Insulini

• Diagnostika

Dr. Lobanova E.G. Chekalina N.D.

Insulin (iz latinščine Insula - otoček) je protein-peptidni hormon, ki ga proizvajajo β-celice Langerhansovih otočkov pankreasa. V fizioloških pogojih nastane beta-celični insulin iz preproinzulina, enoverižnega prekurzorskega proteina, ki sestoji iz 110 aminokislinskih ostankov. Po prenosu grobega endoplazmičnega retikuluma skozi membrano se od preproinzulina in proinzulina oblikuje signalni peptid s 24 aminokislinami. Dolga veriga proinzulina v Golgijevem aparatu je pakirana v granule, kjer se zaradi hidrolize ločijo štirje glavni aminokislinski ostanki, da nastanejo inzulin in C-terminalni peptid (fiziološka funkcija C-peptida je neznana).

Molekula insulina je sestavljena iz dveh polipeptidnih verig. Eden od njih vsebuje 21 aminokislinskih ostankov (veriga A), drugi - 30 aminokislinskih ostankov (veriga B). Verige so povezane z dvema disulfidnima mostovoma. Tretji disulfidni most se tvori znotraj verige A. Celotna molekulska masa molekule insulina je okoli 5700. Aminokislinsko zaporedje insulina velja za konzervativno. Večina vrst ima en inzulinski gen, ki kodira en protein. Izjema so podgane in miši (imajo dva insulinska gena), proizvajajo dva insulina, ki se razlikujeta v dveh aminokislinskih ostankih B-verige.

Primarna struktura insulina v različnih bioloških vrstah, vklj. in pri različnih sesalcih, nekoliko drugače. Najbližje strukturi humanega insulina je prašičji insulin, ki se od človeškega razlikuje od aminokisline (ima alaninski ostanek v verigi B namesto aminokislinskega ostanka treonina). Goveji insulin se razlikuje od treh aminokislinskih ostankov pri ljudeh.

Zgodovinsko ozadje. Leta 1921 sta Frederick G. Banting in Charles G. Best, ki sta delala v laboratoriju Johna J. R. McLeoda na Univerzi v Torontu, pridobila izvleček iz trebušne slinavke (kot se je kasneje izkazalo, da vsebuje amorfni insulin), kar je znižalo raven glukoze v krvi pri psih. z eksperimentalnim diabetesom. Leta 1922 je bil prvi bolnik, 14-letni Leonard Thompson, ki ima sladkorno bolezen, injiciran ekstrakt trebušne slinavke in mu je tako rešil življenje. Leta 1923 je James B. Collip razvil metodo za čiščenje ekstrakta, izločenega iz trebušne slinavke, ki je kasneje omogočil pripravo aktivnih izvlečkov iz trebušne slinavke prašičev in goveda, ki dajejo ponovljive rezultate. Leta 1923 sta Banting in McLeod prejela Nobelovo nagrado za fiziologijo in medicino za odkritje insulina. Leta 1926 sta J. Abel in V. Du-Vigno dobila insulin v kristalni obliki. Leta 1939 je insulin prvič odobril FDA (Food and Drug Administration). Frederick Sanger je popolnoma dešifriral aminokislinsko zaporedje insulina (1949–1954), leta 1958 pa je Sangerju podelil Nobelovo nagrado za delo pri dešifriranju strukture proteinov, zlasti insulina. Leta 1963 je bil sintetiziran umetni inzulin. Prvi rekombinantni humani insulin je FDA odobrila leta 1982. FDA je odobrila analog ultrazvočnega insulina (lispro insulin) leta 1996.

Mehanizem delovanja. Pri izvajanju učinkov insulina ima vodilno vlogo njegova interakcija s specifičnimi receptorji, lokaliziranimi na plazemski membrani celice, in tvorbo insulin-receptorskega kompleksa. V kombinaciji z insulinskim receptorjem insulin vstopi v celico, kjer vpliva na fosforilacijo celičnih proteinov in sproži številne znotrajcelične reakcije.

Pri sesalcih se insulinski receptorji nahajajo na skoraj vseh celicah, tako na klasičnih ciljnih celicah insulina (hepatociti, miociti, lipociti) kot na krvnih celicah, možganih in spolnih žlezah. Število receptorjev na različnih celicah se giblje od 40 (eritrocitov) do 300 tisoč (hepatociti in lipociti). Insulinski receptor se stalno sintetizira in razgradi, razpolovna doba je 7-12 ur.

Inzulinski receptor je velik transmembranski glikoprotein, ki ga sestavljajo dve a-podenoti z molekulsko maso 135 kDa (vsaka vsebuje 719 ali 731 aminokislinskih ostankov, odvisno od spajanja mRNA) in dve β-podenoti z molekulsko maso 95 kDa (620 aminokislinskih ostankov). Podenote so med seboj povezane z disulfidnimi vezmi in tvorijo heterotetramerično strukturo β-α-α-β. Alfa podenote so locirane zunaj celice in vsebujejo mesta, ki se vežejo na insulin, ki so del receptorja za prepoznavanje. Beta podenote tvorijo transmembransko domeno, imajo aktivnost tirozin kinaze in izvajajo funkcijo pretvorbe signala. Vezava insulina na a-podenoto insulinskega receptorja vodi do stimulacije tirozin-kinazne aktivnosti β-podenot z avtofosforiliranjem njihovih tirozinskih ostankov, pride do agregacije α, β-heterodimerjev in hitre internalizacije hormonskih receptorskih kompleksov. Aktivirani insulinski receptor začne kaskado biokemičnih reakcij, vključno z. fosforilacijo drugih proteinov v celici. Prva od teh reakcij je fosforilacija štirih beljakovin, imenovanih substrati za insulinske receptorje (insulinski receptorski substrat), IRS-1, IRS-2, IRS-3 in IRS-4.

Farmakološki učinki insulina. Insulin vpliva na skoraj vse organe in tkiva. Njegovi glavni cilji pa so jetra, mišice in maščobno tkivo.

Endogeni insulin je najpomembnejši regulator presnove ogljikovih hidratov, eksogeni insulin je specifično sredstvo za redukcijo sladkorja. Učinek insulina na presnovo ogljikovih hidratov je posledica dejstva, da poveča transport glukoze skozi celično membrano in njeno uporabo v tkivih, prispeva k pretvorbi glukoze v glikogen v jetrih. Inzulin poleg tega zavira endogeno produkcijo glukoze z zaviranjem glikogenolize (razgradnjo glikogena na glukozo) in glukoneogeneze (sinteza glukoze iz virov brez ogljikovih hidratov - na primer iz aminokislin, maščobnih kislin). Poleg hipoglikemije ima insulin številne druge učinke.

Učinek insulina na presnovo maščobe se kaže v inhibiciji lipolize, kar vodi v zmanjšanje pretoka prostih maščobnih kislin v krvni obtok. Insulin preprečuje nastanek ketonskih teles v telesu. Insulin poveča sintezo maščobnih kislin in njihovo naknadno esterifikacijo.

Insulin je vključen v presnovo beljakovin: poveča transport aminokislin po celični membrani, stimulira sintezo peptidov, zmanjša uživanje beljakovin v tkivih in zavira pretvorbo aminokislin v keto kisline.

Delovanje insulina spremlja aktivacija ali inhibicija številnih encimov: stimulirajo glikogen sintetazo, piruvat dehidrogenazo, heksokinazo, inhibirajo lipaze (in hidrolizo maščobnih lipidov in lipoprotein lipazo, ki po zaužitju živil z visoko vsebnostjo maščob zmanjšajo motnost seruma).

Pri fiziološki regulaciji biosinteze in izločanju insulina s trebušno slinavko ima koncentracija glukoze v krvi pomembno vlogo: s povečanjem vsebnosti se izločanje insulina poveča in z zmanjšanjem upočasni. Na izločanje insulina poleg glukoze vplivajo elektroliti (zlasti ioni Ca 2+), aminokisline (vključno z levcinom in argininom), glukagon, somatostatin.

Farmakokinetika. Inzulinski pripravki se injicirajo s / c, intramuskularno ali intravensko (v / v, dajemo le kratkodelujoči insulini in samo pri diabetični precomi in komi). V in / ali insulinske suspenzije ni mogoče vstopiti. Temperatura insulina mora biti pri sobni temperaturi hladni insulin se absorbira počasneje. Najbolj optimalen način za kontinuirano zdravljenje z insulinom v klinični praksi je sc.

Popolnost absorpcije in pojav insulinskega učinka sta odvisna od mesta injiciranja (običajno se insulin injicira v trebuh, stegna, zadnjico, nadlaket), odmerek (volumen inzulina), koncentracija insulina v pripravku itd.

Stopnja absorpcije insulina v kri iz mesta injiciranja je odvisna od številnih dejavnikov - kot so insulin, mesto injiciranja, lokalni pretok krvi, lokalna mišična aktivnost, količina injiciranega insulina (za injiciranje na eno mesto ni priporočeno več kot 12–16 U zdravila). Največkrat, insulin vstopi v kri iz podkožnega tkiva sprednje trebušne stene, počasneje od ramena, sprednje površine stegna in še počasneje od subkapularne in zadnjice. To je posledica stopnje vaskularizacije podkožnega maščobnega tkiva na navedenih področjih. Profil delovanja insulina je podvržen znatnim nihanjem pri različnih ljudeh in pri isti osebi.

Inzulin se v krvi veže na alfa in beta globuline, običajno 5-25%, vendar se lahko vezava med zdravljenjem poveča zaradi nastanka serumskih protiteles (nastajanje protiteles proti eksogenom insulinu povzroči odpornost proti insulinu; z uporabo sodobnih visoko prečiščenih pripravkov se redko pojavi odpornost proti insulinu; ). T_1/2 krvi manj kot 10 min. Večina insulina, ki se sprošča v krvni obtok, je podvržen proteolitični razgradnji jeter in ledvic. Hitro se izloča preko ledvic (60%) in jeter (40%); manj kot 1,5% se izloči z urinom v nespremenjeni obliki.

Pripravki insulina, ki se trenutno uporabljajo, se med seboj razlikujejo, med drugim tudi na različne načine glede na izvor izvora, trajanje delovanja, pH raztopine (kislo in nevtralno), prisotnost konzervansov (fenol, krezol, fenol-krezol, metil paraben), koncentracija insulina - 40, 80, 100, 200, 500 U / ml.

Razvrstitev. Insulini so običajno razvrščeni po poreklu (govedo, prašiči, človeški in analogni humani insulin) in trajanje delovanja.

Odvisno od virov proizvodnje se razlikujejo insulini živalskega izvora (predvsem pripravki iz svinjskega insulina), polsintetični pripravki humanega insulina (pridobljeni iz svinjskega insulina z encimatsko transformacijo), pripravki humanega inzulina (DNA-rekombinant, proizveden z genskim inženiringom).

Za medicinsko uporabo je bil insulin predhodno pridobljen predvsem iz trebušne slinavke goveda, nato iz trebušne slinavke prašičev, saj je prašičji insulin bližje človeškemu insulinu. Ker goveji insulin, ki se razlikuje od treh aminokislin v človeškem telesu, pogosto povzroča alergijske reakcije, ga danes praktično ne uporabljamo. Prašičji insulin, ki se od človeške razlikuje od ene amino kisline, manj verjetno povzroča alergijske reakcije. V insulinskih zdravilih, če ni dovolj čiščenja, so lahko prisotne nečistoče (proinzulin, glukagon, somatostatin, proteini, polipeptidi), ki lahko povzročijo različne neželene učinke. Sodobne tehnologije omogočajo pridobivanje prečiščenega (mono-vrh-kromatografsko prečiščenega z sproščanjem "vrha" insulina), visoko prečiščenih (monokomponentnih) in kristaliziranih pripravkov insulina. Od pripravkov insulina živalskega izvora se daje prednost monolitnemu insulinu, pridobljenemu iz trebušne slinavke prašičev. Insulin, pridobljen z genskim inženiringom, je popolnoma skladen z aminokislinsko sestavo humanega insulina.

Aktivnost insulina se določi z biološko metodo (glede na sposobnost znižanja glukoze v krvi pri kuncih) ali s fizikalno-kemijsko metodo (z elektroforezo na papirju ali s kromatografijo na papirju). Za eno enoto delovanja ali mednarodno enoto jemljete aktivnost 0,04082 mg kristaliničnega insulina. Človeška trebušna slinavka vsebuje do 8 mg insulina (približno 200 U).

Pripravki insulina so razdeljeni na kratke in ultra-kratke droge - posnemajo normalno fiziološko izločanje insulina s trebušno slinavko kot odziv na stimulacijo, zdravila s povprečnim trajanjem in dolgodelujoča zdravila - posnemajo bazalno (ozadje) izločanje insulina in tudi kombinirana zdravila (združujejo obe aktivnosti)..

Obstajajo naslednje skupine:

Ultrshort-delujoči insulini (hipoglikemični učinek se razvije 10–20 minut po s / c dajanju, vrh delovanja dosežemo v povprečju po 1-3 urah, trajanje delovanja pa je 3-5 ur):

- insulin lispro (Humalog);

- insulina aspart (NovoRapid Penfill, NovoRapid FlexPen);

- insulin glulisin (apidra).

Kratkodelujoči insulini (začetek delovanja ponavadi po 30–60 minutah; maksimalno delovanje po 2–4 urah; trajanje delovanja do 6–8 ur): t

- topni insulin [človeški genski inženiring] (Actrapid HM, Gensulin R, Rinsulin R, Humulin Redno);

- topni insulin [humani polsintetični] (Biogulin R, Humodar R);

- topni insulin [monokomponenta prašiča] (Actrapid MS, Monodar, Monosuinsulin MK).

Dolgo delujoči pripravki insulina - vključujejo zdravila s povprečnim trajanjem delovanja in dolgo delujoča zdravila.

Insulini srednjega trajanja delovanja (nastop po 1,5–2 h; vrh po 3–12 urah; trajanje 8–12 h): t

- Inzulin-izofan [človeški genski inženiring] (biosulin N, gansulin N, gensulin N, insuman Bazal GT, insuran NPH, protafan NM, Rinsulin NPH, humulinski NPH);

- insulin-izofan [humani polsintetični] (Biogulin N, Humodar B);

- insulin-izofan [monokomponenta prašiča] (monodar B, Protafan MS);

- suspenzije insulinske cinkove spojine (Monotard MS).

Dolgotrajno delujoči insulini (nastop po 4–8 urah; vrh po 8–18 urah; skupno trajanje 20–30 h): t

- insulin glargin (Lantus);

- insulin detemir (Levemir Penfill, Levemir FlexPen).

Kombinirani pripravki insulina (dvofazni pripravki) (hipoglikemični učinek se začne 30 minut po dajanju s / c, doseže maksimum po 2–8 urah in traja do 18–20 ur):

- dvofazni insulin [humani polsintetični] (Biogulin 70/30, Humodar K25);

- dvofazni insulin [gensko spremenjen človek] (Gansulin 30P, Gensulin M 30, Insuman Comb 25 GT, Mikstard 30 NM, Humulin M3);

- dvofazni insulin aspart (Novomix 30 Penfill, Novomix 30 FlexPen).

Ultrshort-delujoči insulini so analogi humanega insulina. Znano je, da so endogeni insulin v β-celicah trebušne slinavke, kot tudi hormonske molekule v nastalih raztopinah kratkodelujočega insulina, polimerizirane in so heksameri. Ko se s / c dajanje heksamerne oblike absorbira počasi in je najvišja koncentracija hormona v krvi, podobno kot pri zdravi osebi po jedi, nemogoče ustvariti. Prvi kratkodelujoči insulinski analog, ki se absorbira iz podkožnega tkiva 3-krat hitreje kot humani insulin, je bil lispro insulin. Insulin lispro je derivat humanega insulina, dobljen z izmenjavo dveh aminokislinskih ostankov v molekuli insulina (lizin in prolin na položajih 28 in 29 v B-verigi). Spreminjanje molekule insulina moti nastajanje heksamerjev in zagotavlja hiter pretok zdravila v kri. Skoraj takoj po vbrizgavanju c / c v tkiva se molekule insulina lispro v obliki heksamerjev hitro disociirajo v monomere in vstopijo v kri. Drug inzulinski analog - insulin aspart - je nastal z zamenjavo prolina v položaju B28 z negativno nabito asparaginsko kislino. Tako kot insulin lispro se po vbrizganju tudi hitro razgradi v monomere. Pri insulinu glulisin nadomestitev aminokisline asparagin humanega insulina na položaju B3 za lizin in lizin na položaju B29 za glutaminsko kislino prav tako prispeva k hitrejši absorpciji. Ultrachort-delujoče analoge insulina se lahko dajejo neposredno pred obrokom ali po obroku.

Kratkodelujoči insulini (imenovani tudi topni) so raztopine v pufru z nevtralnimi pH vrednostmi (6.6–8.0). Namenjeni so za subkutano, manj pogosto - intramuskularno dajanje. Po potrebi se dajejo tudi intravensko. Imajo hiter in relativno kratek hipoglikemični učinek. Učinek po subkutanem injiciranju se pojavi po 15-20 minutah, doseže maksimum po 2 urah; skupno trajanje delovanja je približno 6 ur, uporabljajo pa se predvsem v bolnišnici med določitvijo odmerka insulina, ki je potreben za bolnika, in tudi kadar je potreben hiter (nujni) učinek - pri diabetični komi in prekomi. Z / v uvodu T_1/2 je 5 minut, zato se pri diabetični ketoacidotični komi insulin daje v / v kapljično. Kratkodelujoči insulinski pripravki se uporabljajo tudi kot anabolična sredstva in so predpisani praviloma v majhnih odmerkih (4-8 ie 1–2 krat dnevno).

Insulini srednje trajanja delovanja so manj topni, počasneje se absorbirajo iz podkožnega tkiva, zaradi česar imajo daljši učinek. Podaljšano delovanje teh zdravil se doseže s prisotnostjo posebnega prolongatorja - protamina (izofan, protapan, bazalnega) ali cinka. Upočasnitev absorpcije insulina v pripravkih, ki vsebujejo suspenzijo insulinske cinkove spojine, zaradi prisotnosti kristalov cinka. NPH-insulin (nevtralni protamin Hagedorn ali izofan) je suspenzija, ki sestoji iz insulina in protamina (protamin je protein, izoliran iz ribjega mleka) v stehiometričnem razmerju.

Dolgotrajno delujoči insulini vključujejo insulin glargin - analog človeškega insulina, pridobljen s tehnologijo rekombinantne DNA - prvo insulinsko zdravilo, ki nima izrazitega vrha delovanja. Insulin glargin dobimo z dvema modifikacijama molekule insulina: zamenjava A-verige (asparagina) z glicinom na položaju 21 in vezava dveh argininskih ostankov na C-konec B-verige. Zdravilo je bistra raztopina s pH 4. Kisli pH stabilizira insulinske heksamerje in zagotavlja dolgo in predvidljivo absorpcijo zdravila iz podkožnega tkiva. Vendar se zaradi kislega pH insulin glargin ne more kombinirati s kratkodelujočimi insulini, ki imajo nevtralni pH. Enkratna injekcija insulina glargin zagotavlja 24-urni nadzor glikemije brez pika. Večina pripravkov insulina ima tako imenovano. "Peak" delovanja, ki se je zabeležila, ko koncentracija insulina v krvi doseže najvišjo vrednost. Insulin glargin nima izrazitega vrha, ker se sprosti v krvni obtok s sorazmerno stalno hitrostjo.

Pripravki insulina s podaljšanim delovanjem so na voljo v različnih dozirnih oblikah, ki imajo hipoglikemični učinek različnega trajanja (od 10 do 36 ur). Podaljšan učinek zmanjša število dnevnih injekcij. Običajno se proizvajajo v obliki suspenzij, ki se dajejo le subkutano ali intramuskularno. Pri diabetični komi in predkomatoznih stanjih se dolgotrajna zdravila ne uporabljajo.

Kombinirani pripravki insulina so suspenzije, ki sestojijo iz nevtralnega topnega kratkodelujočega insulina in insulina-izofana (srednje trajanje delovanja) v določenih razmerjih. Ta kombinacija insulinov različnega trajanja delovanja v enem pripravku omogoča pacientu shranjevanje dveh injekcij z ločeno uporabo zdravil.

Indikacije. Glavna indikacija za uporabo insulina je sladkorna bolezen tipa 1, vendar je pod določenimi pogoji predpisana tudi za sladkorno bolezen tipa 2, vključno z diabetesom mellitusom tipa 2. z odpornostjo proti peroralnim hipoglikemičnim zdravilom, s hudimi sočasnimi boleznimi, pri pripravi na kirurške posege, diabetično komo, s sladkorno boleznijo pri nosečnicah. Kratkodelujoči insulini se uporabljajo ne samo pri sladkorni bolezni, ampak tudi pri nekaterih drugih patoloških procesih, na primer v splošnem izčrpanosti (kot anabolični agent), furunkulozi, tirotoksikozi, pri boleznih želodca (atoni, gastroptozi), kroničnem hepatitisu in primarnih oblikah jetrne ciroze. kot tudi pri nekaterih duševnih boleznih (dajanje velikih odmerkov insulina - tako imenovana hipoglikemična koma); včasih se uporablja kot sestavina »polarizacijskih« raztopin, ki se uporabljajo za zdravljenje akutnega srčnega popuščanja.

Insulin je glavno specifično zdravilo za sladkorno bolezen. Zdravljenje sladkorne bolezni poteka po posebej razvitih shemah z uporabo insulinskih pripravkov različnega trajanja. Izbira zdravila je odvisna od resnosti in značilnosti poteka bolezni, splošnega stanja pacienta in hitrosti nastopa in trajanja delovanja zdravila, ki znižuje sladkor.

Vsi pripravki insulina se uporabljajo ob obvezni skladnosti s prehranskim režimom z omejevanjem energetske vrednosti živil (s 1.700 na 3.000 kcal).

Pri določanju odmerka insulina se ravnajo po ravni glukoze na tešče in podnevi, pa tudi z ravnjo glikozurija podnevi. Končni izbor odmerka se izvaja pod nadzorom zmanjševanja hiperglikemije, glikozurije in splošnega stanja bolnika.

Kontraindikacije. Insulin je kontraindiciran pri boleznih in stanjih, ki se pojavljajo s hipoglikemijo (npr. Insulinom), pri akutnih boleznih jeter, trebušne slinavke, ledvic, razjede želodca in dvanajstnika, z dekompenziranimi srčnimi napakami, akutno koronarno insuficienco in nekaterimi drugimi boleznimi.

Uporaba med nosečnostjo. Glavno zdravilo za zdravljenje sladkorne bolezni med nosečnostjo je zdravljenje z insulinom, ki se izvaja pod strogim nadzorom. V primeru sladkorne bolezni tipa 1 se zdravljenje z insulinom nadaljuje. V primeru diabetesa mellitusa tipa 2 se oralne hipoglikemične droge prekinejo in izvaja se dietna terapija.

Gestacijski diabetes mellitus (noseča sladkorna bolezen) je motnja presnove ogljikovih hidratov, ki se je prvič pojavila med nosečnostjo. Gestacijski diabetes mellitus je povezan s povečanim tveganjem za perinatalno smrtnost, pojavnostjo prirojenih malformacij in tveganjem za napredovanje sladkorne bolezni 5–10 let po porodu. Zdravljenje gestacijskega diabetesa se začne z dieto. Če je prehranska terapija neučinkovita, se uporablja insulin.

Pri bolnikih s predhodno obstoječim ali gestacijskim diabetesom mellitusom je pomembno ohraniti ustrezno uravnavanje presnovnih procesov v celotni nosečnosti. Potreba po insulinu se lahko zmanjša v prvem trimesečju nosečnosti in se poveča v drugem in tretjem trimesečju. Med porodom in takoj za njimi se lahko potreba po insulinu dramatično zmanjša (tveganje za hipoglikemijo se poveča). V teh razmerah je bistveno skrbno spremljanje glukoze v krvi.

Insulin ne prodre skozi placentno pregrado. Vendar pa matična protitelesa IgG proti insulinu prehajajo skozi placento in verjetno povzročajo hiperglikemijo v plodu tako, da nevtralizirajo izločanje insulina iz njega. Po drugi strani lahko neželena disociacija kompleksov insulina - protitelesa povzroči hiperinzulinemijo in hipoglikemijo pri plodu ali novorojenčku. Pokazalo se je, da prehod z govejih / svinjskih insulinov na monokomponentne pripravke spremlja zmanjšanje titra protiteles. V zvezi s tem je med nosečnostjo priporočljivo uporabljati samo pripravke humanega insulina.

Anaboliki insulina (tako kot drugi na novo razviti učinkovini) se predpisujejo previdno med nosečnostjo, čeprav ni zanesljivih dokazov o neželenih učinkih. V skladu s splošno sprejetimi priporočili FDA (Food and Drug Administration), ki določajo možnost uporabe zdravil med nosečnostjo, pripravki insulina za učinek na plod spadajo v kategorijo B (študija o razmnoževanju na živalih ni pokazala škodljivega vpliva na plod ter ustrezne in strogo nadzorovane študije pri nosečnicah). ženske niso bile opravljene) ali v kategorijo C (študije o razmnoževanju pri živalih so pokazale škodljiv učinek na plod in niso bile izvedene ustrezne in dobro kontrolirane študije pri nosečnicah, vendar možne koristi, povezane z uporabo zdravil pri nosečnicah, lahko upravičijo njeno uporabo kljub možnemu tveganju). Torej, insulin lizpro spada v razred B, insulin aspart in insulin glargin pa v razred C.

Zapleti zdravljenja z insulinom. Hipoglikemija. Vnos prevelikih odmerkov in pomanjkanje vnosa ogljikovih hidratov s hrano lahko povzročita neželeno hipoglikemično stanje, hipoglikemična koma se lahko razvije z izgubo zavesti, krči in depresijo srčne aktivnosti. Hipoglikemija se lahko razvije tudi zaradi delovanja dodatnih dejavnikov, ki povečajo občutljivost za insulin (na primer adrenalna insuficienca, hipopituitarizem) ali povečajo absorpcijo glukoze v tkivih (vadba).

Zgodnji simptomi hipoglikemije, ki so v veliki meri povezani z aktivacijo simpatičnega živčnega sistema (adrenergični simptomi), so tahikardija, hladen znoj, tremor, aktivacija parasimpatičnega sistema - huda lakota, slabost in mravljinčenje v ustih in jeziku. Pri prvih znakih hipoglikemije je treba nujno ukrepati: bolnik naj pije sladki čaj ali poje nekaj kock sladkorja. Pri hipoglikemični komi se 40% raztopina glukoze v količini 20–40 ml ali več injicira v veno, dokler bolnik ne zapusti komatnega stanja (običajno ne več kot 100 ml). Hipoglikemijo lahko odstranimo tudi z intramuskularnim ali subkutanim dajanjem glukagona.

Povečanje telesne mase med zdravljenjem z insulinom je povezano z odpravo glukozurija, povečanjem dejanske kalorične vsebnosti hrane, povečanjem apetita in stimulacijo lipogeneze pod delovanjem insulina. Če upoštevate načela prehrane, se lahko temu stranskemu učinku izognemo.

Uporaba sodobnih visoko prečiščenih hormonskih zdravil (zlasti gensko spremenjenih pripravkov humanega insulina) razmeroma redko vodi v razvoj insulinske rezistence in alergij, vendar taki primeri niso izključeni. Razvoj akutne alergijske reakcije zahteva takojšnjo desenzibilizacijo in zamenjavo zdravila. Pri razvijanju reakcije na pripravke govejega / prašičjega insulina jih je treba nadomestiti s pripravki humanega insulina. Lokalne in sistemske reakcije (pruritus, lokalni ali sistemski izpuščaj, nastajanje podkožnih vozlov na mestu injiciranja) so povezane z neustreznim čiščenjem insulina iz nečistoč ali z uporabo govejega ali prašičjega insulina, ki se razlikujejo po aminokislinskih zaporedjih od človeka.

Najpogostejše alergijske reakcije so kožna protitelesa, ki jih posredujejo IgE. Občasno so opažene sistemske alergijske reakcije in odpornost proti insulinu, ki jo posredujejo protitelesa IgG.

Zamegljen vid Prehodne motnje refrakcije na očesu se pojavijo na samem začetku zdravljenja z insulinom in izginejo same po sebi v 2-3 tednih.

Edem. V prvih tednih zdravljenja se po zaostanku tekočine pojavi tudi prehodni edem nog otekanje insulina.

Lokalne reakcije vključujejo lipodistrofijo na mestu ponavljajočih se injekcij (redki zaplet). Dodelite lipoatrofijo (izginotje vnosov podkožnega maščevja) in lipohipertrofijo (povečano odlaganje podkožne maščobe). Ti dve državi imata drugačno naravo. Lipoatrofija - imunološka reakcija, predvsem zaradi uporabe slabo prečiščenih insulinskih pripravkov živalskega izvora, zdaj praktično ni na voljo. Lipohipertrofija se razvije z uporabo visoko prečiščenih pripravkov humanega insulina in se lahko pojavi, če je tehnika injiciranja motena (hladna priprava, alkohol postane pod kožo) in tudi zaradi anaboličnega lokalnega delovanja samega pripravka. Lipohipertrofija ustvari kozmetično napako, ki je problem za bolnike. Poleg tega zaradi te napake absorbira zdravilo. Da bi preprečili razvoj lipohipertrofije, je priporočljivo, da mesta injiciranja nenehno spreminjate na istem območju, tako da med dvema točkama ostane vsaj 1 cm.

Na mestu dajanja so lahko lokalne reakcije, kot je bolečina.

Interakcija Pripravke insulina lahko med seboj kombiniramo.

Veliko zdravil lahko povzroči hipo- ali hiperglikemijo ali spremeni reakcijo bolnika s sladkorno boleznijo na zdravljenje. Razmislite o medsebojnem delovanju, ki je možno s sočasno uporabo insulina z drugimi zdravili. Alfa-blokatorji in beta-adrenomimetiki povečajo izločanje endogenega insulina in povečajo učinek zdravila. Hipoglikemični učinek insulina se poveča z oralnimi hipoglikemičnimi sredstvi, salicilati, zaviralci MAO (vključno s furazolidonom, prokarbazinom, selegilinom), zaviralci ACE, bromokriptinom, oktreotidom, sulfanilamidi, anabolnimi steroidi (zlasti oksandrolonom, metandienonom) in s terapevti in terapevti ter s pomočjo terapij in terapij ter sulfidov, anaboličnih steroidov, anaboličnih steroidov glukagona, ki vodi do hipoglikemije, zlasti v primeru odpornosti proti insulinu, boste morda morali zmanjšati odmerek insulina), somatostatin analogi, gvanetidin, dizo piramide, klofibrat, ketokonazol, litijevi preparati, mebendazol, pentamidin, piridoksin, propoksifen, fenilbutazon, fluoksetin, teofilin, fenfluramin, litijevi pripravki, pripravki kalcija, tetraciklini. Klorokin, kinidin, kinin zmanjšajo razgradnjo insulina in lahko povečajo koncentracijo insulina v krvi in ​​povečajo tveganje za hipoglikemijo.

Inhibitorji karboanhidraze (zlasti acetazolamid) s spodbujanjem β-celic trebušne slinavke spodbujajo sproščanje insulina in povečajo občutljivost receptorjev in tkiv na insulin; čeprav lahko sočasna uporaba teh zdravil z insulinom poveča hipoglikemični učinek, je učinek lahko nepredvidljiv.

Številna zdravila povzročajo hiperglikemijo pri zdravih ljudeh in poslabšajo potek bolezni pri bolnikih s sladkorno boleznijo. Hipoglikemični učinek insulina je oslabljen: antiretrovirusna zdravila, asparaginaza, peroralni hormonski kontraceptivi, glukokortikoidi, diuretiki (tiazidi, etakrinska kislina), antagonisti heparina, H₂-receptorji, sulfinpirazon, triciklični antidepresivi, dobutamin, izoniazid, kalcitonin, niacin, simpatikomimetiki, danazol, klonidin, BKK, diazoksid, morfij, fenitoin, somatotropin, ščitnični hormoni, fenotiazinski derivati, ščitnični hormoni, derivati ​​fenotiazina,

Glukokortikoidi in epinefrin imajo nasproten učinek na insulin na perifernih tkivih. Tako lahko dolgotrajno dajanje sistemskih glukokortikoidov povzroči hiperglikemijo, vključno z diabetesom mellitusom (steroidni diabetes), ki se lahko pojavi pri približno 14% bolnikov, ki jemljejo sistemske kortikosteroide več tednov ali z dolgoročno uporabo topikalnih kortikosteroidov. Nekatera zdravila neposredno zavirajo izločanje insulina (fenitoin, klonidin, diltiazem) ali zmanjšajo rezerve kalija (diuretiki). Tiroidni hormoni pospešujejo presnovo insulina.

Najpomembnejši in pogosto vplivajo na delovanje beta-blokatorjev insulina, peroralnih antidiabetikov, glukokortikoidov, etanola, salicilatov.

Etanol zavira glukoneogenezo v jetrih. Ta učinek opazimo pri vseh ljudeh. V zvezi s tem je treba upoštevati, da lahko zloraba alkoholnih pijač v ozadju zdravljenja z insulinom vodi v razvoj hudega hipoglikemičnega stanja. Majhne količine alkohola, ki jih jemljete s hrano, običajno ne povzročajo težav.

Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta lahko zavirajo izločanje insulina, spremenijo presnovo ogljikovih hidratov in povečajo periferno odpornost na insulin, kar vodi do hiperglikemije. Lahko pa tudi zavirajo učinek kateholaminov na glukoneogenezo in glikogenolizo, kar je povezano s tveganjem hudih hipoglikemičnih reakcij pri diabetičnih bolnikih. Poleg tega lahko katerikoli beta-adrenergični zaviralec prikrije adrenergične simptome, ki jih povzroča znižanje ravni glukoze v krvi (vključno s tremorjem, palpitacijami), s čimer moti bolnikovo pravočasno prepoznavanje hipoglikemije. Selektivna beta₁-adrenergični blokatorji (vključno z acebutololom, atenololom, betaksololom, bisoprololom, metoprololom) kažejo te učinke v manjši meri.

NSAID in visoki odmerki salicilatov zavirajo sintezo prostaglandina E (ki zavira izločanje endogenega insulina) in tako povečajo bazalno izločanje insulina, povečajo občutljivost β-celic trebušne slinavke na glukozo; hipoglikemični učinek ob sočasni uporabi lahko zahteva prilagoditev odmerka nesteroidnih protivnetnih zdravil ali salicilatov in / ali insulina, zlasti z dolgoročno delitvijo.

Trenutno se proizvaja precejšnje število pripravkov insulina, vključno s pripravki. pridobljene iz pankreasa živali in sintetizirane z genskim inženiringom. Pripravki, ki so izbrani za zdravljenje z insulinom, so gensko spremenjeni visoko prečiščeni humani insulini z minimalno antigenostjo (imunogena aktivnost) in tudi analogi humanega insulina.

Pripravki insulina se proizvajajo v steklenih vialah, hermetično zaprtih z gumijastimi zamaški s tekočim aluminijem, v posebnih tako imenovanih. insulinske brizge ali injekcijske brizge. Pri uporabi injekcijskih peresnikov se pripravki nahajajo v posebnih vložkih za viale (penfill).

Razvijajo se intranazalne oblike insulina in pripravki insulina za peroralno dajanje. Pri kombinaciji insulina z detergentom in dajanjem v obliki aerosola na nosni sluznici se efektivna plazemska koncentracija doseže tako hitro, kot pri dajanju IV bolusa. Razvijajo se intranazalni in peroralni pripravki insulina ali pa se opravljajo klinična preskušanja.

Osnovna in klinična farmakologija / Ed. B.G. Katsunga; na. iz angleščine z ed. EE Zvartau: v 2 t.- M.-SPb.: Binom-Nevsky dialect, 1998.- T. 2.- p. 181-194.

Balabolkin M.I., Klebanova E.M., Kreminskaya V.M. Diabetes mellitus: sodobni vidiki diagnostike in zdravljenja / zdravnik; z ed. G.L. Vyshkovskogo.-2005.- M.: RLS-2005, 2004.- 960 str. (Serija Register zdravil ruskega radarja).

Balabolkin M.I., Petunina N.A., Telnova M.E., Klebanova E.M., Antonova K.V. Vloga inzulinske terapije pri kompenzaciji diabetesa mellitusa // BC., 2007. - T. 15, št. 27 (308), str.

Vinogradov V.M., Katkova EB, Mukhin E.A. Farmakologija s formulacijo / Ed. V.M. Vinogradov.- 4. izd. Rev.-SPb.: SpecLit, 2006.- P. 684-692.

Klinična farmakologija Goodman in Gilman / Under total. ed. A.G. Gilman, ed. J. Hardman in L. Limberd. Per. iz angleščine.- M.: Praktika, 2006.- str.

Mashkovsky MD Droge: v 2. t. - 14. izd. - M: Novaya Volna, 2000.- T. 2.- P. 13-17.

Mikhailov I.B. Zdravniški priročnik za klinično farmakologijo: vodnik za zdravnike - SPb.: Foliant, 2001.- str. 562-570.

Racionalna farmakoterapija bolezni endokrinega sistema in presnovne motnje: roke. za zdravnike / I.I. Dedov, G.A. Melnichenko, E.N. Andreeva, S.D. Arapova in drugi; skupaj ed. I.I. Dedova, G.A. Melnichenko.- M.: Litterra, 2006. - str. (Racionalna farmakoterapija: Priročnik za zdravnike; V. 12).

Register zdravil v Rusiji Bolnik / Ed. G.L. Vyshkovskogo.- M.: RLS-2006, 2005.- str.

Sergeev P.V., Shimanovsky N.L., Petrov V.I. Receptorji fiziološko aktivnih snovi: monografija.- M.-Volgograd: sedem vetrov, 1999.- str. 497-504.

Zvezne smernice za uporabo drog (formularni sistem) / Ed. A.G. Chuchalina, Yu.B. Belousova, V.V. Yasnetsova.- Vol. VIII.- M: ECHO, 2007.- str.

Kharkevich D.A. Farmakologija: učbenik 7. izd., Pererab. in dodatno.- M: Geotar-Medicine, 2003.- 433-438.

Informacije o razdeljevanju USP. V. 1. - 23. izd., Micromedex, Inc., USA, 2003.- P. 1546-1569.

Monopična Insulia

V zadnjih 10–15 letih je bilo razvitih več tehnologij za boljše čiščenje industrijskega insulina iz obsežnih imunoaktivnih nečistoč. S pomočjo gelhromatografskega čiščenja je bilo možno dobiti tako imenovani monokemični inzulin (t.j., da dobimo en vrh v kromatogramu) 98% čistost. Monokomponentni insulin, dobljen s kromatografijo na DEAE celulozi, je prav tako čistejši. Zdravilo sprošča 99% makromolekularnih nečistoč.

Visoko prečiščeni insulinski pripravki povzročajo alergijske reakcije, kakor tudi lipoatrofijo, veliko manj pogosto, vendar imajo žal manj učinka na razvoj insulinske rezistence. Ker je razvoj diabetične mikroangiopatije vedno pomembnejši za imunske mehanizme, je pomembno ugotoviti, kako zdravljenje z monokomponentnimi insulini vpliva na njihov videz in razvoj.

Trenutno so v naši državi odobreni monopični insulin monosuinsulin, poldnevnik suspenzije insulina, dolga suspenzija insulina in suspenzija insulina insulina.

Monosuinsulin (Minsulin) ima začetek, maksimum in trajanje delovanja je enak kot pri suinsulinu. Lahko je nevtralen ali kisel, odvisno od surovin in tehnologije.

Suspenzije poldrugih, dolgih in dolgotrajnih insulinskih sestavin in parametrov hipoglikemičnega učinka se ne razlikujejo od insulina domače proizvodnje skupine ICS (ICSI, ICS in ICSC).

Po prvih rezultatih klinične uporabe [Plyats OM, et al., 1984], monopipni pripravki insulina pospešujejo kompenzacijo sladkorne bolezni, zmanjšujejo dnevno potrebo po hormonu. V nekaterih primerih je mogoče zmanjšati odpornost proti insulinu, odpraviti labilnost sladkorne bolezni, zmanjšati titer protiteles proti insulinu. Monopični pripravki insulina imajo statistično značilno manj alergenih lastnosti, kar po nekaterih podatkih daje dober terapevtski učinek pri lipodistrofiji insulina.

Bolnikom v okrožni kliniki se dajejo pripravki insulina brezplačno (kot tudi peroralni antidiabetiki) in jih shranjujte v hladilniku pri temperaturi 3-5 ° C, v oddelku, kjer se običajno shranjujejo zelenjava in sadje, ne da bi v vsakem primeru dovolili zamrzovanje. Inzulina ni možno injicirati hladno, zato je treba steklenico na dlani segrevati na telesno temperaturo.

Daljša zdravila pred tipkanjem v injekcijsko brizgo, premešajte s stresanjem, običajno pa bolnik sam injicira inzulin. Za to je med hospitalizacijo, ko je prvič predpisan insulin, bolnik usposobljen za injekcije (sterilizacija brizge in igel, niz zahtevanega odmerka v brizgi itd.). Pacientu je pojasnjeno načelo zdravljenja do preprečevanja zapletov zdravljenja z insulinom in predvsem preprečevanja in zaustavljanja hipoglikemije.

Otrokom do 10. leta starosti, osebam z ostrim zmanjšanim vidom, telesno oslabljenimi ali duševno prizadetimi bolniki dajejo injekcije s sorodniki, v odsotnosti takšne priložnosti pa jih opravlja medicinska sestra. Bolniki sami injicirajo insulin podkožno v sprednjo ali zunanjo površino stegna, v podkožno tkivo trebuha. Če injiciranje opravi druga oseba, se zdravilo lahko vbrizga v ramena, v podplatno regijo, zadnjico. Zelo pomembno je, da se mesto injiciranja insulina z vsako injekcijo spremeni. Od samega začetka se mora bolnik osredotočiti na najstrožje upoštevanje pravil asepse.

"Diabetes", A.G. Mazowiecki

Pripravki insulina

Insulin za medicinsko uporabo je pridobljen iz trebušnih žlez prašičev in goveda. Nedavno razvite biotehnološke metode za pridobivanje humanega insulina. Pridobljen z genskim inženirstvom je popolnoma skladen z aminokislinskim obsegom humanega insulina. Sodobne metode omogočajo pridobivanje prečiščenega (mono-vrh - kromatografsko prečiščenega z sproščanjem "vrha" insulina), visoko prečiščenih (monokomponentnih) in kristaliziranih pripravkov insulina. Vse več je uporabe kristaliničnega humanega insulina, pridobljenega z genskim inženiringom. Iz insulina živalskega izvora je prednost dana insulinu z enim vrhom, pridobljenim iz trebušne slinavke prašičev.

Glede na stopnjo čiščenja se insulini živalskega izvora delijo na mono-vrh (MP) in monokomponento (MK) (SMP-mono svinjska SMP, monokomponentna SMK; GMP-monopična govedina, SMC-monocoque govedina). Človeški insulinski pripravki so označeni s črko H (v tujih pripravkih NM - iz človeka - človeka).

Kratkodelujoči pripravki insulina - za s / c, in / m in / v uvodu. Imajo hiter in relativno kratkoročen hipoglikemični učinek. Insulini s podaljšanim delovanjem vpišemo samo p / do in / m; in / in - ne! V primeru diabetične kome in predkomatoznih stanj se ne uporabljajo dolgotrajne.

Za trajanje: a) kratkodelujoči pripravki insulina se začnejo po 30 minutah, mehansko delovanje po 1,5-2 urah, skupno trajanje 4-6 ur.

b) dolgodelujoče pripravke insulina

- povprečno trajanje: nastop po 1,5-2 urah, vrh po 3-12 urah; skupno trajanje 8-12 ur;

- dolgotrajno delovanje: začetek 4-8 ​​ur; vrh po 8-18; skupno trajanje

Tuje: a) kratko vrsto ukrepa:

homorap (gensko spremenjen insulin)

Homorap - penfil v obliki injekcijskega peresnika;

actropid NM - gensko spremenjen

anktropid MK - monokomponentni prašičji insulin

Humulin P (ureja genski inženiring.

b) povprečno trajanje:

trak iletin I - kristalni svinjski insulin.

c) dolgotrajno delovanje: insulin - ultralente suspenzija kristaliničnega bovinega insulina; suspenzija iletina ultralente humanega insulina; Humulin.

V Rusiji: I. 1) humani insulin je gensko spremenjen (tehnologija rekombinantne DNA).

2) podaljšana suspenzija humanega insulina.

Ii. Svinjski insulin je zelo prečiščen, zdravilni učinek je po 15-20 minutah, največ 2 uri, trajanje delovanja je 6-7 ur.

III.Insulin-pol-kratka SMK povprečnega trajanja delovanja.

HORMONALNI OBJEKTI (nadaljevanje)

V skorji nadledvične žleze proizvaja veliko število steroidnih hormonov, ki jih lahko razvrstimo po učinkih:

1. Glukokortikoidi - imajo izrazit učinek na presnovne procese.

2. Mineralokortikoidi - imajo večinoma aktivnost, ki ohranja natrij.

3. Spolni hormoni (estrogeni in androgeni).

Stopnja izločanja GC je odvisna od nihanja koncentracije ACTH (ki se proizvaja v sprednjem delu hipofize) in doseže maksimum v zgodnjih jutranjih urah (primer).

Glavni HA je kortizol.

Farmakokinetika. Po sproščanju aktivnost traja približno 3 ure, inaktivacija se pojavi v jetrih z nastankom parnih spojin, ki se izločajo preko ledvic. GK povzroča številne farmakološke učinke, saj vplivajo na vse presnovne procese v telesu.

Izmenjava beljakovin. 1) Katabolno delovanje. Okrepiti procese katabolizma v limfoidnem, mišičnem, kostnem tkivu, koži, kar vodi do zmanjšanja plazemskih beljakovin (predvsem globulinov), zmanjšanja mišične mase, šibkosti, osteoporoze, atrofije kože. 2) Antianabolni. Zaradi tega je težko vključiti aminokisline v novo sintetizirane beljakovine. Nasprotno se sinteza beljakovin v jetrih povečuje (nastajanje jetrnih encimov, eritropoetin se povečuje) in nastajanje površinsko aktivnih snovi se povečuje v pljučih.

Izmenjava ogljikovih hidratov stimulira glukoneogenezo v jetrih (tvorba ogljikovih hidratov iz produktov presnove beljakovin), zmanjša prepustnost celičnih membran za glukozo, kar vodi do razvoja hiperglikemije, glikozurije, do razvoja steroidne diabetesa.

Izmenjava lipidov. S povečanjem izločanja insulina spodbujajo lipogenezo - povečano sintezo višjih maščobnih kislin in trigliceridov. Po drugi strani pa zavirajo privzem glukoze v maščobnih celicah, kar vodi do aktivacije lipolize (predvsem na okončinah). Posledica teh učinkov je prerazporeditev podkožne maščobe s povečanjem njenih usedlin na predelu obraza, vratu in ramenih.

Izmenjava vode in elektrolitov povzroči zakasnitev natrija in vode zaradi povečanja njihove reabsorpcije v distalnih ledvičnih tubulih, povečanega izločanja kalija.

Izmenjava - kršijo absorpcijo kalcija v črevesju, povečajo njegovo sproščanje iz kostnega tkiva in izločanje skozi ledvice, kar lahko povzroči hipokalcemijo in hiperkalcemijo.

GK postane močan protivnetni učinek (zavrite vse 3 faze vnetja). Inhibicija alteracije je povezana predvsem s stabilizacijo lizosomskih membran. Inhibicija eksudativnih procesov je povezana z 1) inhibicijo encima fosfolipaze 2, ki se aktivira, ko se celice poškodujejo in prispeva k sintezi arahidonske kisline iz fosfolipidov, ki je nato prekurzor prostaglandinov in levkotrienov; 2) stabilizacija membran mastocitov (znižuje sproščanje histamina, serotonina in drugih vnetnih mediatorjev); 3) zmanjšanje sinteze vnetnih mediatorjev vodi v normalizacijo kapilarne prepustnosti, zaviranje migracije nevtrofilcev in makrofagov v središče vnetja in zmanjšanje njihove fagocitne aktivnosti. Stabilizacija lizosomskih membran in mastocitov je povezana z zaviranjem aktivnosti hialuronidaze, ki povzroča depolarizacijo hialuronske kisline. Supresija proliferacije je povezana z antianabolnimi učinki, zmanjšanje koncentracije vnetnih mediatorjev, zmanjšanje nastajanja makroergov, tvorba fibroblastov in sinteza kolagena. GK zavira nastanek brazgotine (npr. Strikture požiralnika).

Imunosupresivni učinek zaradi zaviranja razvoja in delovanja limfoidnih celic, kar vodi do involucije limfoidnega tkiva (timus, vranica, bezgavke) z razvojem limfopenije. GK zmanjša aktivnost sestavin sistema komplementa, krši interakcijo z mastociti, makrofagi, ker prepreči sproščanje biološko aktivnih snovi iz njih. Zavira reakcijo AG-AG, krši sintezo protiteles.

Antishock. GC-ji povečajo občutljivost receptorjev za kateholamine, povečajo presorsko delovanje angiotenzina II, zmanjšajo vaskularno prepustnost, povzročijo zadrževanje natrija in vode.

Antitoxic GC poveča odpornost telesa na škodljive učinke eksogenih in endogenih strupenih snovi: 1) zmanjša aktivnost fisfolipaze A₂; 2) stabilizira celične membrane in prepreči prodiranje toksinov v tkiva; 3) pospešuje inaktivacijo toksinov v jetrih in njihovo izločanje.

GK vpliva na tvorbo krvi - poleg opisanih učinkov na levkocite povečujejo tudi število eritrocitov in trombocitov.

Hipotermično učinek HA je posledica 1) zmanjšanja prepustnosti kapilar (zmanjšanje absorpcije eksogenih pirogenih); 2) stabilizacija BBB zaradi inhibicije hialuronidaze (poslabšanje transporta pirogenih v CNS) 3) zmanjšanje koncentracije PD v hipotalamusu (v območju centra za termoregulacijo).

Glavni farmakološki učinki:

- imunosupresivno ali antialergijsko

Na žalost GK povzroča resne težave neželeni učinki:

1. Gastrointestinalni trakt. Distrofne spremembe v sluznici prebavil: erozija, razjede (pogosto asimptomatske, neboleče), otežene zaradi krvavitve in perforacije. V središču - 1) inhibicija sinteze PD, ki uravnava nastajanje sluzi in bikarbonata, in 2) katabolne, 3) anti-anabolični učinek

2 Endokrini sistem

- steroidni diabetes (če se raven sladkorja zviša na njihovo ozadje, se predpiše z insulinom)

- zastoj rasti 1) GK - antagonisti somatotropnega hormona, 2) anti-anabolični učinek, zlasti v zvezi s kostnim tkivom.

- pubertetne zamude

- menstrualne motnje

3 Kardiovaskularni sistem

4 Osrednji živčni sistem

- motnje spanja, povečana razdražljivost

5 Imunski sistem - depresija imunosti, poslabšanje kroničnih bolezni. Ne morete vnesti živih cepiv (BCG, polio itd.)

6 Mišično-skeletni sistem

- osteoporoza, patološki zlomi

- atrofija kože, strija, akne

9 Presnovne motnje

- cushingism, na primer, cushing bolezen

1) specifično odlaganje podkožne maščobe

- negativno ravnotežje dušika

- hipovitaminoza (GK pospešuje biotransformacijo vit. D, A, C, B itd.)

Večina zapletov izgine po odvzemu zdravila. Nepovratne so:

1. zaostajanje rasti pri otrocih pri uporabi GK> 1,5 let

2. subkapsularna katarakta

3. steroidni diabetes.

Eden najhujših neželenih učinkov je sekundarna adrenalna insuficienca, ki se kaže po odpravi perparatov (HA v velikih odmerkih zavira sintezo lastnih hormonov do popolne atrofije skorje nadledvične žleze (tj. GC izgine iz substrata, ki proizvaja substrat)).

Sindrom odpovedi glukokortikoida

Resnost sindroma je odvisna od stopnje zatiranja delovanja skorje nadledvične žleze. V blagih primerih po ukinitvi HA pri bolnikih s šibkostjo, utrujenostjo, bolečinami v mišicah, poslabšanjem osnovne bolezni. V hudih primerih se razvije klasična addisonična kriza, ki se kaže v bruhanju, kolapsu, konvulzijah, smrt pa izhaja iz akutne srčnožilne odpovedi.

Preprečevanje sekundarne adrenalne insuficience:

1. Pri imenovanju GC je treba upoštevati cirkadiani ritem njihove proizvodnje (razen v izrednih razmerah), tj. večino odmerka dajemo zjutraj.

2. Ko jemljete GK za več kot 10 dni, da bi ga odpravili s postopnim zmanjševanjem odmerka (s potekom več tednov do več mesecev, zmanjšajte odmerek prednizolona za 2,5-5 mg vsakih 3-5 dni, z daljšim odmerkom - za 2,5 mg vsak 1-3 tedne).

3. Z zmerno dodatno obremenitvijo nadledvične žleze (manjša kirurška, fizična, nevropsihološka preobremenitev) glede na pomanjkanje skorje nadledvične žleze je potrebno povečati odmerek prednizolona 1,5-2 krat na dan pred obremenitvijo in ga zmanjšati na prejšnji dan po prenehanju. Pri visokih obremenitvah se odmerek HA večkrat poveča.

194.48.155.252 © studopedia.ru ni avtor objavljenih gradiv. Vendar pa ponuja možnost brezplačne uporabe. Ali obstaja kršitev avtorskih pravic? Pišite nam Povratne informacije.

Onemogoči adBlock!
in osvežite stran (F5)
zelo potrebno

Razvrstitev pripravkov insulina

Insulini so običajno razvrščeni po poreklu (govedo, prašiči, človeški in analogni humani insulin) in trajanje delovanja.

Odvisno od virov proizvodnje se razlikujejo insulini živalskega izvora (predvsem pripravki iz svinjskega insulina), polsintetični pripravki humanega insulina (pridobljeni iz svinjskega insulina z encimatsko transformacijo), pripravki humanega inzulina (DNA-rekombinant, proizveden z genskim inženiringom).

Za medicinsko uporabo je bil insulin predhodno pridobljen predvsem iz trebušnih žlez goveda, nato iz trebušnih žlez prašičev, glede na to, da je prašičji insulin bližje človeškemu insulinu. Ker goveji insulin, ki se razlikuje od treh aminokislin v človeškem telesu, pogosto povzroča alergijske reakcije, ga danes praktično ne uporabljamo. Prašičji insulin, ki se od človeške razlikuje od ene amino kisline, manj verjetno povzroča alergijske reakcije. V insulinskih zdravilih, če ni dovolj čiščenja, so lahko prisotne nečistoče (proinzulin, glukagon, somatostatin, proteini, polipeptidi), ki lahko povzročijo različne neželene učinke. Sodobne tehnologije omogočajo pridobivanje prečiščenega (mono-vrh-kromatografsko prečiščenega z sproščanjem "vrha" insulina), visoko prečiščenih (monokomponentnih) in kristaliziranih pripravkov insulina. Pri živalskih pripravkih insulina prednost dajejo monolitnemu insulinu, pridobljenemu iz trebušne slinavke prašičev. Insulin, pridobljen z genskim inženiringom, je popolnoma skladen z aminokislinsko sestavo humanega insulina. [19, str. 5]

Aktivnost insulina se določi z biološko metodo (s sposobnostjo znižanja glukoze v krvi pri kuncih) ali s fizikalno-kemijsko metodo (z elektroforezo na papirju ali s kromatografijo na papirju). Za eno enoto delovanja ali mednarodno enoto jemljete aktivnost 0,04082 mg kristaliničnega insulina. Človeška trebušna slinavka vsebuje do 8 mg insulina (približno 200 U).

Pripravki insulina (glejte tabelo 9) so razdeljeni na kratka in ultrakratka zdravila za čas trajanja delovanja - posnemajo normalno fiziološko izločanje insulina s trebušno slinavko kot odziv na stimulacijo, zdravila s povprečnim trajanjem in dolgodelujoča zdravila - posnemajo bazalno izločanje insulina, kot tudi kombinirana zdravila (ki združujejo obe dejavnosti).

Tabela 9 - Značilnosti pripravkov insulina

Ultrashort inzulin

Insulin lispro (Humalog), insulin aspart (NovoRapid Penfill, NovoRapid FlexPen), insulin glulisin (Apidra) t

V 10-20 minutah

Kratkodelujoči insulini

Insulin topen (humani genetski inženiring) (Actrapid HM, Gensulin R, Rinsulin R, Humulin Redno), topni insulin [humani polsintetični] (Biogulin P, Humodar P), topen v insulinu [monokomponenta prašiča] (Actrapid MC, Monodar, Monos, Monos, Monos, Monos, Monos) )

V 30-60 minutah

Insulini srednjega trajanja

Insulin-izofan [človeški genski inženiring] (biosulin N, gansulin N, gensulin N, insuman Bazal GT, insuran NPH, protafan NM, Rinsulin NPH, humulin NPH), insulin-izofan [humani semisintetik] (Biogulin N, HH, HH)., insulin-izofan [prašičja monokomponenta] (monodar B, Protafan MS), suspenzija insulin-cinkove spojine (monotard MS)

Dolgo delujoči insulini

Insulin glargin (Lantus), insulin detemir (Levemir Penfill, Levemir FlexPen)

Kombinirani pripravki insulina (dvofazni pripravki) t

Insulin dvofazne [človeških polsintetične] (Biogulin 70/30 Humodar K25), dvofazni insulin [Human Genetic Engineering] (Gansulin 30R, Gensulin M 30, Insuman Comb 25 HT Mikstard 30 nm, M3 Humulin), insulina aspart dvofazne (NovoMiks 30 Penfill, Novomix 30 FlexPen)

Ultrshort-delujoči insulini so analogi humanega insulina. Znano je, da so endogeni insulin v B celicah trebušne slinavke, kot tudi hormonske molekule v proizvedenih kratkodelujočih raztopinah insulina, polimerizirane in so heksameri. Po subkutani uporabi se heksamerne oblike absorbirajo počasi in ne moremo ustvariti najvišje koncentracije hormonov v krvi, podobno kot pri zdravi osebi po zaužitju. Prvi kratkodelujoči insulinski analog, ki se absorbira iz podkožnega tkiva 3-krat hitreje kot humani insulin, je bil lispro insulin. Insulin lispro je derivat humanega insulina, dobljen z izmenjavo dveh aminokislinskih ostankov v molekuli insulina (lizin in prolin na položajih 28 in 29 B-verige). Spreminjanje molekule insulina moti nastajanje heksamerjev in zagotavlja hiter pretok zdravila v kri. Skoraj takoj po subkutanem dajanju v tkiva se molekule insulina lispro v obliki heksamerjev hitro disociirajo v monomere in vstopijo v kri. Drugi analog insulina - insulina aspart - je nastal z zamenjavo prolina v položaju B28 z negativno nabito asparaginsko kislino. Tako kot insulin lispro se po subkutani uporabi tudi hitro razgradi v monomere. Pri insulinu glulisin nadomestitev aminokisline asparagin humanega insulina na položaju B3 za lizin in lizin na položaju B29 za glutaminsko kislino prav tako prispeva k hitrejši absorpciji. Ultrachort-delujoče analoge insulina se lahko dajejo neposredno pred obrokom ali po obroku.

Kratkodelujoči insulini (imenovani tudi topni) so raztopine v pufru z nevtralnimi pH vrednostmi (6,6-8,0). Namenjeni so za subkutano, manj pogosto - intramuskularno dajanje. Po potrebi se dajejo tudi intravensko. Imajo hiter in relativno kratek hipoglikemični učinek. Učinek po subkutanem injiciranju se pojavi po 15-20 minutah, doseže maksimum po 2 urah; skupno trajanje delovanja je približno 6 ur, uporabljajo pa se predvsem v bolnišnici med določitvijo odmerka insulina, ki je potreben za bolnika, in tudi kadar je potreben hiter (nujni) učinek - pri diabetični komi in prekomi. Pri intravenski aplikaciji je T1 / 2 5 minut, zato se pri diabetični ketoacidotični kom insulin daje intravensko. Kratkodelujoči pripravki insulina se uporabljajo tudi kot anabolična sredstva in so predpisani praviloma v majhnih odmerkih (4-8 ie 1-2 krat dnevno).

Insulini srednje trajanja delovanja so manj topni, počasneje se absorbirajo iz podkožnega tkiva, zaradi česar imajo daljši učinek. Podaljšano delovanje teh zdravil se doseže s prisotnostjo posebnega prolongatorja - protamina (izofan, protapan, bazalnega) ali cinka. Upočasnitev absorpcije insulina v pripravkih, ki vsebujejo suspenzijo insulinske cinkove spojine, zaradi prisotnosti kristalov cinka. NPH-insulin (nevtralni protamin Hagedorn ali izofan) je suspenzija, ki sestoji iz insulina in protamina (protamin je protein, izoliran iz ribjega mleka) v stehiometričnem razmerju.

Dolgotrajno delujoči insulini vključujejo insulin glargin - analog človeškega insulina, pridobljen s tehnologijo rekombinantne DNA - prvo insulinsko zdravilo, ki nima izrazitega vrha delovanja. Insulin glargin se proizvaja z dvema spremembama v molekuli insulina: zamenjava A-verige (asparagina) z glicinom na položaju 21 in vezava dveh argininskih ostankov na C-konec B-verige. Zdravilo je bistra raztopina s pH 4. Kisli pH stabilizira insulinske heksamerje in zagotavlja dolgo in predvidljivo absorpcijo zdravila iz podkožnega tkiva. Vendar se zaradi kislega pH insulin glargin ne more kombinirati s kratkodelujočimi insulini, ki imajo nevtralni pH. Enkratna injekcija insulina glargin zagotavlja 24-urni nadzor glikemije brez pika. Večina pripravkov insulina ima "vrh" delovanja, označeno, ko koncentracija insulina v krvi doseže najvišjo vrednost. Insulin glargin nima izrazitega vrha, ker se sprosti v krvni obtok s sorazmerno stalno hitrostjo. [19, str.8-9]

Pripravki insulina s podaljšanim delovanjem so na voljo v različnih dozirnih oblikah, ki imajo hipoglikemični učinek različnega trajanja (od 10 do 36 ur). Podaljšan učinek zmanjša število dnevnih injekcij. Običajno se proizvajajo v obliki suspenzij, ki se dajejo le subkutano ali intramuskularno. Pri diabetični komi in predkomatoznih stanjih se dolgotrajna zdravila ne uporabljajo.

Kombinirani pripravki insulina so suspenzije, ki sestojijo iz nevtralnega topnega kratkodelujočega insulina in insulina-izofana (srednje trajanje delovanja) v določenih razmerjih. Ta kombinacija insulinov različnega trajanja delovanja v enem pripravku omogoča pacientu shranjevanje dveh injekcij z ločeno uporabo zdravil. [19, str. 10]