Endokrinologija

  • Diagnostika

1) zdravila, ki povečajo izločanje insulina. Spodbujajo sintezo in izločanje insulina z b-celicami trebušne slinavke.

Taka zdravila vključujejo sulfonilsečnino in ne-sulfonilsečnino (glinide);

2) zdravila, ki zmanjšajo odpornost tkiva na insulin. Zmanjšujejo tvorbo glukoze v jetrih in povečujejo izkoriščanje glukoze v tkivih. Ta skupina vključuje bigvanide in tiazolinione;

3) zdravila, ki zavirajo absorpcijo ogljikovih hidratov v prebavnem traktu. Ta skupina vključuje inhibitorje a-glukozidaze.

Pripravki sulfanil sečnine: glibenklamid, gliklazid, glimeperid, glipizid, glikvidon. Priprave te skupine delujejo na p-celice pankreasa.

Indikacije za uporabo teh zdravil: diabetes mellitus tipa II, ki je na novo diagnosticiran v kombinaciji z znaki nezadostnega izločanja endogenega insulina; prisotnost postprandialne hiperglikemije; starost in starost; intoleranco za druge tablete za zniževanje sladkorja.

Biguanidi. Od te skupine zdravil se metformin najbolj uporablja. Metformin zmanjša intenzivnost glukoneogeneze v jetrih, kar vodi do zmanjšanja tvorbe glukoze.

Tiazolidindioni ali senzibilizatorji. To je nova skupina pripravljenih zdravil za zniževanje sladkorja. Ta zdravila odpravljajo odpornost tkiva na insulin, ki je glavni vzrok za diabetes tipa II.

Poleg tega imajo senzibilizatorji hipolipidemični učinek.

Dva zdravila iz te skupine se najpogosteje uporabljata: rosiglitazon in pioglitazon.

Indikacije za predpisovanje te skupine zdravil: sladkorna bolezen tipa II, ki je na novo diagnosticirana z znaki odpornosti tkiva na insulin, če je prehranska terapija neučinkovita; odsotnost učinka jemanja sulfonilsečnine in bigvanidnih zdravil; intoleranco za druge tablete za zniževanje sladkorja.

23. Etiologija in patogeneza ketoacidoze

V večini primerov se stanje ketoacidoze razvije kot posledica spremembe režima zdravljenja v obliki dolgega prehoda ali popolne nepooblaščene prekinitve zdravil.

Na drugem mestu med vzroki za ketoacidozo so akutne vnetne bolezni, poslabšanje kroničnih in nalezljivih bolezni.

Razvoj ketoacidoze je možen med nosečnostjo, ko se povečuje potreba po insulinu in pojavi relativna odpornost na tkivo. Ketoacidoza se pojavi v stresnih pogojih, kot so šok, sepsa, travma, operacija.

Glavna vloga v patogenezi ketoacidoze pripada ostremu pomanjkanju insulina. Posledično se zmanjša privzem glukoze v celice in posledično se razvije stanje hiperglikemije. V primeru kršitve uporabe glukoze v celicah v tkivih se razvije energijska lakota.

To povzroča povečano sproščanje v krvni obtok hormonov, kot so glukagon, kortizol, adrenalin, ACTH in GH. Ti hormoni imajo nasproten učinek na insulin, t.j. povzročajo povečanje glukoneogeneze, glikogenolize, proteolize in lipolize. Zaradi stimulacije glukoneogeneze se poveča sinteza glukoze v jetrih, ki vstopi v krvni obtok in poveča obstoječo hiperglikemijo. Hiperglikemija vodi v povečanje osmolarnosti plazme, zaradi česar tekočina iz celic prehaja v krvni obtok. Posledično se razvije dehidracija celic, količina elektrolitov v celici močno upade, najprej se zmanjša količina kalija.

MEDICINSKA MASAŽA V TRAUMATSKIH ŠKODAH
Trenutno je terapevtska masaža učinkovita terapevtska metoda, ki se uporablja za normalizacijo delovanja telesa z različnimi travmatskimi poškodbami. To se pogosto uporablja, ko co.

Obstetrična krvavitev
Glavni vzroki krvavitev v prvem trimesečju nosečnosti: Spontani splavi 1. Krvavitev povezana z mehurji 2. Cervikalna nosečnost 3. Patol.

Pogovor
Upam, da vam je moja knjiga omogočila, da se naučite nekaj novega o bolezni in njenih metodah zdravljenja doma. Srečali ste se z glavnimi znaki bolezni, dejavniki tveganja.

Stimulansi za izločanje insulina

Če bodo odmerki metformina čim višji, bo zdravnik razmislil o povezovanju z drugim zdravilom iz skupine stimulansov izločanja insulina. V tej fazi je zdravljenje zapleteno. Priprave te skupine silijo trebušno slinavko, da izloča dodaten insulin, zato bo, če bo bolnik vzel tabletko in pozabil jesti, količina inzulina v krvi preseči potrebo po tem, raven glukoze se bo začela zmanjševati bolj, kot bi morala, in razvila se bo hipoglikemija. Kot odziv na to zmanjšanje, bodo jetra sprostila dodatno glukozo v krvi, bolj kot je potrebno, da bi jo ohranila na stabilni ravni. Posledica je hipoglikemija v nekaj urah (če je bila ponoči, je neizogiben visok sladkor zjutraj na prazen želodec). Pacientova naravna reakcija na visok jutranji sladkor bo povečala odmerek stimulansa, vzetega zjutraj, kar bo ponovno povzročilo hipoglikemijo - ta nihanja bodo vse bolj nihala, kar bo povzročilo hiter razvoj zapletov.

Zato je pri zdravljenju stimulansov (to velja tudi za zdravljenje z insulinom) treba upoštevati številne pomembne pogoje.

  1. Za začetek jemanja in spremembo odmerka je treba nadzorovati zdravnik.
  2. Potrebno je strogo upoštevati pravila sprejemanja, navedena v navodilih za zdravilo.
  1. Ne morete zamuditi niti enega obroka in morate prešteti število ogljikovih hidratov, ki jih prejmete iz hrane (pri jemanju tablet - približno, in za zdravljenje z insulinom - strogo v skladu z ogljikovimi hidrati (kruhom)).
  1. Raven sladkorja je potrebno skrbno nadzorovati s posameznim glukometrom, analizirati dobljene rezultate.
  2. Vedno morate nositi s seboj lahko prebavljene ("lahke") ogljikove hidrate - nekaj bonbonov, koščkov sladkorja, vrečko sladkega soka ali sladkega (ne osvetljenega) kokakole (o tem smo podrobno govorili v poglavju o hipoglikemiji).

    Sulfonilna sečnina

    Skupina stimulansov je veliko večja od zdravil, ki izboljšujejo občutljivost receptorjev insulina. Vključen v seznam koncesijskih zdravil in najpogosteje uporabljenih derivatov sulfonilsečnine (glej tabelo št. 60).

brez dovoljenja

ime

Trajanje ukrepa, h

Pred obroki v 30-40 minutah, vsaj 15 minut

Pred obroki v 30-40 minutah, vsaj 15 minut

spremenjeno sproščanje

Ne glede na hrano

Gliamap Pliva 1,2, 3 Glumedex 2 Meglimid 1,2, 3, 4, 6

Takoj pred obroki

Pred ali med obrokom

Pred ali med obrokom

Sprva so bili sulfonamidi razviti kot antibakterijska sredstva, kot so Biseptol in Sulfadimin, ki so danes vsi dobro znani. V procesu proučevanja sredstev te skupine so opazili sposobnost nekaterih od njih, da inducirajo hipoglikemijo, ki je postala osnova za ustvarjanje novega razreda zdravil. Prve droge te skupine se zdaj ne uporabljajo več, saj so v varnosti in dejavnosti slabše od sodobnih - njihovi "potomci" so veliko bolj učinkoviti in se proizvajajo tudi v oblikah, ki so bolj primerne za uporabo.

Glede na mehanizem delovanja, derivati ​​sulfonilsečnine spodbujajo proizvodnjo insulina: pankreas sili v sintezo in sprošča dodatno količino v kri. Ker ti procesi ne vplivajo na procese, s katerimi žleza zmanjšuje proizvodnjo insulina, se ti procesi nadaljujejo in lastna, ne-stimulirana funkcija trebušne slinavke se še naprej zmanjšuje. Sčasoma to povzroči potrebo po povečanju povečanega učinka. To je mogoče storiti le s povečanjem odmerka stimulansov. Zato je treba razumeti, da je potreba po zvišanju odmerkov teh zdravil posledica tega, da se sploh ne navadimo nanje in nastanka odvisnosti, temveč da nadaljujemo z diabetesom.

Ena od lastnosti sulfonamidov je upočasnitev absorpcije po obroku, zato obstaja eno pravilo za vse: vzemite jih pred ali med obroki, vendar ne po tem. Izjema je Diabeton MV, katerega aktivna snov je zaprta v posebno matriko, ki zagotavlja dobro absorbcijo, ne glede na obrok.

Gline: preparati proste izbire

Poleg pripravkov sulfonimoure stimulira sproščanje insulina in majhno skupino, ki jo sestavljajo dva sredstva: to so glinidi - repaglinid (NovoNorm) in nateglinid (Starlix). Odlikuje jih nenavadno hiter hipoglikemični učinek, zato lahko ta zdravila vzamete neposredno pred obrokom. Po jedi jih ne smete piti, ker se hitrost absorpcije v črevesju znatno upočasni. "Delajo" za kratek čas, zato ni smiselno vnaprej jemati tablet. Ta lastnost zmanjšuje tveganje za hipoglikemijo.

Sprejmite glino samo pred glavnimi obroki - zajtrk, kosilo in večerja. Če je eden izmed obrokov preskočen, postane tabletka tudi nepotrebna, kar omogoča, da se oseba s sladkorno boleznijo počuti bolj svobodno in jede, ko hoče, in ne takrat, ko zdravilo to zahteva. Kontraindikacije za uporabo teh zdravil so enake kot pri drugih tabletah za zniževanje sladkorja tipa 1, nosečnosti in dojenja, ketoacidozi, jetrni in ledvični odpovedi. Pomembna pomanjkljivost obeh zdravil je njihov precejšnji strošek in, žal, niso vključeni na seznam prednostnih zdravil.

Hormonske motnje

Naslovi

  • Specialist vam bo pomagal (15)
  • Zdravstvena vprašanja (13)
  • Izpadanje las (3)
  • Hipertenzija. (1)
  • Hormoni (33) t
  • Diagnoza endokrinih bolezni (40) t
  • Žleze notranje sekrecije (8) t
  • Ženska neplodnost (1)
  • Zdravljenje (33) t
  • Prekomerna teža. (23)
  • Moški neplodnost (15)
  • Novice o medicini (4)
  • Patologija ščitnice (50)
  • Diabetes Mellitus (44)
  • Akne (3)
  • Endokrina patologija (18)

Regulacija izločanja insulina

Narava in mehanizmi uravnavanja izločanja insulina so trenutno predmet študije. Ker je funkcija inzulina povezana s kopičenjem energije, stimulacija simpatičnega živčnega sistema (impulzi potekajo skozi njena vlakna, ki povzročajo povečanje metabolizma) zavira izločanje insulina, stimulacija parasimpatičnega živčnega sistema (z nasprotnim učinkom) pa stimulira izločanje insulina. S tem so povezani dnevni ritmi izločanja insulina.

Zdravljenje z zdravili za sladkorno bolezen tipa 2

Zdravljenje z zdravili za bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 vključuje:

  • a) uporaba različnih zdravil, ki vplivajo na zmanjšanje absorpcije ogljikovih hidratov v prebavnem traktu (akarboza itd.);
  • b) bigvanidi (metformin);
  • c) insulin glitazoni ali senzibilizatorji (pioglitazon);
  • g) uporaba zdravil, insulinski sekretagogi: generacija sulfonilsečnine II: gliburida, glipizid, gliklazid, glikvidona in sulfonilsečnino droge III generacije (glimepirid), kot tudi zdravila, aminokislinski derivati, - repaglinida in nateglinida, ki so regulatorji obroku hiperglikemijo ali stimulatorji izločanja kratkodelujoči insulin.

V primerih, ko s sladkorno boleznijo ni mogoče doseči kompenzacije s peroralnimi hipoglikemičnimi zdravili (pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z izrazito okvaro p-celic pankreasnih otočkov), se priporoča uporaba kombinirane terapije (peroralna hipoglikemična terapija + insulinloterapija, pogosteje z zdravili s povprečnim trajanjem). ponoči ali 2-krat na dan).

Sulfonilsečnina je glavna skupina zdravil za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2. t Ta zdravila spadajo v sekvence insulina in njihov glavni hipoglikemični učinek je povezan s stimulacijo tvorbe in sproščanja insulina iz pankreasnih otočkov. V zadnjih letih je bil mehanizem delovanja pripravkov sulfo-nilureje na stimulacijo izločanja insulina s celicami pankreasnih β-celic popolnoma dešifriran. Ta zdravila se vežejo na ustrezne receptorje, ki so lokalizirani na membranah (3-celice, spremenijo aktivnost K-ATPaze, prispevajo k zaprtju kalijevih kanalov (Cdt-odvisni kanali) in povečajo razmerje med nivoji ATP / ADP v citoplazmi, kar vodi do membranske depolarizacije. zavzema se za odkrivanje napetostno odvisnih Ca ^ + kanalov, povečanje nivoja citosolnega kalcija in stimulacijo Ca ^ + odvisne eksocitoze sekretornih granul, zaradi česar se vsebina izločalne granule sprosti v medstopni fazi Zadnja faza izločanja insulina je pod nadzorom kalcijeve / kalmodulinsko odvisne proteinske kinaze I. Zato so tarča delovanja sulfonilsečninskih zdravil ATP-občutljivi kalijevi kanali, ki so sestavljeni iz receptorja sulfoniluree [beljakovine s 140 kDa molekulsko maso (SUR) )] in specifične beljakovine - (KIR6.2).

Vendar pa imajo vsi pripravki iz druge generacije sulfonilsečnine določene pomanjkljivosti v večji ali manjši meri, ki ne omogočajo, da bi v vseh primerih dosegli stabilno kompenzacijo sladkorne bolezni in normalizacijo presnove ogljikovih hidratov tako dolgo in za en dan. Slednje je posledica dejstva, da vrh delovanja katerega koli zdravila s sulfonilsečnino in povečanje hiperglikemije po absorpciji ne sovpadata v času. To na eni strani vodi do nezadostnega znižanja ravni glukoze v krvi za dolgo časa, na drugi strani pa do razvoja hipoglikemije različne stopnje v urah po zaužitju hrane, zlasti v primeru nezadostne količine ali preskoka obrokov. Epizode hipoglikemije so pogostejše pri starejših bolnikih zaradi kršitve režima hipoglikemičnih zdravil zaradi okvare spomina. Na primer, bolniki pogosto vzamejo glikemični benclamid 2-3 krat, če pozabijo, ali so zdravilo vzeli zjutraj. Da bi kompenzirali morebitno pomanjkanje jemanja zdravila pred zajtrkom, bolnik pred večerjo vzame dvojni odmerek, kar povzroči nastanek hipoglikemije ponoči.

Proučevanje molekularnih mehanizmov delovanja sulfonilsečninskih zdravil nam je omogočilo pridobiti podatke, ki osvetljujejo interakcijske procese različnih stimulansov izločanja inzulina in so pokazali, da se insulin secretagens kljub enakemu končnemu učinku, ki se kaže v povečanem izločanju in sproščanju insulina (3-celice, izvede to dejanje z vpletenostjo). v ustreznem procesu različnih beljakovinskih in signalnih molekul.

ATP-občutljivi kalijevi kanali so primarne strukture, ki medsebojno delujejo z različnimi insulini. ATP-občutljivi kalijevi kanali so kompleks, ki vključuje protein sulfonilurea receptor 1 z molekulsko maso 140.000 (SUR1) in specifičen protein - tako imenovani notranji čistilec za kalijeve kanale ali rektifikacijsko podenoto KIR6.2. Gen, ki kodira receptor SUR1, je lokaliziran na kromosom 1 lpl 5.1 in spada v družino ATP-vezavnih proteinov (ABC proteini), ki ima 17 transmembranskih domen (TMD), v katerih obstajata dve nukleotid-vezavni regiji - NBF-1 in NBF-2, specifično kompleksiranje z Mg ^ ADP / ATP. ATP-občutljivi kanali so kot dva proteina, SUR1 in KIR6.2, ki skupaj izražata skupaj. Lokus KIR6.2 se nahaja znotraj gena SUR1, t.j. na istem kromosomu 11 p 15,1.

Tako so ATP-občutljivi kalijevi kanali "sestavljeni-zgrajeni" iz dveh različnih podenot: receptorja sulfoniluree, ki pripada družini ATP-vezavnih kaset, in podenot kalijevih kanalov (CSBhs), ki tvorijo pore in regulativno podenoto. Klonirane so bile tri izoforme receptorja sulfoniluree: SUR1 - receptor z visoko afiniteto in SUR2, SUR2B - nizko afinitetni receptorji. Strukturno, kalijevi kanali v različnih tkivih niso identični v sestavnih podenotah. Tako so v p-celicah pankreatičnih otočkov in glukozno občutljivih nevronov hipotalamusa sestavljene iz SUR1 / KIR6.2; v srčni mišici, iz SUR2A / KIR6.2 in v celicah žilnih gladkih mišic, iz SUR2B / KIR6.1 (ali KIR6.2). Dokazano je bilo, da je sposobnost različnih zdravil (glibenklamid, glipizid, tolbutamid in meglitinid), da inhibirajo kalijeve kanale (SUR1 / KIR6.2 in SUR2B / KIR6.2), 3-6-krat večja od njihove afinitete za agregacijo s temi receptorji. Za zapiranje kalijevega kanala je potrebno povezati eno od štirih veznih mest sulfoniluree na "kanalskem kompleksu", ki je predstavljen z oktometrično strukturo (SUR / KIR6x) 4.

Ključ do razumevanja mehanizma delovanja različnih sulfonilsečninskih zdravil je bila raziskava, v kateri je bilo ugotovljeno, da so slednje kombinirane z določenimi področji TMD. Tako je glibenklamid kompleksiran z 1–5 mestom TMD in tolbutamidom od 12-17 TMD, kar kaže na modularno strukturno in funkcionalno organizacijo ATP-občutljivih kalijevih kanalov. Glibenklamid kot rezultat konformacijskih sprememb moti interakcijo med NBF 1 in SUR1 2 na področjih TMD 12-17 in zlasti TMD 1-5. To pa povzroči premik kompleksa TMD2KSH6.2, ki je v neposrednem stiku s TMD 1-5 SUR1, da povzroči stanje "zaprtih kalijevih kanalov". Takšen mehanizem zahteva nedotaknjenost amino terminalnega konca KIR6.2. Tako vezava sulfonilsečnine na SUR1 vsekakor povzroči latentno zmanjšanje zahtevane moči vezi med SUR1 in KIR6.2, ki je potrebna, da KIR6.2 ostane vsaj delno odprt.

Odpiranje in zapiranje ATP-občutljivih kalijevih kanalov in s tem sprožitev izločanja insulina ter njegovo inhibicijo je zagotovljeno z integracijo ATP z različnimi podenotami kalijevih kanalov. Vezava ATP na karboksi terminalno domeno KIR6.2 stabilizira disociacijo SUR1 in KIR6.2, ki jo povzroča glibenklamid, in pospešuje zapiranje kalijevih kanalov. Integracija ATP z NBF-1 in Mg2 + ADP z NBF-2 na SUR1 povzroči odpiranje kalijevih kanalov.

Čeprav imata glibenklamid in glimepirid stimulativni učinek na izločanje insulina z zaprtjem ATP-občutljivih kalijevih kanalov, ima ta mehanizem določene razlike. Ugotovljeno je bilo, da so pri glimepiridu konstante hitrosti združevanja 2,2–3-krat, stopnje disociacije pa 8–10-krat višje kot pri glibenklamidu. Ti podatki kažejo, da je afiniteta glimepirida do receptorja za sulfonilsečnino 2-3 krat manjša od afinitete glibenklamida. Poleg tega je glibenklamid kompleksiran s receptorskim polipeptidom, ki ima molekulsko maso 140 kDa, medtem ko je glimepirid s polipeptidom istega receptorja, vendar ima molekulsko maso 65 kDa, ki je označen kot SURX. Dodatne študije so pokazale, da glibenklamid, poleg glavnega kompleksiranja s 140 kDa polipeptidom, prav tako specifično kompleksira z beljakovinami z molekulsko maso 40 in 65 kDa, kar je omogočilo, da lahko glibenklamid kompleksiramo tudi s proteinom SURX, čeprav afiniteta za tako kompleksiranje bistveno nižja od glimepirida. Vse navedeno kaže, da so ciljne beljakovine receptorja sulfonilsečnine za glibenklamid in glimepirid različne: za glibenklamid - SUR1, za glimepirid - SURX. Oba proteina medsebojno vplivata in nadzorujeta, preko KIR6.2, odpiranje in zapiranje kalijevih kanalov in posledično procese sinteze in sproščanja insulina v pankreatični 3-celici.

Ker je uporaba sulfonilsečninskih zdravil za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2, razprave o ekstrapankreatičnem (perifernem) učinku zdravil s sulfonilsečnino niso prenehale. Že vrsto let so raziskave v tej smeri potekale v laboratoriju, ki ga je vodil G.Muller. Pri raziskavi in ​​vitro in in vivo učinka glimepirida, glipizida, glibenklamida in gliklazida na največje znižanje glukoze v krvi in ​​minimalno povečanje izločanja insulina v 36 urah po jemanju teh zdravil je bilo ugotovljeno, da je glimepirid v odmerku 90 µg / kg povzročil največje zmanjšanje glukoze. v krvi z minimalnim izločanjem insulina; Glipizid v odmerku 180 µg / kg je imel najnižjo aktivnost za zniževanje glukoze in povzročil največje povečanje izločanja insulina; Glibenklamid v odmerku 90 mcg / kg in gliklazid v odmerku 1,8 mg / kg sta bila vmesna med dvema skrajnima kazalnikoma. Krivulje dinamike koncentracije insulina in glukoze v krvi pri uporabi teh zdravil sulfonilsečnine so bile skoraj enake. Toda pri določanju koeficienta (povprečno povečanje plazemskega insulina na povprečno znižanje glukoze v krvi) so bili ti kazalniki neenaki (glimepirid - 0,03; gliklazid - 0,07; glipizid - 0,11 in glibenklamid - 0,16). Ta razlika je bila posledica manjšega izločanja insulina: pri glimepiridu je bila povprečna koncentracija insulina v plazmi 0,6 μED / ml, v gliklazidu pa 1,3; za glipizid, 1,6 in glibenklamid, 3,3 μED / ml (G.Muller, 2000). Najmanj stimulativni učinek glimepirida na izločanje insulina zagotavlja manjše tveganje za hipoglikemijo.

Rezultati teh študij kažejo, da imajo zdravila s sulfonilsečnino periferni učinek v različni stopnji resnosti, vendar je ta učinek pri glimepiridu bolj izrazit. Periferno delovanje glimepirida je posledica aktivacije translokacije GLUT-4 (v manjši meri GLUT-2) in povečanja sinteze maščobe in glikogena v maščobnem in mišičnem tkivu. V plazemski membrani adipocitov pod vplivom glimepirida je količina GLUT-4 3-3,5-krat, inzulin pa je 7-8-krat večji. Poleg tega glimepirid povzroča depotorylacijo GLUT-4, ki je obvezen pogoj za stimulacijo ključnih encimov lipogeneze (glicerol-3-fosfat aciltransferaze) in glikogeneze (glikogen sintetaza). Glimepirid, tako kot glibenklamid, poveča razmerje aktivnosti glikogen sintetaze na 45-5096 maksimalnega učinka insulina. Hkrati se aktivnost glicerol-3-fosfat aciltransferaze poveča na 35-40% največjega učinka insulina. Glimepirid zavira aktivnost protein-kinaze A in lipolizo z aktiviranjem cAMP-specifične fosfodiesteraze.

Najučinkovitejše zdravilo iz skupine sulfonilsečninskih zdravil je glibenklamid, ki je bil v klinično prakso uveden leta 1969. Biološki razpolovni čas je 5 ur, hipoglikemično delovanje traja do 24 ur. presnovek, od katerih se eden izloča z urinom, drugi pa se izloča skozi prebavni trakt. Dnevni odmerek je 1,25–20 mg (največji dnevni odmerek - 20-25 mg), ki ga predpisujemo pri 2, redkeje v 3 odmerkih 30-60 minut pred obrokom. Glibenklamid ima najbolj izrazit hipoglikemični učinek med celotno skupino zdravil s sulfonilsečnino in v zvezi s tem velja za "zlati standard". Na domačem trgu je glibenklamid predstavljen v tabletah po 5; 3.5; in 1,75 mg. Poleg tega sta zadnji dve dozirni obliki mikronizirana oblika, ki omogoča, da pri nižjem odmerku zdravila vzdržuje njegovo terapevtsko koncentracijo v krvi, t.j. z manjšim odmerkom zdravila lahko doseže večjo učinkovitost njegovega delovanja. Če je biološka uporabnost glibenklamida v tabletah po 5 mg 29-69%, potem so njene mikronizirane oblike - 100%. Glibenklamid (5 mg) je priporočljivo jemati 30-40 minut pred obrokom, mikronizirane oblike pa 7-8 minut. Maksimalni učinek mikroniziranega glibenklamida skoraj popolnoma sovpada s post-adsorpcijsko hiperglikemijo, zato je pri pacientih, ki prejemajo mikronizirane oblike zdravila, manj verjetno, da bodo doživeli hipoglikemična stanja, in če se razvijejo, se nadaljujejo v blagi obliki.

Zdravilo Glipizid se uporablja za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 od leta 1971 in z močjo njegovega hipoglikemičnega delovanja skoraj ustreza glibenklamidu. Hitro in popolnoma se absorbira iz prebavil. Biološki razpolovni čas v plazmi je 2-4 ure, hipoglikemični učinek traja od 6 do 12 ur, njegova retardna oblika pa traja 24 ur.

Ob tem so bile pridobljene tudi dozirane oblike znanih zdravil (gliklazid in glipizid) s podaljšanim delovanjem. Podaljšanje delovanja teh zdravil je posledica uporabe tehnologij, ki omogočajo upočasnitev absorpcije zdravila iz črevesja.

Gliklazid je bil predlagan kot hipoglikemično zdravilo leta 1970. Gliklazid je tudi zdravilo druge generacije, njegov dnevni odmerek pa je 30-120 mg (na voljo v tabletah po 30 mg). Naše študije so pokazale, da so bolniki z zdravljenjem z gliklazidom pokazali znatno zmanjšanje agregacije trombocitov, znatno povečanje indeksa relativne disagregacije, povečanje heparinske in fibrinolitične aktivnosti, povečanje tolerance na heparin, kar nam je omogočilo govoriti o normalizacijskem učinku gliklazida na funkcionalno stanje krvnih plošč. Opažena je bila pomembna tendenca za izboljšanje agregacijske funkcije eritrocitov in zmanjšanje viskoznosti krvi pri nizkih strižnih napetostih. Normalizirajo se tudi plazemski koagulacijski faktorji koagulacije krvi, fibrinolize, indikatorji metabolizma beljakovin in lipidov. Stabilizira potek mikroangiopatije in celo v nekaterih primerih povzroči povratni razvoj.

Glykvidon je tudi derivat sulfonilsečnine in se imenuje tudi druga generacija zdravil. Vendar, tako kot gliklazid, glede na svoje značilnosti nima v celoti vseh značilnosti, ki veljajo za to skupino. Zdravilo je na voljo v tabletah po 30 mg, dnevni odmerek pa je 30-120 mg. Glikvidon se od te skupine zdravil razlikuje po tem, da se 95% zdravila, ki ga jemlje peroralno, izloči skozi prebavni trakt in le 5% skozi ledvice, medtem ko se skoraj 100% klorpropamida in 50% glibenklamida izloči z urinom. Učinek glikvidona na znižanje glukoze je v primerjavi s seznamom zdravil šibkejši.

Poleg tega je bilo zaradi velikega zadovoljstva endokrinologov v drugi polovici devetdesetih let predlagano glimepirid za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2. t To je prvo zdravilo za sulfonilsečnino, ki ima podaljšan učinek in nizek terapevtski odmerek (1-4 mg na dan) v primerjavi z drugimi zdravili za sulfonilsečnino. Te razlike so omogočile pripisovanje glimepirida tretji generaciji pripravkov sulfonilsečnine.

Glimepirid je prvo zdravilo za sulfonilsečnino, ki ima podaljšan učinek in nizek terapevtski odmerek (1-4 mg na dan) v primerjavi z drugimi zdravili s sulfonilsečnino. Te razlike so omogočile, da se pripišejo tretji generaciji (generaciji) zdravil za sulfonilsečnino. Razpolovni čas glime-pirid je daljši (več kot 5 ur) kot druga zdravila v tej skupini, kar zagotavlja njegovo terapevtsko učinkovitost čez dan. Zdravilo se daje enkrat na dan v odmerku 1-4 mg, največji priporočeni odmerek je 6 mg. Glimepirid se v jetrih v celoti presnovi v metabolno neaktivne izdelke.

Različne farmacevtske družbe že vrsto let izvajajo raziskave o iskanju novih peroralnih zdravil za zniževanje glukoze. Eden od takih dogodkov je sinteza nove peroralne snovi, ki znižuje vsebnost saharoza - repaglinida, ki je derivat benzojske kisline. Repaglinid se strukturno nanaša na meglitinid, v katerem je prisoten določen del glibenklamida, ki ni žveplov, in tako kot pripravki sulfa-sečnine stimulira izločanje insulina z mehanizmom, opisanim za pripravke sulfonilsečnine.

Biguanidi. Druga skupina peroralnih hipoglikemičnih sredstev vključuje bigvanide, ki so fenetilbigvanid (fenformin), N, N-dimetilbigvanid (metformin) in L-butilbigvanid (buformin).

Razlika v kemijski strukturi teh zdravil ima majhen učinek na njihov farmakodinamični učinek, kar povzroča le rahlo razliko v manifestaciji hipoglikemične aktivnosti vsakega od njih. Vendar se metformin ne presnavlja v telesu in se izloča z ledvicami v nespremenjeni obliki, fenformin se izloča le v nespremenjeni obliki, preostanek pa se presnovi v jetrih. Ta zdravila ne spreminjajo izločanja insulina in ne učinkujejo v njegovi odsotnosti. V prisotnosti insulina, bigvanidi povečajo periferno uporabo glukoze, zmanjšajo glukoneogenezo, povečajo uporabo glukoze v črevesju, kar se kaže v zmanjšanju ravni glukoze v krvi, ki teče iz črevesja; kot tudi zmanjšanje povišane koncentracije insulina v serumu pri bolnikih z debelostjo in sladkorno boleznijo tipa 2. Njihova dolgotrajna uporaba pozitivno vpliva na presnovo lipidov (znižanje holesterola, trigliceridov). Biguanidi povečajo količino GLUT-4, kar se kaže v izboljšanem prenosu glukoze preko celične membrane. Ta učinek pojasnjuje njihov potencialni učinek na delovanje insulina. Mesto delovanja bigvanidov je verjetno tudi mitohondrijska membrana. Z zaviranjem glukoneogeneze, bigvanidi spodbujajo povečanje vsebnosti laktata, piruvata, alanina, t.j. snovi, ki so predhodniki glukoze v procesu glukoneogeneze. Glede na dejstvo, da pod vplivom bigvanidov količina povečanega laktata presega tvorbo piruvata, je to lahko osnova za razvoj laktacidoze (laktacidoze).

V Rusiji, kot v vseh državah sveta, se iz skupine bigvanidov uporablja samo metformin. Razpolovna doba metformina je 1,5-3 ure, zdravilo je na voljo v tabletah po 0,5 in 0,85 g. Terapevtski odmerki so 1-2 g na dan (do največ 2,55–3 g na dan).

Učinek metformina, ki zmanjšuje sladkor, je posledica več mehanizmov. Zmanjšanje ravni glukoze v krvi, ki teče iz jeter, kaže na zmanjšanje tako hitrosti kot celotne količine glukoze, ki jo proizvajajo jetra, kar je posledica inhibicije glukoneogeneze z zaviranjem oksidacije lipidov. Pod vplivom metformina se izkoristek glukoze na periferiji poveča zaradi aktivacije post-receptorskih mehanizmov delovanja insulina, zlasti tirozin-kinaze in fosfotirozin-fosfataze. Poleg tega se periferni učinki delovanja metformina posredujejo tudi z njegovim specifičnim učinkom na sintezo in skupino transporterjev glukoze v celici. Uporaba glukoze v črevesni sluznici se poveča. Število transporterjev glukoze (GLUT-1, GLUT-3 in GLUT-4) se poveča pod vplivom metformina v plazemski membrani adipocitov in monocitov. Prenos glukoze se povečuje v endoteliju in vaskularnih gladkih mišicah ter v srčni mišici. Prav ta učinek pojasnjuje zmanjšanje odpornosti proti insulinu pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 pod vplivom metformina. Povečanje občutljivosti na insulin ne spremlja povečanje njegovega izločanja v trebušni slinavki. V tem primeru se v primerjavi z zmanjšanjem insulinske rezistence bazalna koncentracija insulina v krvnem serumu zmanjša. Pri bolnikih, zdravljenih z metforminom, se zmanjša telesna masa, v nasprotju s tem, kar se lahko pojavi pri prevelikem odmerjanju zdravil s sulfonilsečnino in insulina. Poleg tega se izguba teže pojavlja predvsem zaradi zmanjšanja maščobnega tkiva. Poleg tega metformin pomaga zmanjšati serumske lipide. To zmanjša koncentracijo skupnega holesterola, trigliceridov, lipoproteinov z nizko in zelo nizko gostoto ter po možnosti poveča raven lipoproteinov z visoko gostoto, kar pozitivno vpliva na potek makrogangiopatije.

V zadnjih letih je bilo ugotovljeno, da se pod vplivom metformina fibrinoliza poveča, kar se zmanjša pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in je dodaten dejavnik za nastanek trombov in vaskularnih zapletov sladkorne bolezni. Glavni mehanizem delovanja metformina na povečanje fibrinolize je zmanjšanje ravni inhibitorja aktivatorja plazminogena, ki se pojavi pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ne glede na odmerek. Poleg zmanjšanja aktivnosti inhibitorja inhibitorja plazminogenskega aktivatorja 1, tudi metformin zmanjša proliferacijo gladkih mišičnih celic v žilni steni in vitro in hitrost aterogeneze pri živalih.

Metformin ne znižuje ravni glukoze v krvi pod normalno vrednostjo, zato hipoglikemičnih stanj pri zdravljenju bolnikov s sladkorno boleznijo s tem zdravilom ni.

Zgoraj je bilo omenjeno, da zdravila za sulfonilsečnino stimulirajo izločanje insulina in metformin spodbuja uporabo glukoze s perifernimi tkivi, t.j. zdravila, ki vplivajo na različne mehanizme, spodbujajo najboljšo kompenzacijo sladkorne bolezni. Kombinirano zdravljenje z zdravili s sulfonilsečnino in metforminom se uporablja dolgo časa in z dobrim učinkom. Zato so nekatera podjetja že obvladala proizvodnjo zdravil kombiniranega delovanja.

Zaviralci alfa-glukozidaze (akarboza) so tretja skupina peroralnih hipoglikemičnih zdravil, ki se pogosto uporabljajo za zdravljenje sladkorne bolezni v zadnjih 8-10 letih za zmanjšanje absorpcije ogljikovih hidratov iz črevesja in glavni učinek, ki je povezana z zaviranjem aktivnosti encimov, ki sodelujejo pri prebavi ogljikovih hidratov. Znano je, da se ogljikovi hidrati v hrani, od katerih jih je več kot 60% škrob, najprej hidrolizirajo v gastrointestinalnem traktu s specifičnimi encimi (glikozidaze: beta-glukuronidaza, beta-glukozaminidaza, alfa-glukozidaza itd.) In nato razgradijo v monosaharide. Slednji se absorbirajo skozi črevesno sluznico in vstopijo v centralno cirkulacijo. Nedavno je bilo dokazano, da poleg glavnega delovanja, inhibicije glukozidaz, zaviralci alfa-glukozidaze izboljšajo periferno uporabo glukoze s povečanjem ekspresije gena GLUT-4. Zdravilo bolniki dobro prenašajo in ga lahko uporabimo za zdravljenje bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 v primeru, ko ni mogoče doseči kompenzacije presnove ogljikovih hidratov samo na dieti in ustreznega fizičnega napora.

Običajni odmerki akarboze so od 50 mg na dan s postopnim povečanjem na 50 mg 3-krat na dan, nato pa na 100 mg 3-krat na dan. V tem primeru se je mogoče izogniti takšnim neželenim pojavom, kot so nelagodje v prebavnem traktu, napenjanje in ohlapno blato. Zdravilo je treba jemati s prvim požirkom hrane (tj. Ob obrokih). Pri monoterapiji z akarbozo hipoglikemija ni prisotna.

Potenciatorji (ali senzibilizatorji) delovanja insulina povečajo občutljivost perifernih tkiv na insulin. Zdravila iz te skupine so glitazoni ali tiazolidindioni - pioglitazon in rosigditazon.

Ustna hipoglikemična sredstva

Dr. Lobanova E.G. Chekalina N.D.

Hipoglikemična ali antidiabetična zdravila so zdravila, ki znižujejo raven glukoze v krvi in ​​se uporabljajo za zdravljenje sladkorne bolezni.

Poleg insulina, ki so primerni samo za parenteralno uporabo, obstajajo številne sintetične spojine, ki imajo hipoglikemični učinek in so učinkovite, če se jemljejo peroralno. Ta zdravila imajo glavno uporabo pri sladkorni bolezni tipa 2.

Oralna hipoglikemična (hipoglikemična) sredstva so razvrščena glede na glavni mehanizem hipoglikemičnega delovanja:

Zdravila, ki povečajo izločanje insulina:

- derivati ​​sulfonilsečnine (glibenklamid, glicidon, gliklazid, glimepirid, glipizid, klorpropamid);

- meglitinidi (nateglinid, repaglinid).

Zdravila, ki povečujejo občutljivost perifernih tkiv na insulin (senzibilizatorji):

- bigvanidi (buformin, metformin, fenformin);

- tiazolidindioni (pioglitazon, rosiglitazon, ciglitazon, englitazon, troglitazon).

Zdravila, ki vplivajo na absorpcijo ogljikovih hidratov v črevesju:

- inhibitorji alfa-glukozidaze (akarboza, miglitol).

Hipoglikemične lastnosti derivatov sulfonilsečnine so odkrili naključno. Sposobnost spojin te skupine, da imajo hipoglikemični učinek, so odkrili v petdesetih letih prejšnjega stoletja, ko so opazili zmanjšanje glukoze v krvi pri bolnikih, ki so prejemali antibakterijske sulfanilamidne pripravke za zdravljenje nalezljivih bolezni. V zvezi s tem se je začelo iskanje derivatov sulfonamida z izrazitim hipoglikemičnim učinkom in sinteza prvih derivatov sulfonilsečnine, ki bi jih lahko uporabili za zdravljenje sladkorne bolezni. Prva takšna zdravila so bili karbutamid (Nemčija, 1955) in tolbutamid (ZDA, 1956). Hkrati so se ti derivati ​​sulfonilsečnine začeli uporabljati v klinični praksi. V 60-70 XX stoletja. Pojavili so se pripravki sulfonilureje II. Prvi predstavnik druge generacije sulfonilsečninskih zdravil - glibenklamid - se je začel uporabljati za zdravljenje sladkorne bolezni leta 1969, leta 1970 pa je začel uporabljati glibornurid, od leta 1972 - glipizid. Skoraj hkrati so se pojavili gliklazid in glikvidon.

Leta 1997 je bil dovoljen repaglinid (skupina meglitinidov) za zdravljenje sladkorne bolezni.

Zgodovina uporabe bigvanidov sega v srednji vek, ko je bila za zdravljenje sladkorne bolezni uporabljena rastlina Galega officinalis (francoska lilija). V začetku 19. stoletja so iz te rastline izolirali alkaloid galegin (izoamileneguanidin), vendar se je v čisti obliki izkazal za zelo toksičnega. Leta 1918-1920 Razvili so prva zdravila - derivate gvanidina - bigvanide. Kasneje, zaradi odkritja insulina, so poskusi zdravljenja sladkorne bolezni z bigvanidi izginili v ozadju. Biguanidi (fenformin, buformin, metformin) so bili uvedeni v klinično prakso šele leta 1957-1958. po derivatih sulfonilsečnine prve generacije. Prvo zdravilo te skupine je fenformin (zaradi izrazitega stranskega učinka - razvoj laktacidoze - je bil izven uporabe). Prekinili so tudi zdravljenje z buforminom, ki ima razmeroma šibek hipoglikemični učinek in potencialno nevarnost laktacidoze. Trenutno se iz skupine bigvanidov uporablja samo metformin.

Tiazolidindioni (glitazoni) so v klinično prakso vstopili tudi leta 1997. Troglitazon je bil prvo zdravilo, ki je bilo odobreno za uporabo kot hipoglikemično sredstvo, vendar je bila njegova uporaba zaradi visoke hepatotoksičnosti leta 2000 prepovedana. Doslej sta v tej skupini uporabljali dve zdravili - pioglitazon in rosiglitazon.

Ukrep sulfonilsečninske derivate povezane predvsem s stimulacijo beta celic trebušne slinavke, ki jo spremlja mobilizacija in povečano sproščanje endogenega insulina. Glavni pogoj za manifestacijo njihovega učinka je prisotnost funkcionalno aktivnih beta celic v trebušni slinavki. Na membrani beta celic so derivati ​​sulfonilsečnine vezani na specifične receptorje, povezane s kalijevim kanalom, ki so odvisni od ATP. Gen za receptor sulfoniluree je kloniran. Ugotovili smo, da je klasični visoko afinitetni receptor sulfoniluree (SUR-1) protein z molekulsko maso 177 kDa. Za razliko od drugih derivatov sulfonilsečnine se glimepirid veže na drug protein, konjugiran s kalijevim kanalom, ki je odvisen od ATP, in ima molekulsko maso 65 kDa (SUR-X). Poleg tega kanal K 6.2 vsebuje intramembransko podenoto Kir 6.2 (beljakovina z molekulsko maso 43 kDa), ki je odgovorna za transport kalijevih ionov. Domneva se, da se zaradi te interakcije pojavi "zaprtje" kalijevih kanalov beta celic. Povečanje koncentracije K + ionov v celici prispeva k membranski depolarizaciji, odprtju potencialno odvisnih Ca 2+ kanalov in povečanju znotrajcelične vsebnosti kalcijevih ionov. Posledica je sproščanje insulina iz celic beta.

Z dolgotrajnim zdravljenjem z derivati ​​sulfonilsečnine, njihov začetni stimulacijski učinek na izločanje insulina izgine. To naj bi bilo posledica zmanjšanja števila receptorjev na beta celicah. Po prekinitvi zdravljenja se reakcija beta celic na jemanje zdravil v tej skupini ponovno vzpostavi.

Nekatera zdravila, ki vsebujejo sulfonilsečnino, imajo tudi ekstra-pankreasni učinek. Ekstrapankreatični učinki nimajo veliko kliničnega pomena, vključujejo povečanje občutljivosti insulina odvisnih tkiv na endogeni insulin in zmanjšanje tvorbe glukoze v jetrih. Mehanizem razvoja teh učinkov je posledica dejstva, da ta zdravila (zlasti glimepirid) povečajo število receptorjev, občutljivih na inzulin na ciljnih celicah, izboljšajo interakcijo med insulinom in receptorjem, obnovijo transdukcijo post-receptorskega signala.

Poleg tega obstajajo dokazi, da derivati ​​sulfonilsečnine spodbujajo sproščanje somatostatina in tako zavirajo izločanje glukagona.

I generacija: tolbutamid, karbutamid, tolazamid, acetoheksamid, klorpropamid.

II generacija: glibenklamid, glizoksepid, glibornuril, glikvidon, gliklazid, glipizid.

III generacija: glimepirid.

Trenutno se v Rusiji praktično ne uporabljajo preparati sulfonilsečnine I generacije.

Glavna razlika med zdravili druge generacije in prvimi generacijami sulfonilsečninskih derivatov je njihova večja aktivnost (50-100-krat), kar omogoča uporabo v nižjih odmerkih in s tem zmanjšuje verjetnost neželenih učinkov. Posamezni predstavniki hipoglikemičnih derivatov sulfonilsečnine prve in druge generacije se razlikujejo po aktivnosti in prenašanju. Tako je dnevni odmerek zdravil prve generacije - tolbutamid in klorpropamid - 2 in 0,75 g; in preparati II generacije - glibenklamid - 0,02 g; glikvidon - 0,06–0,12 g. Bolniki ponavadi bolje prenašajo pripravke druge generacije.

Sulfonilsečnina ima različno resnost in trajanje delovanja, kar določa izbiro zdravil za imenovanje. Najbolj izrazit hipoglikemični učinek vseh derivatov sulfonilsečnine je glibenklamid. Uporablja se kot referenca za oceno hipoglikemičnega učinka novo sintetiziranih zdravil. Močan hipoglikemični učinek glibenklamida je posledica dejstva, da ima najvišjo afiniteto za ATP-odvisne kalijeve kanale beta celic trebušne slinavke. Trenutno se glibenklamid proizvaja v obliki tradicionalne dozirne oblike in v obliki mikronizirane oblike - posebej zdrobljene oblike glibenklamida, ki zagotavlja optimalen farmakokinetični in farmakodinamični profil zaradi hitre in popolne absorpcije (biološka uporabnost okoli 100%) in omogočanje uporabe drog v manjših odmerkov.

Gliklazid je drugo najpogosteje predpisano peroralno hipoglikemično sredstvo po glibenklamidu. Poleg tega, da ima gliklazid hipoglikemični učinek, izboljšuje hematološke parametre, reološke lastnosti krvi in ​​pozitivno vpliva na hemostazo in mikrocirkulacijski sistem; preprečuje razvoj mikrovaskulitisa, vključno z poškodbe mrežnice; zavira agregacijo trombocitov, znatno poveča indeks relativne disagregacije, poveča heparinsko in fibrinolitično aktivnost, poveča toleranco na heparin in ima antioksidativne lastnosti.

Zdravilo Glikvidon je zdravilo, ki ga je mogoče predpisati bolnikom z zmerno hudo okvaro ledvic, ker samo 5% presnovkov se izloči skozi ledvice, preostanek (95%) skozi črevesje.

Glipizid, ki ima izrazit učinek, je minimalen glede hipoglikemičnih reakcij, saj se ne kopiči in nima aktivnih presnovkov.

Peroralna antidiabetična zdravila so glavna zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 (ki niso odvisna od insulina) in se običajno predpisujejo bolnikom, starejšim od 35 let, brez ketoacidoze, prehranskih pomanjkljivosti, zapletov ali sočasnih bolezni, ki zahtevajo takojšnje zdravljenje z insulinom.

Sulfonilsečnina se ne priporoča bolnikom, ki imajo z ustrezno prehrano dnevno potrebo po insulinu več kot 40 U. Prav tako niso predpisani bolnikom s hudimi oblikami sladkorne bolezni (s hudo pomanjkljivostjo beta celic), z anamnezo ketoze ali diabetične kome, s hiperglikemijo nad 13,9 mmol / l (250 mg%) na prazen želodec in visoko glukozurijo na osnovi prehranske terapije.

Prehod na zdravljenje s sulfonilsečnino pri bolnikih s sladkorno boleznijo, ki se zdravijo z insulinom, je mogoč, če se motnje presnove ogljikovih hidratov kompenzirajo pri odmerkih insulina, manjših od 40 e / dan. Pri odmerkih insulina do 10 ie / dan lahko takoj preidete na zdravljenje s sulfonilsečninami.

Dolgotrajna uporaba derivatov sulfonilsečnine lahko povzroči razvoj odpornosti, ki jo je mogoče odpraviti s kombinirano terapijo z insulinskimi pripravki. Pri diabetes mellitusu tipa 1 kombinacija insulinov s sulfonilsečninskimi derivati ​​omogoča zmanjšanje dnevne potrebe po insulinu in prispeva k izboljšanju poteka bolezni, vključno z upočasnjevanjem napredovanja retinopatije, kar je do neke mere povezano z angioprotektivno aktivnostjo derivatov sulfonilsečnine (zlasti generacije II). Vendar pa obstajajo znaki o njihovem možnem aterogenem učinku.

Poleg tega se derivati ​​sulfonilsečnine kombinirajo z insulinom (ta kombinacija se šteje za primerno, če se bolnikovo stanje ne izboljša z imenovanjem več kot 100 ie insulina na dan), včasih pa so kombinirani z bigvanidi in akarbozo.

Pri uporabi sulfonamidnih hipoglikemičnih zdravil je treba upoštevati, da antibakterijski sulfonamidi, posredni antikoagulanti, butadion, salicilati, etionamid, tetraciklini, levomycetin, ciklofosfamid zavirajo njihovo presnovo in povečujejo učinkovitost (lahko se razvije hipoglikemija). Pri kombiniranih derivatih sulfonilsečnine s tiazidnimi diuretiki (hidroklorotiazid in drugi) in BPC (nifedipin, diltiazem, itd.) Se antagonizem pojavi v velikih odmerkih - tiazidi vplivajo na učinek sulfonilsečninskih derivatov zaradi odpiranja kalijevih kanalov in motnje pretoka kalcijevih ionov v srce. žleze.

Derivati ​​sulfonilsečnine povečajo učinek in intoleranco alkohola, verjetno zaradi zakasnele oksidacije acetaldehida. Reakcije, podobne Antabusu, so možne.

Vsa sulfonamidna hipoglikemična zdravila je priporočljivo jemati 1 uro pred obroki, kar prispeva k izrazitejšemu zmanjšanju glikemije po obroku (po obroku). V primeru hudih manifestacij dispeptičnih pojavov je priporočljivo, da se ta zdravila uporabljajo po obrokih.

Neželeni učinki derivatov sulfonilsečnine, poleg hipoglikemije, so dispeptične motnje (vključno s slabostjo, bruhanjem, drisko), holestatsko zlatenico, povečano telesno maso, reverzibilno levkopenijo, trombocitopenijo, agranulocitozo, aplastično in hemolitično anemijo, alergijo, alergijo, alergijo, alergijo, alergijo, alergijo, alergijo, alergijo in alergijo. srbenje, eritem, dermatitis).

Uporaba sulfonilsečnine med nosečnostjo ni priporočljiva, ker je t večina med njimi spada v razred C s strani FDA (Food and Drug Administration, ZDA), namesto tega jim je predpisana insulinska terapija.

Starejšim bolnikom se ne priporoča uporaba zdravil z dolgotrajnim delovanjem (glibenklamid) zaradi povečanega tveganja za hipoglikemijo. V tej starosti je bolje uporabiti derivate kratkega dosega - gliklazid, glikvidon.

Meglitinidi - Prandialni regulatorji (repaglinid, nateglinid).

Repaglinid je derivat benzojske kisline. Kljub različni kemijski sestavi od derivatov sulfonilsečnine, blokira tudi ATP-odvisne kalijeve kanale v membranah funkcionalno aktivnih celic beta pankreatičnega otočka, povzroči njihovo depolarizacijo in odprtje kalcijevih kanalov, s čimer inducira inkretion inzulina. Inzulinotropni odziv na vnos hrane se razvije v 30 minutah po aplikaciji in ga spremlja znižanje ravni glukoze v krvi med obrokom (koncentracija insulina med obroki ni večja). Kot pri derivatih sulfonilsečnine je glavni neželeni učinek hipoglikemija. Previdno se repaglinid predpisuje bolnikom z insuficienco jeter in / ali ledvic.

Nateglinid je derivat D-fenilalanina. Za razliko od drugih peroralnih antidiabetikov je učinek nateglinida na izločanje insulina hitrejši, vendar manj obstojen. Nateglinid se uporablja predvsem za zmanjšanje postprandialne hiperglikemije pri sladkorni bolezni tipa 2. t

Biguanidi, ki so se začeli uporabljati za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 v 70. letih 20. stoletja, ne spodbujajo izločanja insulina s celicami beta trebušne slinavke. Njihovo delovanje je odvisno predvsem od supresije glukoneogeneze v jetrih (vključno z glikogenolizo) in povečane uporabe glukoze v perifernih tkivih. Prav tako zavirajo inaktivacijo insulina in izboljšajo njegovo vezavo na insulinske receptorje (to poveča absorpcijo glukoze in njene presnove).

Biguanidi (za razliko od sulfonilsečninskih derivatov) ne znižujejo ravni glukoze v krvi pri zdravih ljudeh in pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 po hitrosti čez noč, vendar znatno zmanjšajo njegovo povečanje po obroku, ne da bi povzročili hipoglikemijo.

Hipoglikemični bigvanidi - metformin in drugi - se uporabljajo tudi za sladkorno bolezen tipa 2. Poleg dejstva, da znižujejo sladkor, imajo bigvanidi z dolgotrajno uporabo pozitiven učinek na presnovo lipidov. Pripravki iz te skupine zavirajo lipogenezo (proces, s katerim se glukoza in druge snovi pretvarjajo v maščobne kisline v telesu), aktivirajo lipolizo (proces delitve lipidov, zlasti trigliceridov, ki jih vsebuje maščoba, v maščobne kisline pod vplivom encimske lipaze), zmanjšuje apetit, pospešuje hujšanje. V nekaterih primerih njihovo uporabo spremlja tudi znižanje vsebnosti trigliceridov, holesterola in LDL (določenega na prazen želodec) v krvnem serumu. Pri sladkorni bolezni tipa 2 so motnje presnove ogljikovih hidratov v kombinaciji z izrazitimi spremembami v presnovi lipidov. Torej ima 85–90% bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 povečano telesno težo. Zato se s kombinacijo prekomerne telesne teže in sladkorne bolezni tipa 2 pokažejo zdravila, ki normalizirajo metabolizem lipidov.

Indikacija za predpisovanje bigvanida je diabetes mellitus tipa 2 (zlasti v primerih debelosti) z neučinkovitostjo prehranske terapije, pa tudi z neučinkovitostjo zdravil s sulfonilsečnino.

V odsotnosti insulina se učinek bigvanidov ne pojavi.

Bigvanidi se lahko uporabljajo v kombinaciji z insulinom v prisotnosti odpornosti proti njemu. Kombinacija teh zdravil s sulfonamidnimi derivati ​​je indicirana v primerih, ko slednji ne zagotavljajo popolne korekcije presnovnih motenj. Biguanidi lahko povzročijo razvoj laktacidoze (laktacidoze), kar omejuje uporabo drog v tej skupini.

Bigvanidi se lahko uporabljajo v kombinaciji z insulinom v prisotnosti odpornosti proti njemu. Kombinacija teh zdravil s sulfonamidnimi derivati ​​je indicirana v primerih, ko slednji ne zagotavljajo popolne korekcije presnovnih motenj. Biguanidi lahko povzročijo razvoj laktacidoze (laktacidoze), ki omejuje uporabo nekaterih zdravil v tej skupini.

Bigvanidi so kontraindicirani v prisotnosti acidoze in nagnjenosti k njej (izzovejo in povečajo kopičenje laktata), v pogojih, ki jih spremlja hipoksija (vključno s srčno in respiratorno odpovedjo, akutna faza miokardnega infarkta, akutna insuficienca možganske cirkulacije, anemija) itd.

Neželeni učinki bigvanidov so pogostejši kot pri derivatih sulfonilsečnine (20% proti 4%), najprej so stranske reakcije iz prebavil: kovinski okus v ustih, dispeptični pojavi itd. Za razliko od derivatov sulfonilsečnine, hipoglikemija pri uporabi bigvanidov (npr. Metformin) a) se zgodi zelo redko.

Laktacidoza, ki se včasih pojavi med jemanjem metformina, velja za resen zaplet, zato se metformina ne sme predpisati za ledvično odpoved in stanja, ki so nagnjena k njenemu razvoju - oslabljena ledvična funkcija in / ali jetra, srčno popuščanje in pljučna patologija.

Biguanidov ne smemo dajati sočasno s cimetidinom, saj med seboj tekmujejo v procesu tubularne sekrecije v ledvicah, kar lahko vodi do kumulacije bigvanidov, poleg tega cimetidin zmanjša biotransformacijo bigvanidov v jetrih.

Kombinacija glibenklamida (druga generacija sulfonilsečninskih derivatov) in metformina (bigvanid) optimalno združuje njihove lastnosti, kar omogoča doseganje želenega hipoglikemičnega učinka z nižjim odmerkom vsakega zdravila in zmanjšanje tveganja neželenih učinkov.

Od leta 1997 je vključena klinična praksa tiazolidindioni (glitazoni), Kemijska struktura je zasnovana na tiazolidinskem obroču. Ta nova skupina antidiabetikov vključuje pioglitazon in rosiglitazon. Zdravila te skupine povečujejo občutljivost ciljnih tkiv (mišic, maščobnega tkiva, jeter) na insulin, manjšo sintezo lipidov v mišičnih in maščobnih celicah. Tiazolidindioni so selektivni agonisti PPARγ receptorja (peroksisomski proliferatorski receptor-gama). Pri ljudeh se ti receptorji nahajajo v "ciljnih tkivih", ki so bistvenega pomena za delovanje insulina: v maščobnem tkivu, v skeletnih mišicah in v jetrih. Jedrni receptorji PPARγ urejajo transkripcijo genov, odgovornih za insulin, ki sodelujejo pri nadzoru proizvodnje, prevoza in uporabe glukoze. Poleg tega PPARγ-občutljivi geni sodelujejo pri presnovi maščobnih kislin.

Da bi imeli tiazolidindioni svoj učinek, je potrebna prisotnost insulina. Ta zdravila zmanjšajo odpornost na insulin perifernih tkiv in jeter, povečajo porabo glukoze, odvisne od insulina, in zmanjšajo sproščanje glukoze iz jeter; znižajo povprečne vrednosti trigliceridov, povečajo koncentracijo HDL in holesterola; preprečiti hiperglikemijo na prazen želodec in po obroku, kot tudi glikozilacijo hemoglobina.

Zaviralci alfa glukozidaze (akarboza, miglitol) zavirajo razgradnjo poli-in oligosaharidov, zmanjšujejo nastajanje in absorpcijo glukoze v črevesju in tako preprečujejo razvoj postprandialne hiperglikemije. Nespremenjeni ogljikovi hidrati, ki jih jemljemo s hrano, vstopajo v spodnja dela majhnega in debelega črevesa, absorpcija monosaharidov pa se podaljša na 3-4 ure, za razliko od sulfonamidnih hipoglikemikov pa ne povečajo sproščanja insulina in zato ne povzročajo hipoglikemije.

Pomembna vloga pozitivnega učinka akarboze na presnovo glukoze pripada glukagonu podobnemu peptidu-1 (GLP-1), ki se sintetizira v črevesju (za razliko od glukagona, sintetiziranega s celicami trebušne slinavke) in sprošča v krvni obtok kot odgovor na vnos hrane.

Pokazalo se je, da dolgotrajno zdravljenje z akarbozo spremlja znatno zmanjšanje tveganja za razvoj srčnih zapletov aterosklerotične narave. Inhibitorji alfa-glukozidaze se uporabljajo kot monoterapija ali v kombinaciji z drugimi peroralnimi antidiabetiki. Začetni odmerek je 25–50 mg neposredno pred obrokom ali med obrokom in se lahko postopoma poveča (največji dnevni odmerek 600 mg).

Indikacije za imenovanje zaviralcev alfa-glukozidaze so diabetes mellitus tipa 2 z neučinkovitostjo prehranske terapije (ki mora trajati vsaj 6 mesecev), kot tudi diabetes mellitus tipa 1 (kot del kombinirane terapije).

Priprave te skupine lahko povzročijo dispeptične pojave, ki jih povzroči slabša prebava in absorpcija ogljikovih hidratov, ki se presnavljajo v debelem črevesu in tvorijo maščobne kisline, ogljikov dioksid in vodik. Zato imenovanje zaviralcev alfa-glukozidaze zahteva strogo upoštevanje prehrane z omejeno vsebnostjo kompleksnih ogljikovih hidratov, vključno z t saharoze.

Akarbozo lahko kombiniramo z drugimi antidiabetiki. Neomicin in Kolestiramin povečata učinek akarboze, hkrati pa povečata pogostost in resnost neželenih učinkov iz prebavil. V kombinaciji z antacidi, adsorbenti in encimi, ki izboljšajo prebavni proces, se zmanjša učinkovitost akarboze.

Tako skupina hipoglikemičnih sredstev vključuje številne učinkovite droge. Imajo drugačen mehanizem delovanja, ki se razlikujejo po farmakokinetičnih in farmakodinamičnih parametrih. Poznavanje teh lastnosti omogoča zdravniku, da naredi individualno in pravilno izbiro terapije.

Ametov A.S. Regulacija izločanja insulina pri normalni in diabetes mellitus tip 2: vloga inkretinov / BC - T. 14.- № 26.- P.18867-1871.

Aronov D.M. Dvojni praktični učinek akarboze - zaviralec alfa-glukozidaze // Farmateka.- 2004.- № 5, str. 39-43.

Osnovna in klinična farmakologija / Ed. B. G. Katstsunga - 1998. - T.2.- str. 194-201.

Demidova T.Yu., Erokhina E.N., Ametov A.S. Vloga in mesto Avandie pri preprečevanju sladkorne bolezni tipa 2 // BC 2006.- T.14.- № 26.- P.17878-1883.

Janashia P.Kh., Mirina E.Yu. Zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 // BC - 2005.- T.13.- № 26.- P.1761-1766.

Janashia P.Kh., Mirina E.Yu. Tablete za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 // BC - 2006.- T.14.- № 26.- P.1950-1953.

Klinična farmakologija Goodman in Gilman / Under total. ed. A.G. Gilman, ed. J. Hardman in L. Limberd. Per. iz angleščine.- M.: Praktika, 2006. - str.

Mashkovsky MD Zdravila: v 2. t. - 14. izdaja.- M.: Novaya Volna, 2000.- t 2.- P. 17-25.

Mashkovsky MD Droge XX. Stoletja.- 1998.- str. 72, 73.

Mikhailov I.B. Zdravniški priročnik o klinični farmakologiji: vodnik za zdravnike - SPb.: Foliant, 2001.- str. 570-575.

Mkrtumyan A.M., Biryukova E.V. Metformin je edini bigvanid s širokim razponom ukrepov, ki jih priporoča IDF kot zdravilo prve izbire // BC - 2006.- T.14.- № 27.- P.1991-1996.

Racionalna farmakoterapija bolezni endokrinega sistema in presnove: roke. za zdravnike / I.I. Dedov, G.A. Melnichenko, E.N. Andreeva, S.D. Arapova in drugi; skupaj ed. I.I. Dedova, G.A. Melnichenko.- M.: Litterra, 2006. - str. 40-59.- (Racionalna farmakoterapija: ser. Vodnik za zdravilce; V. 12).

Register zdravil v Rusiji Radarski bolnik / Ed. G.L. Vyshkovskogo.- M.: 2005. - Vol. 5.- str. 72-76.

Farmakologija s formulacijo: Učbenik za medicinske in farmacevtske šole in šole / Ed. V.M. Vinogradov, 4. izd., Corr.. - SPb.: SpecLit., 2006.- str. 693-697.

Zvezne smernice za uporabo drog (formularni sistem) / Ed. A.G. Chuchalina, Yu.B. Belousova, V.V. Yasnetsova.- Vol. VII.- M.: ECHO, 2006.- str.

Kharkevich D.A. Farmakologija: učbenik. ed., pererab. in dodatnih..- M: Geotar-Med, 2002.- 433-443.