih celic [SK Yevtushenko, IA Sadekov. 1994]...
Protozojske okužbe dihal (pljučnica pljučnice)
4 Patogeneza
Patogenezo pnevmocistoze določajo biološke lastnosti patogena in stanje imunskega sistema gostitelja. Propagativne oblike pnevmokistov, ki še niso bile opisane, obidejo zgornje dihalne poti...
Razvoj terapevtskih in profilaktičnih ukrepov za toksokariazo pri psih
5. Patogeneza
Prehajanje iz črevesja v obtočni sistem, v času perforacije pljučnih kapilar in zapuščanja lumena dihalnega trakta, ličinke toksokarjev dvakrat prekinejo celovitost tkiv...
Rak spodnje čeljusti
Patogeneza
Običajno se razvije zaradi širjenja tumorja iz sluznice ustne votline do kosti. Najpogosteje, tumor raste kost z nadaljnjim izobraževanjem na površini razjed, v območju, kjer so zobje zrahljani...
Patogeneza
Okvarjena regeneracija sluzničnega epitela vodi do njene metaplazije, levkoplakije, nato pa do hude displazije in raka. Vedno večji tumor zoži lumen požiralnika. Z razpadanjem in razjedami je prehodnost požiralnika obnovljena...
3. Patogeneza
Osnova za revmatoidni artritis je kronični vnetni proces v sinovialni membrani sklepov zaradi razvoja lokalnega imunskega odziva z nastajanjem agregiranih imunoglobulinov (predvsem IgG-razreda).
Sindrom dihalne stiske pri novorojenčkih
3.4 Patogeneza
Površinsko aktivne snovi sintetizirajo alveolociti in so sestavljene iz lipidov, predvsem fosfolipidov, ki običajno povezujejo alveole.
Vloga površinsko aktivne snovi je preprečiti kolaps pljuč med izdihom, baktericidno delovanje na mikroorganizme...
Vloga histoloških študij pri jetrni cirozi
1.2.3 Patogeneza
Ključna točka pri nastanku ciroze je distrofija (hidropična, balonska, maščobna) in nekroza hepatocitov, ki izvira iz vpliva različnih dejavnikov. Smrt hepatocitov vodi do njihove večje regeneracije (mitoza...
Vloga nefarmakološkega zdravljenja bronhialne astme
1.1.3 Patogeneza
Patogeneza katere koli oblike bronhialne astme je sestavljena iz tvorbe bronhialne hiperreaktivnosti, ki se kaže v spazmu bronhialnih mišic...