Insulin: uravnavanje izločanja

  • Izdelki

Človeška trebušna slinavka izloča do 40-50 enot. insulina na dan, kar ustreza 15-20% celotnega hormona v žlezi. Izločanje insulina je energetsko odvisen proces, ki vključuje mikrotubule in mikrofilamente celic otočka B in več mediatorjev.

Povečanje koncentracije glukoze v krvi je glavni fiziološki stimulans za izločanje insulina. Prag za izločanje insulina je koncentracija glukoze na tešče 80-100 mg%, maksimalni odziv pa je dosežen pri koncentraciji glukoze 300-500 mg%. Izločanje insulina kot odziv na povečanje koncentracije glukoze je dvofazno (sl.51.10). Takojšen odziv ali prva faza reakcije se začne v 1 minuti po zvišanju koncentracije glukoze in traja 5-10 min. Nato sledi počasnejša in daljša druga faza, ki se zaključi takoj po odstranitvi glukoze. V skladu s sedanjimi koncepti prisotnost dveh faz insulinskih odzivov odraža obstoj dveh različnih znotrajceličnih oddelkov ali bazenov insulina. Absolutna koncentracija glukoze v plazmi ni edini dejavnik izločanja insulina. B celice se odzivajo tudi na hitrost spremembe koncentracije glukoze v plazmi.

Peroralna glukoza je veliko močnejša stimulacija izločanja insulina kot intravensko dajanje. Iz tega sledi, da na izločanje insulina poleg glukoze vplivajo tudi različni hormoni gastrointestinalnega trakta, kot so sekretin, holecistokinin, gastrin in enteroglukagon. Največja vloga v tem procesu pa spada v inhibitorni želodčni polipeptid (GIP).

Predlagana sta dva različna mehanizma regulacije glukoze pri izločanju insulina. Po eni od hipotez je glukoza v interakciji s receptorjem, verjetno lokalizirana na površinski membrani celice B, kar vodi do aktivacije mehanizma izločanja. Druga hipoteza temelji na dejstvu, da so intracelularni metaboliti vključeni v stimulacijo izločanja insulina ali hitrost presnovnih poti, kot je pentozni fosfatni šant, cikel citronske kisline ali glikoliza. Obe hipotezi sta našli eksperimentalne dokaze.

Na sproščanje insulina vplivajo številni hormoni. Alfa-adrenergični agonisti, zlasti adrenalin, zavirajo izločanje insulina tudi pri stimulaciji tega procesa z glukozo. Beta adrenergični agonisti stimulirajo izločanje insulina, verjetno s povečanjem koncentracije intracelularnega cAMP. Ta mehanizem očitno temelji na delovanju inhibitornega peptida na želodcu, ki poveča izločanje insulina, kot tudi na podlagi učinkov visokih koncentracij TSH, ACTH, gastrina, sekretina, holecistokinina in enteroglukagona.

Pri kroničnem medsebojnem delovanju prekomernih količin rastnega hormona, kortizola, placentnega laktogena, estrogena in progestina se poveča tudi izločanje insulina. Zato ni presenetljivo, da se izločanje insulina bistveno poveča v pozni nosečnosti.

Izločanje insulina se stimulira z mnogimi zdravili, vendar se derivati ​​sulfonilsečnine najpogosteje uporabljajo v terapevtske namene. Za zdravljenje sladkorne bolezni tipa II (odvisno od insulina) se množično uporabljajo sredstva, kot je tolbutamid, ki stimulira izločanje insulina na drugačen način kot glukoza.

Ko stimulacija izločanja glukoze poveča porabo O2 in uporabo ATP. To je povezano z depolarizacijo K + membrane, ki vodi do hitrega prodiranja Ca ++ v celico preko potencialno odvisnega kanala. Fuzija sekrecijskih granul, ki vsebujejo insulin, s plazemsko membrano in nastalo izločanje insulina je proces, ki je odvisen od kalcija. Stimulacija izločanja insulina z glukozo poteka s sodelovanjem presnovkov fosfatidilinzitola.

CAMP sodeluje tudi pri izločanju insulina, ki povečuje učinke glukoze in aminokislin. Ta nukleotid lahko stimulira sproščanje Ca ++ iz intracelularnih organelov ali aktivira kinazo, ki fosforilira določeno komponento mikrofilamentnega sistema - mikrotubule (kar povzroča njegovo občutljivost na Ca ++ in njegovo sposobnost za sklenitev). Nadomestitev zunajceličnega Na ++ z drugo monovalentno kationom zmanjša učinke glukoze in drugih sekretagogov insulina; Na ++ lahko uravnava znotrajcelično koncentracijo Ca ++ skozi transportni sistem.

Hormoni trebušne slinavke

Pankreas, njegovi hormoni in simptomi bolezni

Trebušna slinavka je drugo največje železo v prebavnem sistemu, njegova teža je 60-100 g, dolžina je 15-22 cm.

Endokrino aktivnost trebušne slinavke izvajajo Langerhansovi otočki, ki so sestavljeni iz različnih tipov celic. Približno 60% otočkov aparature trebušne slinavke je β-celice. Proizvajajo hormon insulin, ki vpliva na vse vrste presnove, predvsem pa znižuje raven glukoze v krvni plazmi.

Tabela Hormoni trebušne slinavke

Insulin (polipeptid) je prvi protein, pridobljen sintetično iz telesa leta 1921, s strani Beilisa in Bantija.

Insulin dramatično poveča prepustnost membrane mišičnih in maščobnih celic za glukozo. Posledično se hitrost prehoda glukoze v te celice poveča za približno 20-krat v primerjavi s prehodom glukoze v celice v odsotnosti insulina. V mišičnih celicah insulin spodbuja sintezo glikogena iz glukoze, v maščobnih celicah pa maščobo. Pod vplivom insulina se poveča prepustnost celične membrane za aminokisline, od katerih se proteini sintetizirajo v celicah.

Sl. Glavni hormoni, ki vplivajo na raven glukoze v krvi

Drugi hormon trebušne slinavke, glukagon, izločajo a-celice otočkov (približno 20%). Glukagon je po svoji kemijski naravi polipeptid in njegov fiziološki učinek. Glukagon poveča razgradnjo glikogena v jetrih in poveča raven glukoze v krvni plazmi. Glukagon pomaga mobilizirati maščobe iz skladišč maščob. Številni hormoni delujejo kot glukagon: rastni hormon, glukokortukada, adrenalin, tiroksin.

Tabela Glavni učinki insulina in glukagona

Vrsta izmenjave

Insulin

Glukagon

Poveča prepustnost celične membrane za glukozo in njeno uporabo (glikoliza)

Stimulira sintezo glikogena

Znižuje glukozo v krvi

Spodbuja glikogenolizo in glukoneogenezo

Omogoča kontraindularno delovanje

Poveča glukozo v krvi

Količina ketonskih teles v krvi se zmanjša

Količina ketonskih teles v krvi se dvigne

Tretji hormon pankreasa, somatostatin, izločajo 5 celic (približno 1-2%). Somatostatin zavira sproščanje glukagona in absorpcijo glukoze v črevesju.

Hiper- in hipofunkcija trebušne slinavke

Ko se pojavi hipofunkcija trebušne slinavke, se pojavi sladkorna bolezen. Zanj je značilno več simptomov, katerih pojav je povezan s povečanjem krvnega sladkorja - hiperglikemijo. Zvišana glukoza v krvi in ​​zato glomerularni filtrat vodi do tega, da epitelij ledvičnih tubulov ne absorbira glukoze popolnoma, zato se izloča z urinom (glukozurijo). Obstaja izguba sladkorja v urinu - uriniranje sladkorja.

Količina urina se poveča (poliurija) s 3 na 12, v redkih primerih pa do 25 litrov. Razlog za to je dejstvo, da neabsorbirana glukoza poveča osmotski tlak urina, ki zadržuje vodo v njej. Voda ni dovolj absorbirana v tubulih, količina urina, ki jo izločajo ledvice, pa se poveča. Dehidracija povzroča močno žejo pri bolnikih s sladkorno boleznijo, kar vodi do obilnega vnosa vode (približno 10 litrov). V povezavi z izločanjem glukoze v urinu dramatično poveča porabo beljakovin in maščob kot snovi, ki zagotavljajo energetsko presnovo telesa.

Slabljenje oksidacije glukoze vodi do motenj v presnovi maščob. Nastajajo produkti nepopolne oksidacije maščob - ketonskih teles, kar vodi v premik krvi v kislo stransko-acidozo. Kopičenje ketonskih teles in acidoza lahko povzročita hudo, smrtno nevarno stanje - diabetično komo, ki prihaja do izgube zavesti, motenega dihanja in krvnega obtoka.

Hiperfunkcija trebušne slinavke je zelo redka bolezen. Prekomerni insulin v krvi povzroča močno zmanjšanje sladkorja v njem - hipoglikemijo, ki lahko povzroči izgubo zavesti - hipoglikemično komo. To je zato, ker je osrednji živčni sistem zelo občutljiv na pomanjkanje glukoze. Vnos glukoze odstrani vse te pojave.

Regulacija delovanja pankreasa. Proizvodnja insulina je regulirana z mehanizmom negativne povratne informacije, odvisno od koncentracije glukoze v krvni plazmi. Povišana koncentracija glukoze v krvi prispeva k večji proizvodnji insulina; v pogojih hipoglikemije, nasprotno, tvorba insulina zavira. Proizvodnja insulina se lahko poveča s stimulacijo vagusnega živca.

Endokrina funkcija trebušne slinavke

Pankreas (teža pri odraslih 70-80 g) ima mešano funkcijo. Acinarno tkivo žleze proizvaja prebavni sok, ki je prikazan v lumnu dvanajstnika. Endokrino funkcijo v trebušni slinavki opravljajo grozdi (od 0,5 do 2 milijona) celic epitelnega izvora, znani kot Langerhansovi otočki (Pirogov - Langerhans) in predstavljajo 1-2% njene mase.

Parakrna regulacija celic Langerhansovih otočkov

Otočki imajo več vrst endokrinih celic:

  • a-celice (okoli 20%), ki tvorijo glukagon;
  • β-celice (65-80%), ki sintetizirajo insulin;
  • δ-celice (2-8%), ki sintetizirajo somatostatin;
  • PP celice (manj kot 1%), ki proizvajajo polipeptid pankreasa.

Mlajši otroci imajo G-celice, ki proizvajajo gastrin. Glavni hormoni trebušne slinavke, ki uravnavajo presnovne procese, so insulin in glukagon.

Insulin je polipeptid, ki sestoji iz 2 verig (A-veriga je sestavljena iz 21 aminokislinskih ostankov in je B-veriga sestavljena iz 30 aminokislinskih ostankov), povezanih z disulfidnimi mostovi. Inzulin se prenaša s krvjo predvsem v prostem stanju, njegova vsebnost pa je 16-160 μED / ml (0,25-2,5 ng / ml). Čez dan (3 celice odrasle zdrave osebe proizvedejo 35-50 U insulina (približno 0,6-1,2 U / kg telesne mase).

Tabela Mehanizmi transporta glukoze v celico

Vrsta tkanine

Mehanizem

GLUT-4 proteinski nosilec je potreben za transport glukoze v celični membrani.

Pod vplivom insulina se ta beljakovina premakne iz citoplazme v plazemsko membrano in glukoza vstopi v celico z olajšano difuzijo.

Stimulacija insulina vodi do povečanja vnosa glukoze v celico, ki je 20 do 40-krat večja od največje stopnje insulina, odvisno od prevoza glukoze v mišičnem in maščobnem tkivu.

Celična membrana vsebuje različne transportne proteine ​​glukoze (GLUT-1, 2, 3, 5, 7), ki se vstavijo v membrano neodvisno od insulina.

S pomočjo teh beljakovin se z olajšanjem difuzije glukoza transportira v celico vzdolž koncentracijskega gradienta.

Med insulinom neodvisna tkiva so: možgani, epitelij gastrointestinalnega trakta, endotelij, eritrociti, leča, p-celice Langerhansovih otočkov, medulla ledvic, semenski mehurčki

Izločanje insulina

Izločanje insulina se deli na bazalno, z izrazitim dnevnim ritmom in stimulirano s hrano.

Bazalna sekrecija zagotavlja optimalno raven glukoze v krvi in ​​anabolnih procesov v telesu med spanjem in v presledkih med obroki. Je približno 1 U / h in predstavlja 30–50% dnevnega izločanja insulina. Bazalna sekrecija se pri dolgotrajnem fizičnem naporu ali postu bistveno zmanjša.

Hrano stimulirano izločanje je povečanje bazalnega izločanja insulina, ki ga povzroči zaužitje hrane. Njegov obseg je 50-70% dnevnega. Ta sekrecija ohranja raven glukoze v krvi v pogojih navzkrižne dopolnitve iz črevesja, omogoča učinkovito prevzemanje in izkoriščanje celic. Izraz sekrecije je odvisen od časa dneva, ima dvofazni značaj. Količina insulina, izločenega v kri, približno ustreza količini ogljikovih hidratov, ki jo vzamete, in na vsakih 10-12 g ogljikovih hidratov je 1-2,5 U insulina (2-2,5 U zjutraj, 1-1,5 U zvečer, 1 U zvečer). ). Eden od razlogov za to odvisnost od izločanja insulina v času dneva je visoka raven kontraindulinskih hormonov (predvsem kortizola) v krvi zjutraj in njegov padec zvečer.

Sl. Mehanizem izločanja insulina

Prva (akutna) faza stimuliranega izločanja insulina ne traja dolgo in je povezana z eksocitozo β-celic hormona, ki se je že kopičila med obroki. To je posledica stimulativnega učinka na β-celice ne toliko glukoze, kot hormonov prebavil - gastrin, enteroglukagon, glytintin, glukagon-podoben peptid 1, ki se izloča v kri med vnosom hrane in prebavo. Druga faza izločanja insulina je posledica spodbujanja izločanja insulina na p-celicah s pomočjo glukoze, katere raven se v krvi dvigne zaradi njene absorpcije. To delovanje in povečano izločanje insulina se nadaljuje, dokler raven glukoze ne doseže normalne vrednosti za osebo, tj. 3,33-5,55 mmol / l v venski krvi in ​​4,44-6,67 mmol / l v kapilarni krvi.

Insulin deluje na ciljne celice s spodbujanjem 1-TMS-membranskih receptorjev z aktivnostjo tirozin-kinaze. Glavne ciljne celice insulina so hepatociti v jetrih, miociti skeletnih mišic, adipociti maščobnega tkiva. Eden njegovih najpomembnejših učinkov je zmanjšanje glukoze v krvi, inzulin se doseže s povečano absorpcijo glukoze iz krvi s strani ciljnih celic. To se doseže z aktiviranjem transmebranskih transporterjev glukoze (GLUT4), vgrajenih v plazemsko membrano ciljnih celic, v njih, in povečanjem hitrosti prenosa glukoze iz krvi v celice.

Insulin se v jetrih presnavlja na 80%, preostanek v ledvicah in v majhnih količinah v mišičnih in maščobnih celicah. Njegov razpolovni čas iz krvi je približno 4 minute.

Glavni učinki insulina

Insulin je anabolični hormon in ima številne učinke na ciljne celice različnih tkiv. Omenili smo že, da se eden od glavnih učinkov, zmanjšanje ravni glukoze v krvi, doseže s povečanjem njegovega prevzema s strani ciljnih celic, pospešitvijo procesov glikolize in oksidacijo ogljikovih hidratov. Zmanjšanje ravni glukoze olajšuje stimulacija sinteze inzulinskega glikogena v jetrih in mišicah, zatiranje glukoneogeneze in glikogenolize v jetrih. Insulin stimulira prevzem aminokislin s strani ciljnih celic, zmanjša katabolizem in stimulira sintezo beljakovin v celicah. Spodbuja tudi pretvorbo glukoze v maščobe, kopičenje triacilglicerolov v maščobnem tkivu v adipocitih in zavira lipolizo v njih. Tako ima insulin splošen anabolični učinek, ki krepi sintezo ogljikovih hidratov, maščob, beljakovin in nukleinskih kislin v ciljnih celicah.

Insulin ima na celicah in številne druge učinke, ki so glede na hitrost manifestacije razdeljeni v tri skupine. Hitri učinki so realizirani nekaj sekund po vezavi hormona na receptor, npr. Prevzem glukoze, aminokislin, kalija s celicami. Počasni učinki se razvijejo v minutah od začetka delovanja hormona - zaviranje aktivnosti encimov katabolizma beljakovin, aktiviranje sinteze beljakovin. Zapozneli učinki insulina se začnejo v nekaj urah po vezavi na receptorje - transkripcija DNA, prevod mRNA in pospeševanje rasti in razmnoževanja celic.

Sl. Mehanizem delovanja insulina

Glavni regulator bazalnega izločanja insulina je glukoza. Povečanje vsebnosti v krvi do vrednosti nad 4,5 mmol / l spremlja povečanje izločanja insulina z naslednjim mehanizmom.

Glukoza → olajšana difuzija, ki vključuje prenosnik beljakovin GLUT2 v β-celični → glikolizi in akumulaciji ATP → zaprtje ATP-občutljivih kalijevih kanalov → zakasnitev sproščanja, kopičenje K + ionov v celici in depolarizacija njene membrane → odpiranje kalcijevih kanalov in vnos Ca 2 ionov + v celico → akumulacija ionov Ca2 + v citoplazmi → povečana eksocitoza insulina. Izločanje insulina se stimulira na enak način kot povečanje ravni galaktoze, manoze, β-keto kisline, arginina, levcina, alanina in lizina v krvi.

Sl. Regulacija izločanja insulina

Hiperkalemija, derivati ​​sulfonilsečnine (zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2), ki blokirajo kalijeve kanale plazemske membrane β-celic, povečajo njihovo sekretorno aktivnost. Povečajte izločanje insulina: gastrin, sekretin, enteroglukagon, glytinin, peptid, podoben glukagonu 1, kortizol, rastni hormon, ACTH. Če se aktivira parasimpatična delitev ANS, opazimo povečanje izločanja insulina z acetilholinom.

Pri hipoglikemiji, pod vplivom somatostatina, glukagona, opazimo zavrtje izločanja insulina. Kateholamini imajo zaviralni učinek, sproščen s povečanjem aktivnosti SNA.

Glukagon je peptid (29 aminokislinskih ostankov), ki ga tvorijo a-celice otočnega aparata pankreasa. Prenesen s krvjo v prostem stanju, kjer je vsebnost 40-150 pg / ml. Ima učinke na ciljne celice, stimulira 7-TMS receptorje in povečuje raven cAMP v njih. Razpolovna doba hormona je 5-10 minut.

Koncentularno delovanje glukogona:

  • Stimulira β-celice Langerhansovih otočkov, kar povečuje izločanje insulina
  • Aktivira insulinaz v jetrih
  • Ima antagonistične učinke na presnovo.

Diagram funkcionalnega sistema, ki podpira optimalno raven glukoze v krvi za presnovo

Glavni učinki glukagona v telesu

Glukagon je katabolni hormon in antagonist insulina. V nasprotju z insulinom poveča glukozo v krvi z zvišanjem glikogenolize, zatiranju glikolize in spodbujanjem glukoneogeneze v hepatocitih jeter. Glukagon aktivira lipolizo, povzroča povečano oskrbo z maščobnimi kislinami iz citoplazme v mitohondrije za njihovo β-oksidacijo in tvorbo ketonskih teles. Glukagon stimulira katabolizem beljakovin v tkivih in poveča sintezo sečnine.

Izločanje glukagona se poveča s hipoglikemijo, zmanjšanjem ravni aminokislin, gastrina, holecistokinina, kortizola, rastnega hormona. Z naraščajočo aktivnostjo SNA in stimulacijo β-AR z kateholamini opazimo povečano izločanje. To se dogaja med fizičnim naporom, postom.

Izločanje glukagona zavira hiperglikemija, presežek maščobnih kislin in ketonskih teles v krvi, kot tudi delovanje insulina, somatostatina in sekretina.

Kršitve endokrinih funkcij trebušne slinavke se lahko kažejo kot nezadostno ali prekomerno izločanje hormonov in povzročajo dramatične motnje homeostaze glukoze - razvoj hiper- ali hipoglikemije.

Hiperglikemija je zvišanje glukoze v krvi. Lahko je akutna in kronična.

Akutna hiperglikemija je pogosto fiziološka, ​​saj jo običajno povzroči pretok glukoze v kri po jedi. Njegovo trajanje običajno ne presega 1-2 ur, ker hiperglikemija zavira sproščanje glukagona in stimulira izločanje insulina. Z zvišanjem glukoze v krvi nad 10 mmol / l se začne izločati z urinom. Glukoza je osmotsko aktivna snov, ki jo spremlja povečanje osmotskega tlaka v krvi, kar lahko vodi do dehidracije celic, razvoja osmotske diureze in izgube elektrolitov.

Kronična hiperglikemija, pri kateri povišana raven glukoze v krvi traja ure, dneve, tedne ali več, lahko povzroči poškodbe številnih tkiv (zlasti krvnih žil) in se zato šteje za pred-patološko in / ali patološko stanje. To je značilnost skupine presnovnih bolezni in motenj delovanja endokrinih žlez.

Ena najpogostejših in najhujših med njimi je sladkorna bolezen (DM), ki prizadene 5-6% prebivalstva. V gospodarsko razvitih državah se število bolnikov s sladkorno boleznijo podvoji vsakih 10–15 let. Če se sladkorna bolezen razvije zaradi kršitve izločanja insulina s strani β-celic, se ta imenuje diabetes mellitus tipa 1 - diabetes mellitus-1. Bolezen se lahko razvije tudi z zmanjšanjem učinkovitosti delovanja insulina na ciljne celice pri starejših ljudeh in se imenuje sladkorna bolezen tipa 2 diabetes mellitus 2. To zmanjša občutljivost ciljnih celic na delovanje insulina, ki se lahko kombinira s kršitvijo sekretorne funkcije p-celic (izguba 1. faze izločanja hrane).

Najpogostejši simptom DM-1 in DM-2 sta hiperglikemija (zvišanje ravni glukoze v venski krvi na prazen želodec nad 5,55 mmol / l). Ko se raven glukoze v krvi dvigne na 10 mmol / l in več, se v urinu pojavi glukoza. Poveča osmotski tlak in volumen končnega urina, to pa spremlja poliurija (povečanje pogostnosti in volumna izpuščenega urina na 4-6 l / dan). Bolnik razvije žejo in povečan vnos tekočine (polidipsijo) zaradi povečanega osmotskega tlaka krvi in ​​urina. Hiperglikemija (zlasti z DM-1) pogosto spremlja kopičenje produktov nepopolne oksidacije maščobnih kislin - hidroksibutrične in acetocetne kisline (ketonska telesa), kar se kaže v značilnem vonju izdihanega zraka in / ali urina, razvoju acidoze. V hujših primerih lahko to povzroči disfunkcijo centralnega živčnega sistema - razvoj diabetične kome, ki jo spremlja izguba zavesti in smrt telesa.

Prekomerna vsebnost insulina (npr. Pri zamenjavi insulinskega zdravljenja ali spodbujanju izločanja z zdravili s sulfonilsečnino) vodi do hipoglikemije. Njegova nevarnost je v tem, da glukoza služi kot glavni energetski substrat za možganske celice in ko je njegova koncentracija znižana ali odsotna, je možganska aktivnost motena zaradi disfunkcije, poškodbe in (ali) nevronske smrti. Če nizka raven glukoze traja dovolj dolgo, se lahko zgodi smrt. Zato je hipoglikemija z zmanjšanjem glukoze v krvi manjša od 2,2-2,8 mmol / l kot stanje, v katerem mora zdravnik katere koli specialnosti pacientu zagotoviti prvo pomoč.

Hipoglikemijo lahko razdelimo na reaktivne, ki se pojavijo po jedi in na prazen želodec. Vzrok reaktivne hipoglikemije je povečano izločanje insulina po obroku v primeru podedovanega poslabšanja tolerance na sladkorje (fruktozo ali galaktozo) ali spremembo občutljivosti na levcin aminokisline kot tudi pri bolnikih z insulinom (tumorjem β-celic). Vzroki hipoglikemije na tešče so lahko neuspeh glikogenolize in (ali) glukoneogeneze v jetrih in ledvicah (na primer, če primanjkuje kontraindikalnih hormonov: glukagon, kateholamini, kortizol), prekomerna uporaba glukoze v tkivih, preveliko odmerjanje insulina itd.

Hipoglikemija se kaže v dveh skupinah znakov. Stanje hipoglikemije je stresno za telo, v odgovor na razvoj katerega se poveča aktivnost simpatoadrenalnega sistema, se poveča raven kateholaminov v krvi, kar povzroča tahikardijo, midriazo, tremorje, hladen znoj, slabost in občutek močne lakote. Fiziološki pomen aktivacije hipoglikemije simpatoadrenalnega sistema je v aktivaciji nevroendokrinih mehanizmov kateholaminov za hitro mobilizacijo glukoze v krvi in ​​normalizacijo njene ravni. Druga skupina znakov hipoglikemije je povezana z disfunkcijo centralnega živčnega sistema. Pri ljudeh se kažejo z zmanjšanjem pozornosti, razvojem glavobola, občutkom strahu, zmedenostjo, poslabšanjem zavesti, napadi, prehodno paralizo, komo. Njihov razvoj je posledica velikega pomanjkanja energijskih substratov v nevronih, ki ne morejo prejeti dovolj ATP s pomanjkanjem glukoze. Nevroni nimajo mehanizmov za odlaganje glukoze v obliki glikogena, kot so hepatociti ali miociti.

Zdravnik (vključno z zobozdravnikom) mora biti pripravljen na takšne situacije in biti sposoben zagotoviti prvo pomoč diabetičnim bolnikom v primeru hipoglikemije. Preden začnete zobozdravstveno zdravljenje, morate ugotoviti, katere bolezni trpi bolnik. Če ima sladkorno bolezen, je treba bolnika vprašati o njegovi prehrani, uporabljenih odmerkih insulina in normalni telesni aktivnosti. Ne smemo pozabiti, da je stres, ki se pojavlja med zdravljenjem, dodatno tveganje za hipoglikemijo pri bolniku. Tako mora zobozdravnik imeti pripravljen sladkor v kakršni koli obliki - vrečke sladkorja, sladkarije, sladki sok ali čaj. Ko bolnik pokaže znake hipoglikemije, morate takoj prekiniti zdravljenje in, če je bolnik pri zavesti, mu dati sladkor v kakršni koli obliki skozi usta. Če se stanje bolnika poslabša, je treba takoj sprejeti ukrepe za zagotovitev učinkovite zdravstvene oskrbe.

Motnje metabolizma glukoze v človeškem telesu

Zaradi velikega števila različnih dejavnikov se lahko proces izmenjave glukoze v telesu moti in ima neprijetne posledice. Upoštevajte najpogostejše presnovne motnje glukoze.

Preobčutljivost na insulin

Ljudje, ki se držijo diete in se trudijo boriti s prekomerno telesno težo, se pogosto soočajo s težavami, kot je pomanjkanje kakršnega koli rezultata ali, ravno nasprotno, še večje povečanje telesne mase.

Dejstvo je, da ima veliko ljudi počasnejši metabolizem, in sicer tako imenovano insulinsko neobčutljivost. Kaj je to? Na kratko, to je, ko vaš trebušna slinavka v odgovor na uživanje živil, bogatih z ogljikovimi hidrati, proizvaja preveč insulina, ki ogljikove hidrate dostavlja neposredno maščobnim celicam, kjer se pretvorijo v maščobo.

S tako kršitvijo presnove glukoze v telesu je treba upoštevati dieto, pri čemer je treba paziti na ogljikove hidrate z nizkimi glikemičnimi indeksi.

Glicni indeks je kazalnik, ki določa spremembo vsebnosti glukoze (sladkorja) v krvi, tj. Koliko se poveča vsebnost sladkorja v krvi, odvisno od zaužitega izdelka. Višji kot je glikemični indeks izdelka, višji je nivo sladkorja v krvi, ko vstopi v telo, kar bo posledično povzročilo, da telo proizvede močan del insulina, skozi katerega jedeni ogljikovi hidrati ne bodo shranjeni kot glikogen v jetrih. in mišice, vendar bodo poslani predvsem v depoje za maščobe.

Zato je za ljudi, ki trpijo za insulinsko neobčutljivost, bistveno, da uživate ogljikove hidrate z nizkim glikemičnim indeksom, ki relativno počasi zvišuje raven sladkorja v krvi.

Opozoriti je treba, da je glikemični indeks relativni pojem. Glukoza je bila vzeta kot osnova za njeno pripravo, njen glikemični indeks je bil enak 100, indeksi vseh drugih izdelkov pa so določeni odstotki glede na glikemični indeks glukoze. Na primer, GI vroče kuhanega krompirja je 98, GI belega kruha je 69, GI rozin je 64.

Pravzaprav so bili glikemični indeksi razviti pravočasno, da bi namensko sestavili diete za diabetične bolnike. Vendar se je izkazalo, da so za ljubitelje vaj z bremeni pomemben interes glikemični indeksi. [4]

Diabetes

Diabetes mellitus je klinični sindrom kronične hiperglikemije in glikozurije, ki je posledica absolutnega ali relativnega pomanjkanja insulina, kar povzroča presnovne motnje, žilne poškodbe (različne angiopatije), nevropatijo in patološke spremembe v različnih organih in tkivih. [6]

Opozoriti je treba, da lahko dolgotrajno dajanje rastnega hormona vodi do sladkorne bolezni. S povzročanjem hiperglikemije stimulira konstantno izločanje insulina, kar v končni fazi vodi do izčrpanja celic B. [8]

Nezadostna sinteza insulina. Presnovne motnje vključujejo tudi povečano razgradnjo glikogena v jetrih in mišicah, upočasnitev biosinteze beljakovin in maščob, zmanjšanje stopnje oksidacije glukoze v tkivih, razvoj negativnega ravnovesja dušika, povečanje holesterola in drugih lipidov v krvi. [5]

Povečano izločanje insulina

Pred tem je bilo predpostavljeno, da izločanje insulina reguliramo le s koncentracijo glukoze v krvi. Ker pa proučujemo vlogo inzulina v presnovi beljakovin in maščob, je postalo očitno, da imajo pri takšni regulaciji pomembno vlogo tudi aminokisline v krvi skupaj z drugimi dejavniki.

Povečanje glukoze v krvi stimulira izločanje insulina. Na prazen želodec, ko je normalna raven glukoze v razponu od 80 do 90 mg / dL, je izločanje insulina minimalno - v 25 ng / min na 1 kg telesne mase, kar je značilno za zelo majhno fiziološko aktivnost. Če se nenadoma koncentracija glukoze v krvi poveča za 2-3 krat glede na normo in ostane na tej ravni že nekaj časa, se izločanje insulina znatno poveča in v dveh fazah.

1. Koncentracija insulina v plazmi se poveča skoraj 10-krat v 3-5 minutah po hitrem dvigu ravni glukoze; to je posledica takojšnjega sproščanja že pobranega insulina iz beta celic Langerhansovih otočkov. Vendar pa visoka stopnja sproščanja insulina ne traja dlje časa, koncentracija insulina se zmanjša, tako da postane po 5-10 minutah skoraj polovica normalnih vrednosti.

2. Po približno 15 minutah se začne drugo povečanje izločanja insulina, ki tvori plato za 2-3 ure; v tem času je stopnja izločanja običajno celo višja od prejšnje. Opazovani proces je posledica tako dodatnega sproščanja že shranjenega insulina kot aktivacije encimskih sistemov, ki sintetizirajo in sproščajo nove dele insulina iz otočkov.

Odnos temelji na principu povratne informacije med koncentracijo glukoze v krvi in ​​nivojem izločanja insulina.
Takoj, ko koncentracija glukoze v krvi preseže 100 mg / dl krvi, se hitrost izločanja insulina hitro poveča in doseže vrh, ki je 10 do 25-krat večji od nivoja bazalnega izločanja, če koncentracija glukoze v krvi doseže 400-600 mg / dl. Torej je povečanje izločanja insulina, ki ga stimulira glukoza, izjemno visoko, tako po hitrosti kot po doseženi ravni.

Prenehanje izločanja insulina se pojavi tako hitro kot njegovo povečanje, skoraj 3-5 minut po zmanjšanju koncentracije glukoze v krvi na raven, zabeleženo pri normalnem tešče.

Narava izločanja insulina, ki je povezana z zvišanjem koncentracije glukoze, je zagotovljena z mehanizmom povratnih informacij, ki je izjemno pomemben za vzdrževanje koncentracije glukoze v krvi. V skladu s tem lahko vsako zvišanje glukoze v krvi poveča izločanje insulina. Inzulin pa povečuje pretok glukoze v celice jeter, mišic in drugih tkiv ter znižuje raven glukoze in jo vrne na normalne vrednosti.

Inzulin je najmlajši hormon.

Struktura

Insulin je protein, sestavljen iz dveh peptidnih verig A (21 aminokislin) in B (30 aminokislin), povezanih z disulfidnimi mostovi. V zrelem humanem insulinu je prisotnih 51 aminokislin, molekulska masa pa je 5,7 kDa.

Sinteza

Inzulin se sintetizira v β-celicah trebušne slinavke v obliki preproinzulina, na katerem je končni 23-aminokislinski signalni niz, ki služi kot prevodnik celotne molekule v votlino endoplazmičnega retikuluma. Tukaj se terminalna sekvenca takoj odcepi in proinzulin se transportira v Golgijev aparat. Na tej stopnji sta A-veriga, B-veriga in C-peptid prisotni v molekuli proinzulina (povezava je povezovalna). V Golgijevem aparatu je proinzulin pakiran v sekretorne granule skupaj z encimi, ki so potrebni za "zorenje" hormona. Ko se granule premaknejo v plazemsko membrano, nastanejo disulfidni mostovi, izloči se vezivo C-peptida (31 aminokislin) in oblikuje se končna molekula insulina. V končnih granulah je insulin v kristaliničnem stanju v obliki heksamera, ki nastane z dvema ionoma Zn2 +.

Shema sinteze insulina

Regulacija sinteze in izločanja

Izločanje insulina se pojavlja neprekinjeno in približno 50% insulina, ki se sprošča iz β-celic, nikakor ni povezano z uživanjem hrane ali drugimi vplivi. Čez dan, trebušna slinavka sprosti približno 1/5 rezerv insulina.

Glavni spodbujevalec izločanja insulina je povečanje koncentracije glukoze v krvi nad 5,5 mmol / l, največje izločanje doseže 17-28 mmol / l. Posebnost te stimulacije je dvofazno povečanje izločanja insulina:

  • Prva faza traja 5-10 minut, koncentracija hormona pa se lahko poveča 10-krat, po tem pa se zmanjša njena količina,
  • Druga faza se začne približno 15 minut po nastopu hiperglikemije in se nadaljuje skozi celotno obdobje, kar vodi do povečanja ravni hormona za 15 do 25-krat.

Daljša je koncentracija glukoze v krvi, večje število β-celic je povezano z izločanjem insulina.

Indukcija sinteze insulina se pojavi od trenutka prodiranja glukoze v celico do prevoda insulinske mRNA. Regulira ga povečanje transkripcije inzulinskega gena, povečanje stabilnosti insulinske mRNA in povečanje prevoda insulinske mRNA.

Aktivacija izločanja insulina

1. Ko glukoza prodre v β-celice (preko GluT-1 in GluT-2), se fosforilira s heksokinazo IV (glukokinaza, ima nizko afiniteto za glukozo),

2. Nato glukoza oksidira z aerobno, medtem ko je hitrost oksidacije glukoze linearno odvisna od njene količine,

3. Posledično se akumulira ATP, katerega količina je neposredno odvisna tudi od koncentracije glukoze v krvi,

4. Akumulacija ATP stimulira zaprtje ionskih K + kanalov, kar vodi do depolarizacije membrane,

5. Depolarizacija membrane vodi do odprtja potencialno odvisnih Ca 2+ kanalov in dotoka ionov Ca 2+ v celico,

6. Prihajajoči Ca 2+ ioni aktivirajo fosfolipazo C in sprožijo mehanizem za prenos signalov kalcija in fosfolipidov v obliki DAG in inozitol-trifosfata (IF).3),

7. Pojav IF3 v citosolu odpre kanale Ca 2+ v endoplazmatskem retikulumu, kar pospeši kopičenje Ca 2+ ionov v citosolu,

8. Ostro povečanje koncentracije ionov Ca 2+ v celici vodi do prenosa sekretornih granul na plazemsko membrano, njihove fuzije z njim in eksocitoze zrelih kristalov insulina navzven,

9. Nato razpad kristalov, ločitev ionov Zn 2+ in sproščanje aktivnih molekul insulina v krvni obtok.

Shema intracelularne regulacije sinteze insulina s sodelovanjem glukoze

Opisani vodilni mehanizem se lahko prilagodi v eno ali drugo smer pod vplivom številnih drugih dejavnikov, kot so aminokisline, maščobne kisline, gastrointestinalni hormoni in drugi hormoni, živčna regulacija.

Lizin in arginin med aminokislinami najbolj vplivata na izločanje hormona. Toda sami po sebi skorajda ne stimulirajo izločanja, njihov učinek je odvisen od prisotnosti hiperglikemije, tj. aminokisline samo okrepijo delovanje glukoze.

Proste maščobne kisline so tudi dejavniki, ki stimulirajo izločanje insulina, pa tudi samo v prisotnosti glukoze. Pri hipoglikemiji imajo nasproten učinek, ki zavira izražanje insulinskega gena.

Logična je pozitivna občutljivost izločanja insulina na delovanje hormonov gastrointestinalnega trakta - inkretini (enteroglukagon in glukoza-odvisni insulinotropni polipeptid), holecistokinin, sekretin, gastrin, želodčni inhibitorski polipeptid.

Povečanje izločanja insulina s podaljšano izpostavljenostjo somatotropnemu hormonu, ACTH in glukokortikoidom, estrogenom, progestinom je klinično pomembno in do neke mere nevarno. S tem se poveča tveganje za izločanje β-celic, zmanjšanje sinteze insulina in pojav insulin-odvisne sladkorne bolezni. To je mogoče opaziti pri uporabi teh hormonov pri zdravljenju ali pri boleznih, povezanih z njihovo hiperfunkcijo.

Nervna regulacija P-celic pankreasa vključuje adrenergično in holinergično regulacijo. Stresi (čustveni in / ali fizični napori, hipoksija, hipotermija, poškodbe, opekline) povečajo aktivnost simpatičnega živčnega sistema in zavirajo izločanje insulina zaradi aktivacije α2-adrenoreceptorji. Po drugi strani pa stimulacija β2-adrenoreceptor vodi do povečanega izločanja.

Izločanje insulina nadzira tudi n.vagus, ki ga nato nadzira hipotalamus, ki je občutljiv na koncentracijo glukoze v krvi.

Cilji

Ciljni organi za inzulin so vsa tkiva, ki imajo receptorje za to. Insulinske receptorje najdemo v skoraj vseh celicah, razen živčnih celic, vendar v različnih količinah. Živčne celice nimajo insulinskih receptorjev, ker preprosto ne prodre skozi krvno-možgansko pregrado.

Inzulinski receptor je glikoprotein, zgrajen iz dveh dimerjev, od katerih je vsak sestavljen iz α- in β-podenot (αβ).2. Obe podenoti sta kodirani z enim genom kromosoma 19 in sta nastali kot posledica delne proteolize posameznega predhodnika. Razpolovna doba receptorja je 7-12 ur.

Ko se insulin veže na receptor, se konformacija receptorja spremeni in se vežejo med seboj in tvorijo mikroagregate.

Vezava insulina na receptor sproži encimsko kaskado fosforilacijskih reakcij. Najprej, avtofosforilirani tirozinski ostanki na znotrajcelični domeni samega receptorja. To aktivira receptor in vodi do fosforilacije serinskih ostankov na specifičnem proteinu, imenovanem insulinski receptorski substrat (SIR, ali bolj pogosto IRS iz angleškega substrata insulinskega receptorja). Obstajajo štiri vrste IRS - IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3, IRS - 4. Tudi substrati za insulinske receptorje vključujejo Grb-1 in Shc proteine, ki se razlikujejo od aminokislinskega zaporedja IRS.

Dva mehanizma za uresničevanje učinkov insulina

Nadaljnji dogodki so razdeljeni na dve področji:

1. Procesi, povezani z aktivacijo fosfoinozitol-3-kinaz, večinoma nadzorujejo presnovne reakcije presnove beljakovin, ogljikovih hidratov in lipidov (hitri in zelo hitri učinki insulina). To vključuje tudi procese, ki uravnavajo aktivnost transporterjev glukoze in absorpcijo glukoze.

2. Reakcije, povezane z aktivnostjo encimov MAP kinaze - na splošno nadzorujejo aktivnost kromatina (počasni in zelo počasni učinki insulina).

Vendar pa je takšna razdelitev pogojna, ker v celici obstajajo encimi, ki so občutljivi na aktivacijo obeh kaskadnih poti.

Reakcije, povezane z delovanjem fosfatidilinozitol-3-kinaze

Po aktivaciji IRS protein in številne pomožne beljakovine prispevajo k fiksaciji heterodimernega encima fosfoinozitol-3-kinaze, ki vsebuje regulatorni p85 (ime prihaja iz MM proteina 85 kDa) in katalitske p110 podenote na membrani. Ta kinaza fosforilira fosfatidil inozitol fosfate na tretji poziciji v fosfatidil inozitol-3,4-difosfat (PIP)2) in pred fosfatidilinozitol-3,4,5-trifosfatom (PIP3). Šteje se za pip3 lahko deluje kot membransko sidro za druge elemente pod delovanjem insulina.

Vpliv fosfatidilinozitol-3-kinaze na fosfatidilinozitol-4,5-difosfat

Po nastanku teh fosfolipidov se aktivira protein kinaza PDK1 (3-fosfoinozitid odvisna protein kinaza-1), ki skupaj z DNA protein kinazo (DNA-PK, angleško-DNA odvisna proteinska kinaza, DNA-PK), dvakrat fosforilira protein kinazo B (pogosto imenovano tudi kot AKT1, angleška RAC-alfa serin / treonin-protein kinaza), ki je pritrjena na membrano s PIP3.

Fosforilacija aktivira proteinsko kinazo B (AKT1), zapusti membrano in se preseli v citoplazmo in celično jedro, kjer fosforilira številne ciljne beljakovine (več kot 100 kosov), ki zagotavljajo nadaljnji celični odziv:

Mehanizem insulina za fosfoinozitol 3-kinazo
  • še posebej, to je delovanje proteinske kinaze B (AKT1), ki vodi do premika glukoznih transporterjev GluT-4 na celično membrano in na absorpcijo glukoze z miociti in adipociti.
  • tudi, na primer, aktivna proteinska kinaza B (AKT1) fosforilira in aktivira fosfodiesterazo (PDE), ki hidrolizira cAMP v AMP, tako da se koncentracija cAMP v ciljnih celicah zmanjša. Ker je s sodelovanjem cAMP aktivirana proteinska kinaza A, ki stimulira glikogen TAG-lipazo in fosforilazo, kot posledica insulina v adipocitih, se lipoliza potisne, v jetrih pa se ustavi glikogenoliza.
Reakcije aktivacije fosfodiesteraze
  • Drug primer je delovanje proteinske kinaze B (AKT) na glikogen sintazno kinazo. Fosforilacija te kinaze ga inaktivira. Posledično ne more delovati na glikogen sintazo, fosforirati in inaktivirati. Učinek insulina vodi v zadrževanje glikogen sintaze v aktivni obliki in sintezo glikogena.

Reakcije, povezane z aktivacijo poti kinaze MAP

Na samem začetku te poti se pojavlja še en substrat insulinskega receptorja - protein Shc (Src (domena homologije 2, ki vsebuje transformirani protein 1)), ki se veže na aktivirani (autofosforilirani) insulinski receptor. Nato Shc-protein medsebojno deluje z Grb-proteinom (proteinom, vezanim na receptor faktorja rasti) in ga prisili, da se pridruži receptorju.

Tudi v membrani je stalno prisoten protein Ras, ki je v mirnem stanju, povezan z BDP. V bližini proteina Ras so še "pomožne" beljakovine - GEF (angl. GTF exchange factor) in SOS (ang. Son of sevenless) in protein GAP (eng. GTPase activating factor).

Nastanek kompleksa proteina Shc-Grb aktivira skupino GEF-SOS-GAP in vodi v zamenjavo BDP z GTP v Ras proteinu, ki povzroči njegovo aktivacijo (kompleks Ras-GTP) in prenos signala na protein-kinazo Raf-1.

Ko aktiviramo protein kinazo Raf-1, se veže na plazemsko membrano, fosforilira dodatne kinaze na tirozinske, serinske in treoninske ostanke in hkrati sodeluje z insulinskim receptorjem.

Nato aktivirani Raf-1 fosforilira (aktivira) MAPK-K, proteinsko kinazo MAPK (angleška mitogen-aktivirana proteinska kinaza, imenovana tudi MEK, angleška MAPK / ERK kinaza), ki nato fosforilira encim MAPK (MAP kinaza, ali pa ERK, angleška zunajcelična signalno regulirana kinaza).

1. Po aktiviranju MAP-kinaze, neposredno ali prek dodatnih kinaz, fosforilirajo citoplazmatske beljakovine in spremenijo njihovo aktivnost, na primer:

  • aktivacija fosfolipaze A2 vodi do odstranitve arahidonske kisline iz fosfolipidov, ki se nato pretvori v eikozanoide,
  • aktivacija ribosomske kinaze sproži prevajanje proteinov,
  • aktivacija proteinskih fosfataz vodi do defosforilacije mnogih encimov.

2. Zelo velik učinek je prenos insulinskega signala v jedro. MAP kinaza neodvisno fosforilira in s tem aktivira številne transkripcijske faktorje, ki zagotavljajo branje določenih genov, pomembnih za delitev, diferenciacijo in druge celične odzive.

MAP-odvisna pot do učinkov insulina

Eden od proteinov, povezanih s tem mehanizmom, je transkripcijski faktor CREB (eng. CAMP odgovor element-vezavni protein). V neaktivnem stanju je faktor defosforiliran in ne vpliva na transkripcijo. Pod vplivom aktivacijskih signalov se faktor veže na določene CRE-DNA sekvence (eng. CAMP-odzivni elementi), krepi ali slabi branje informacij iz DNK in njeno izvajanje. Poleg poti MAP-kinaze je faktor občutljiv na signalne poti, povezane z protein-kinazo A in kalcijevim-kalmodulinom.

Hitrost učinkov insulina

Biološki učinki insulina se delijo s hitrostjo razvoja:

Zelo hitri učinki (v sekundah)

Ti učinki so povezani s spremembami v transmembranskih transportih:

1. Aktivacija Na + / K + -ATPaz, ki povzroči sproščanje ionov Na + in vnos K + ionov v celico, kar vodi do hiperpolarizacije membran insulinom občutljivih celic (razen hepatocitov).

2. Aktivacija izmenjevalca Na + / H + na citoplazmatski membrani številnih celic in izstopanje iz celice ionov H + v zameno za ione Na +. Ta učinek je pomemben v patogenezi hipertenzije pri sladkorni bolezni tipa 2.

3. Inhibicija membranskih Ca2 + -ATPaz vodi do zakasnitve Ca 2+ ionov v citosolu celice.

4. Izhod na membrano miocitov in adipocitov glukoznih transporterjev GluT-4 in povečanje 20–50-kratnega obsega prenosa glukoze v celico.

Hitri učinki (minute)

Hitri učinki so spremembe v stopnjah fosforilacije in defosforilacije presnovnih encimov in regulatornih proteinov. Posledično se aktivnost poveča.

  • glikogen sintaza (shranjevanje glikogena),
  • glukokinaza, fosfofruktokinaza in piruvat kinaza (glikoliza), t
  • piruvat dehidrogenaze (pridobivanje acetil-SkoA),
  • HMG-Scoa reduktaza (sinteza holesterola),
  • acetil-SCA-karboksilaza (sinteza maščobnih kislin),
  • glukoza-6-fosfat dehidrogenaza (pentozna fosfatna pot),
  • fosfodiesteraza (prenehanje učinkov mobilizacije hormonov adrenalina, glukagona itd.).

Počasni učinki (minute do ure)

Počasni učinki so sprememba hitrosti transkripcije genov proteinov, ki so odgovorni za presnovo, rast in delitev celic, na primer:

1. Indukcija sinteze encimov

  • glukokinaza in piruvat kinaza (glikoliza),
  • ATP-citrat liaza, acetil-SCA-karboksilaza, sintaza maščobnih kislin, citosolna malat dehidrogenaza (sinteza maščobnih kislin),
  • glukoza-6-fosfat dehidrogenaza (pentozna fosfatna pot),

2. Represija sinteze mRNA, na primer za PEP karboksikinazo (glukoneogeneza).

3. Poveča serumsko fosforilacijo ribosomskega proteina S6, ki podpira procese prevajanja.

Zelo počasni učinki (urni dan)

Zelo počasni učinki omogočajo mitogenezo in razmnoževanje celic. Ti učinki vključujejo na primer

1. Povečanje sinteze somatomedina v jetrih, odvisno od rastnega hormona.

2. Povečajte rast in proliferacijo celic v sinergiji s somatomedinom.

3. Prehod celic iz G1 faze v S fazo celičnega cikla.

Patologija

Hipofunkcija

Diabetes mellitus, odvisen od insulina, in insulin-neodvisen. Za diagnosticiranje teh bolezni v kliniki aktivno uporabljajo stresne teste in določanje koncentracije insulina in C-peptida.

Regulacija izločanja insulina pri normalnih in diabetes mellitus tip 2: vloga inkretinov

O članku

Avtor: Ametov A.S. (FSBEI DPO RMANPO Ministrstva za zdravje Rusije, Moskva; Državna proračunska zdravstvena ustanova "Z.A. Bashlyaeva Children's Clinical Hospital", Moskva DZ)

Za citat: Ametov A.S. Regulacija izločanja insulina pri normalnih in sladkorna bolezen tipa 2: vloga inkretinov / BC. 2006. №26. 1867

Sladkorna bolezen tipa 2 je heterogena bolezen, ki se razvije kot posledica kombinacije prirojenih in pridobljenih dejavnikov. Po mnenju profesorja Ralpha De Fronza je patofiziologija diabetes mellitusa tipa 2 vrhunec dveh istočasnih procesov: na eni strani odpornost na inzulin, na drugi pa nezadostna funkcija celic b-celic za premagovanje inzulinske rezistence s povišanjem ravni insulina. V zvezi s tem raziskovalci raziskujejo delovanje b-celic v normalnih in patoloških stanjih.

Običajno se b-celice hitro prilagodijo zmanjšanju občutljivosti na insulin na ravni jeter ali perifernih tkiv, povečajo izločanje insulina in preprečijo razvoj hiperglikemije na tešče. Pri sladkorni bolezni tipa 2 se hiperglikemija na tešče razvije v primerih nezadostne funkcije celic b-v smislu proizvodnje in izločanja insulina, kar je potrebno za premagovanje insulinske rezistence. Brez dvoma so ti dejavniki med seboj tesno povezani, čeprav se zdi povsem jasno, da se brez motenega izločanja insulina hiperglikemija ne more razviti, zato so celice in njihova funkcija "srce" tega problema.
Pred več kot 25 leti je bilo prepričljivo dokazano, da pri bolnikih z zmanjšano toleranco glukoze ali s sladkorno boleznijo tipa 2 prihaja do kršitev kinetike izločanja insulina in zmanjšanja odziva insulina na obremenitev s hrano.
Glede na problem izločanja insulina pri normalnih in pri sladkorni bolezni tipa 2 je treba opozoriti, da je pri zdravih posameznikih konstantno bazalno izločanje insulina, ki se pojavi tudi, ko ni eksogenih dražljajev za izločanje insulina. Tudi v primerih, ko je raven glukoze v plazmi nizka po nočnem postu (4,4–5,5 mmol / l), se v človeškem telesu še vedno ohranja bazalno izločanje insulina.
Znano je, da glukoza v postprandialnem obdobju vstopa v krvni obtok neposredno iz ogljikovih hidratov, absorbiranih s hrano, in se nato porazdeli - večinoma v skeletne mišice z večkratnim povečanjem privzema glukoze, ki ga povzroča insulin (HGI). In ker imajo bolniki z diabetesom mellitusom tipa 2 omejeno sposobnost hitrega povečanja HGI, se bo postprandialna glikemija znatno povečala.
Poudariti je treba, da se lahko postprandialna hiperglikemija razvija in obstaja že več let pred razvojem in pojavom hiperglikemije na tešče in pred klinično manifestacijo sladkorne bolezni.
Organizacija zalog glukoze je predvsem posledica mišičnega tkiva, deloma zaradi dejstva, da je to tkivo sposobno hitro in v velikih količinah absorbirati glukozo in preprečiti razvoj postprandialne hiperglikemije v fizioloških razmerah. Poleg tega so nihanja v stopnjah postprandialne glukoze pomembna sestavina celotne dnevne hiperglikemije.
Zdaj je prepričljivo dokazano, da so b-celice resno odgovorne za vzdrževanje ravni glukoze v precej ozkem razponu v človeškem telesu. Po P.D. Home (2000), je raven glukoze pri normalnih mladih in srednjih letih absolutno stabilna čez noč in je tik pred zajtrkom 4,3 mmol / l. Po zajtrku se koncentracija glukoze poveča, doseže 7,0 mmol / l 30 minut, nato pa se zmanjša, tako da doseže 5,5 mmol / l za skoraj isti čas.
Opozoriti je treba, da se pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 povečanje izločanja insulina kot odziv na vnos hrane upočasni in oslabi. Pri nekaterih bolnikih je odziv insulina na vnos hrane popolnoma odsoten.
Posebno mesto v raziskavi predstavljajo informacije o bifaznem izločanju insulina v normalnih in patoloških stanjih.
Zdaj je znano, da izločanje insulina poteka na dvofazni način, za katerega je značilna prisotnost ostrih vrhov, ki trajajo v povprečju 10 minut (prva faza), čemur sledi postopno povečanje izločanja insulina (druga faza).
Obstaja stališče, da ti dve fazi dejansko predstavljata dva različna bazena insulina znotraj otoka. Prvi bazen ali skupina za takojšnje odzivanje je v kvantitativnem smislu približno 5–10% notranje insularne vsebine insule. Govorimo o granulah insulina, ki so čim bližje membrani celic b, in verjamemo, da ta hitro izločeni bazen zagotavlja prvo zgodnjo fazo izločanja insulina.
Drugi bazen, bodisi pripravljen za uporabo insulinskega bazena, bodisi rezervni bazen, ki zahteva mobilizacijo zrnc, ki vsebujejo insulin, je odvisen od adenozin trifosfata, postopoma se premakne v prvi bazen, čemur sledi eksocitoza, dejansko predstavlja 90–95% zalog insulina, ki jih vsebujejo b-celice. to enoto časa.
Nobenega dvoma ni, da sta obe fazi izločanja insulina pomembni za vzdrževanje normalne homeostaze glukoze. Vendar pa se trenutno veliko več pozornosti posveča prvi fazi izločanja insulina. Domneva se, da je to glavni dejavnik pri "zgodnji" sproščanju insulina v prvih 30 minutah po zaužitju hrane ali glukoze.
Zanimivo je, da je sekrecijski odziv insulina b-celic pankreasa na stimulacijo glukoze razvoj prve faze, ki se pojavi takoj po intravenski aplikaciji glukoze. Temu sledi zmanjšanje izločanja insulina na najnižje vrednosti in nato razvoj podaljšane druge faze odziva. Prva faza izločanja insulina se razvije zaradi aktivacije KATF-odvisnih (sprožilnih) kanalov, ki povečajo koncentracijo kalcija in, kot je bilo pričakovano, sprosti zrnca iz "pripravljenega za sprostitev" bazena. Iz tega sledi, da druga faza vključuje pripravo zrnc za praznjenje, ki lahko vključujejo translokacijo in sposobnost, da se napolnijo pred eksocitozo. Mehanizmi, odgovorni za razvoj druge faze sekrecije insulina, vključujejo pot KATP-odvisnih kanalov zaradi potrebe po povečanju koncentracije kalcija in dodatnih signalov neodvisno od KATF-odvisnih kanalov. Mehanizmi, na katerih temeljijo ti dodatni signali, še niso znani. Sodobne hipoteze kažejo na povečanje citosolnega dolgo verige acetil-CoA, malat-piruvatnega cikla, "izvoza" glutamata iz mitohondrijev in povečanja razmerja ATP / ADP.
Pri ljudeh vsaka celica b vsebuje okoli 10.000 zrnc insulina, od katerih je samo 100 "pripravljenih za sprostitev".
Očitno je, da se stimulacija sproščanja s pomočjo enega stimulatorja izločanja, kot je glukoza, pojavi v skladu s strogo usklajeno interakcijo številnih dejavnikov glede gibanja granul: vezava na plazemsko membrano, pripravek za sproščanje (polnjenje) in eksocitoza. Skupna količina zrnc, ki vsebujejo insulin, v b-celicah znatno presega količino, ki je potrebna za nadzor glikemije, povezane z enim obrokom. Značilno je, da se le zelo majhen odstotek zrnc in s tem skupna vsebnost insulina v granulah izloči kot odziv na stimulacijo glukoze [Proks P. et al., 1996].
Dobro je znano, da obstajajo dražljaji izločanja insulina brez glukoze, kot so aminokisline, proste maščobne kisline in hormoni. Tudi nevronska regulacija igra pomembno vlogo pri spodbujanju izločanja insulina.
Prav tako je treba opozoriti, da številni hormoni vplivajo na celice b, bodisi s spodbujanjem ali zaviranjem, bodisi z moduliranjem odziva insulina na glukozo.
V zadnjih letih se veliko znanstvenega in praktičnega interesa ukvarja s preučevanjem vloge hormonov gastrointestinalnega trakta pri uravnavanju izločanja insulina in s tem pri uravnavanju homeostaze glukoze v človeškem telesu.
V zvezi s tem je treba poudariti, da v literaturi obstajajo dokazi o pomembni vlogi hormonov gastrointestinalnega trakta, kot so glukagon-podoben peptid 1 (GLP-1) in glukoza-odvisen-insulinotropni polipeptid ali želodčni inhibitorski peptid (HIP). Ti hormoni se imenujejo inkliniki, njihovo delovanje, ki vodi do povečane izločanje glukoze, odvisne od insulina, s celicami trebušne slinavke, so imenovali »učinek inkretina«. Mimogrede, »učinek inkretina« je bil prvič opisan leta 1960 in se pripisuje peptidnim hormonom, ki ga izločajo K- in L - celice črevesja kot odziv na vnos hrane.
Najbolj priljubljena in najbolj raziskana trenutno je GLP-1.
GLP-1 je post-translacijski proizvod proglukagonskega gena, član glukagonske superdružine, ki vključuje peptidne hormone, kot so glukagon, glukagon-podoben peptid 1, glukagon-podoben peptid 2, inhibitorni želodčni peptid in eksendin-4. Naš članek se bo osredotočil na GPP-1.
GLP-1 nastane z entero-endokrinimi L-celicami tankega črevesa in regulacijo njegovega izločanja iz endokrinih celic prebavnega trakta izvedemo z uporabo več intracelularnih signalov, vključno s protein-kinazo A, protein-kinazo C in kalcijem. Številne eksperimentalne študije so pokazale, da je izločanje GLP-1 nadzorovano s hranili, pa tudi z nevralnimi in endokrinimi dejavniki. Opozoriti je treba, da so plazemske bazalne ravni GLP-1 pri ljudeh v razponu od 5 do 10 pM in se po obroku povečajo na 50 pMol.
V raziskavah Kieffer T.Y. (1999), Drucker D.J. (1998), Massimo S.P. (1998), je bilo dokazano, da se GLP-1 izloča kot odgovor na vnos mešanih živil in nekaterih hranil, kot so glukoza, maščobne kisline in prehranska vlakna. Tako je peroralna glukoza pri ljudeh povzročila dvofazno povečanje GLP-1 v plazmi, medtem ko so imele intravenske infuzije glukoze minimalen učinek [Hermann C., 1995]. Glede na dejstvo, da se večina L-celic, ki proizvajajo GLP-1, nahajajo v distalnih delih tankega črevesa, lahko hitro povečanje ravni GLP-1 v plazmi, opaženo po obroku, nastane zaradi posrednih stimulativnih učinkov. V zvezi s tem je Roberge J.N. (1993) je bila sprejeta predpostavka o prisotnosti proksimalno-distalne zanke, ki prenaša signale za spodbujanje hranil iz proksimalnega črevesnega trakta preko nevralnih in endokrinih učinkov na distalne L-celice.
Pri analizi eksperimentalnega dela je bilo predlagano, da sta ISU in acetilholin kandidata za tak oddajnik. Vendar pri ljudeh HIP ne stimulira izločanja GLP-1, kar je bilo prepričljivo prikazano v študijah Nauck M.A. (1993). V literaturi je opisana tudi vloga peptida, ki proizvaja gastrin [Hermann - Rinke C., 2000] in n. vagus, ki ima pomembno vlogo pri zagotavljanju hitrega sproščanja GLP-1 iz distalnih L-celic kot odziv na vnos hranil [Rocca A.S., 1999].
Tako lahko bifazno izločanje GLP-1 nastane zaradi integracije hormonskih in živčnih dejavnikov, ki spodbujajo zgodnjo sproščanje GLP-1 (10–15 minut), neposreden stik s hranili z L-celicami pa stimulira drugo fazo (30–60 minut). Izločanje GLP-1 [Kieffer TY, 1999].
Čeprav je to vprašanje manj raziskano, je treba opozoriti tudi na to, da insulin in somatostatin - 28 [Hansen L., 2000] ter galaninski nevropeptid [Hermann - Rinke C., 2000] zavirajo izločanje GLP - 1.
Razpolovna doba cirkulirajoče biološko aktivne GLP-1 je manj kot 2 minuti. Tako kratko plazemsko razpolovno dobo v plazmi je posledica proteazne aktivnosti encima dipeptidil peptidaze IV (DPP-IV). DPP-IV je močno izražen v mnogih tkivih in organih, vključno z trebušno slinavko, centralnim živčnim sistemom, žilnim omrežjem endotelija tankega črevesa, ki je v neposredni bližini mesta izločanja GLP-1.
Treba je opozoriti, da je primarna pot za očistek GLP-1 izvedena skozi ledvice z uporabo mehanizmov, ki vključujejo glomerularno filtracijo in tubularno presnovo [Dearcor C.F., 1996]. V zvezi s tem so zanimivi podatki, da je bil pri bolnikih po dvostranski nefrektomiji ali pri bolnikih z uremijo raven imunoreaktivnega GLP-1 v plazmi povišana.
Večkratni biološki učinki GLP-1 se kažejo na različnih ravneh (tabela 1).
Ugotovljeno je bilo, da delovanje GLP-1 ni omejeno samo na povečano eksocitozo sekrecijskih granul, ki vsebujejo insulin iz b-celic, vendar, kot izhaja iz podatkov, predstavljenih v tabeli 1, GLP-1 vpliva tudi na α-celice trebušne slinavke, zavira izločanje glukagona, ki pa omejuje postprandialno povečanje glukoze.
GLP-1 izboljša regeneracijo celic otočkov z vplivom na transkripcijske faktorje, kot je PDX-1. Ta učinek rasti GLP-1 ima lahko vlogo pri prilagajanju otočkov naraščajočim zahtevam za b-celice, na primer v pogojih odpornosti proti insulinu, v ozadju debelosti. GLP-1 ima dodatni pankreatični učinek, vključno z ne-insulinsko odvisno porazdelitvijo glukoze in izboljšano občutljivostjo na insulin [M.A. Nauck et al., 1997].
Posebej zanimivi so podatki, da se učinek GLP-1 manifestira z močnim ojačanjem, kot je eksplozija (bliskavica) izločanja insulina. Vendar pa dajanje GLP-1 ne vpliva na frekvenco in amplitudo pulzirajočega izločanja insulina [Porksen W., 1998].
Poleg tega obstajajo dokazi, da GLP-1 deluje kot snov, ki poveča občutljivost b-celic na glukozo. GLP-1 lahko spodbuja tvorbo ATP v mitohondrijih. V vsakem primeru dejstvo, da zdravila sulfonilsečnine, ki se vežejo na ATP - občutljive kalijeve kanale in jih zaprejo, s čimer povzročijo depolarizacijo membrane in pritok kalcijevih ionov v celico, lahko izločijo odvisnost glukoze, je pomemben klinični pomen. Tako dajanje GLP-1 izolirani pankreasi podgane v perfuzijski raztopini z nizko koncentracijo glukoze, ki običajno ne vpliva na izločanje insulina, je privedlo do pomembne stimulacije izločanja insulina v primerih, ko so bili pripravki sulfonilsečnine predhodno injicirani v žlezo. Dokazano je bilo, da cAMP, ki nastane kot posledica aktivacije receptorjev GLP-1, lahko neposredno vpliva tudi na proces eksocitoze, in po mnenju raziskovalcev ta proces znaša 70% celotnega sekrecijskega odziva insulina. Klinično pomembna posledica odvisnosti učinkov GLP-1 na koncentracijo glukoze v krvi, ki ustreza normalni ali nad normalni glikemiji na tešče, je seveda, da GLP-1 ne more povzročiti razvoja hude hipoglikemije (razen v primerih sočasne uporabe s sulfonilsečninami).
Nedavno se je pokazalo, da GLP-1 zavira apoptozo celic b. Zaradi dejstva, da je normalno število b-celic podprto z ravnotežjem apoptoze in proliferacijskih procesov, so ti podatki zelo zanimivi in ​​odpirajo možnost, da je lahko GLP-1 učinkovit pri patoloških stanjih, povezanih z okrepljeno apoptozo b-celic. Vse to nakazuje, da lahko GLP-1 spodbudi tvorbo novih b-celic (neogeneza) pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in nezadostnim številom delujočih celic (čeprav še ni jasno, kako se ta proces izraža pri ljudeh).
Posebej zanimivi so podatki v zvezi s preučevanjem izločanja HIP in GLP-1 pri sladkorni bolezni tipa 2.
Na primer, v študiji Toft-Nielsen je bilo ugotovljeno, da so ravni HIP na tešče pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 blizu normalnih vrednosti. Hkrati so ti avtorji, ki so proučevali izločanje GLP-1 pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, pri tej bolezni odkrili pomembne motnje tega etogormona.
Če primerjamo izločanje insulina kot odziv na peroralno in intravensko obremenitev z glukozo pod enakimi koncentracijami glukoze, se je izkazalo, da je bil presežek izločanja insulina za peroralno uporabo pri zdravih posameznikih bistveno višji kot pri sladkorni bolezni tipa 2 [Nauck, 1986].
Ko govorimo o kršitvi učinka inkretina pri sladkorni bolezni tipa 2, je pomembno poudariti, da se pri tej bolezni izločanje GLP-1 zmanjša za 20–30%, obenem pa se ohrani inzulin-stimulativno delovanje na splošno. Hkrati je treba poudariti, da se izločanje HIP pri diabetes mellitusu ne spremeni, vendar je ugotovljeno zmanjšanje njegovega stimulativnega učinka na b-celice trebušne slinavke.
Vzroki za te motnje niso dokončno ugotovljeni, čeprav večina raziskovalcev ugotavlja, da je kršitev izločanja GLP-1 očitno posledica sladkorne bolezni tipa 2. t
Na koncu je treba povedati, da se je v zadnjem desetletju, zahvaljujoč temeljnim in kliničnim raziskavam, razvil nov in obetaven trend pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2, ki temelji na uporabi inkretinskega učinka. Zato so proučevali lastnosti in terapevtski potencial GLP-1 in danes ni dvoma o njegovi terapevtski učinkovitosti. V zvezi s tem so bistvenega pomena stimulacija izločanja inzulina in zaviranje izločanja glukagona, odvisna od glukoze. Hkrati pa možna inhibicija apoptoze b-celic trebušne slinavke in izboljšanje njihove regeneracije dajejo upanje, da bo s sladkorno boleznijo tipa 2 mogoče ustaviti postopno zmanjšanje mase delujočih celic B z razvojem pomanjkanja izločanja insulina.
Rezultat dolgoletnih kliničnih raziskav, ki sta jih skupaj izvedla podjetja Eli Lilly in Amilin Pharmaceuticals, je bil razvoj eksenatida, eksogenega funkcionalnega analoga GLP-1 in prvega predstavnika razreda inkretinskih mimetikov. Exenatid je indiciran za sladkorno bolezen tipa 2 kot dodatek metforminu, derivatu sulfonilsečnine ali kombinaciji metformina in derivata sulfonilsečnine za izboljšanje glikemične kontrole. Nesporna prednost eksenatida, ki omogoča njegovo klinično uporabo (v nasprotju z GLP-1), je bil dolg razpolovni čas 2,4 ure (1-2 minuti za GLP-1). Aminokislinsko zaporedje eksenatida delno ustreza človeškemu GLP-1 zaporedju, zaradi česar se veže in aktivira GLP-1 receptorje pri ljudeh, kar vodi do povečanja sinteze, odvisne od glukoze, in izločanja insulina iz p-trebušnih celic pankreasa s cikličnim AMP in / ali drugimi intracelularnimi signalizacijskimi potmi. Hkrati eksenatid stimulira sproščanje insulina iz b-celic v prisotnosti zvišanih koncentracij glukoze, ki minimalno vplivajo na sproščanje insulina med normalno glikemijo, kar vodi do majhnega tveganja za hipoglikemijo. Normalizacija presnove ogljikovih hidratov pri imenovanju eksenatida se doseže ne samo zaradi stimulacije sinteze insulina, odvisne od glukoze, temveč tudi z uvajanjem pomembnih učinkov, kot so zaviranje neustrezno povečane ravni glukagona, zmanjšanje apetita, zaviranje evakuacije želodčne vsebine in povečanje mase b-celic zaradi stimulacije proliferacije in t neogenezo na eni strani in zaviranje apoptoze na drugi strani. Vse to nam daje zaupanje, da bo imitacija inkretina našla svoje mesto v seriji zdravil za zdravljenje sladkorne bolezni.

Septembra 2006 je doktoriral Alexander Sergeevich Ametov, znan endokrinolog.