Canagliflozin

• Razlogi

Canagliflozin

Vsebina

Latinsko ime [uredi]

Farmakološka skupina [uredi]

Hipoglikemična sintetična in druga sredstva

Značilnosti snovi [uredi] t

Canagliflozin, hipoglikemični peroralni povzročitelj, je zaviralec natrijevega odvisnega cotransporterja glukoze tipa 2 (SGLT2).

Farmakologija [uredi]

Farmakološko delovanje - hipoglikemik.

Dokazano je, da je pri bolnikih s sladkorno boleznijo povečana ledvična reabsorpcija glukoze, kar lahko prispeva k trajnemu povečanju koncentracije glukoze. SGLT2, izražen v proksimalnem ledvičnih tubulih, je odgovoren za večino reapsorpcije glukoze iz cevnega tubula.

Canagliflozin je zaviralec SGLT2. Zaviralec SGLT2, kangagloflozin zmanjša reapsorpcijo filtrirane glukoze in zmanjša ledvični prag za glukozo (PPG), s čimer se poveča izločanje glukoze preko ledvic, kar vodi do zmanjšanja glukoze v plazmi z uporabo insulin-neodvisnega mehanizma pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Povečanje izločanja glukoze z ledvicami, z zaviranjem SGLT2, prav tako vodi do osmotske diureze, diuretični učinek povzroči zmanjšanje SBP; povečanje izločanja glukoze preko ledvic vodi do izgube kalorij in posledično do zmanjšanja telesne teže.

V kliničnih preskušanjih so po enkratnem in večkratnem peroralnem dajanju kanagliflozina pri bolnikih z diabetesom mellitusom tipa PPG zmanjševali od odmerka odvisno, izločanje glukoze v ledvicah pa se je povečalo. Začetna vrednost PPG je bila približno 13 mmol / l, največje znižanje 24-urnega povprečja PPG je bilo opaženo pri uporabi cangliflozina v odmerku 300 mg 1-krat na dan in v razponu od 4 do 5 mmol / l, kar kaže na nizko tveganje za hipoglikemijo med zdravljenjem. V klinični študiji kanagliflozina v odmerkih od 100 do 300 mg 1-krat na dan pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 v obdobju 16 dni je bilo zmanjšanje PPG in povečanje izločanja glukoze v ledvicah konstantno. Koncentracija glukoze v krvni plazmi se je zmanjšala odvisno od odmerka na prvi dan uporabe, čemur je sledilo stalno zniževanje koncentracije glukoze v plazmi na prazen želodec in po obroku.

Uporaba kanagliflozina enkrat v odmerku 300 mg pred zaužitjem mešanih živil bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 je povzročila zakasnitev absorpcije glukoze v črevesju in zmanjšanje postprandialne glikemije prek ledvičnih in ekstrarenalnih mehanizmov.

V kliničnih študijah je uporaba kanagliflozina kot monoterapije ali kot dodatek k zdravljenju z enim ali dvema peroralnimi antidiabetičnimi zdravili povzročila povprečno spremembo glikemije na tešče glede na izhodiščno vrednost v primerjavi s placebom od –1,2 do -1,9 mmol / l pri uporabi kanagliflozina v odmerku. 100 mg in od -1,9 do 2,4 mmol / l pri odmerku 300 mg. Ta učinek je bil po prvem dnevu zdravljenja skoraj maksimalen in je trajal ves čas zdravljenja.

V kliničnih študijah o uporabi kanagliflozina kot monoterapije ali dodatnega zdravljenja enega ali dveh peroralnih hipoglikemikov so merili postprandialno glikemijo po opravljenem testu tolerance za glukozo s standardiziranim mešanim zajtrkom. Uporaba kanagliflozina je povzročila povprečno zmanjšanje ravni postprandialne glikemije v primerjavi z izhodiščno vrednostjo glede na placebo od -1,5 do -2,7 mmol / l pri uporabi kanagliflozina v odmerku 100 mg in od -2,1 do -3,5 mmol. / L - v odmerku 300 mg, v povezavi z zmanjšanjem koncentracije glukoze pred obrokom in zmanjšanjem nihanj v stopnji postprandialne glikemije.

Študije o uporabi kanagliflozina pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 kažejo na izboljšanje delovanja beta celic, glede na model homeostaze za delovanje beta celic (ocena homeostatskega modela 2% B; HOMA2% B) in izboljšanje stopnje izločanja insulina. pri izvajanju testa tolerance za glukozo z mešanim zajtrkom.

Farmakokinetika kanagliflozina pri zdravih prostovoljcih je podobna farmakokinetiki kanagliflozina pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Po enkratnem zaužitju kanagliflozina v odmerkih 100 in 300 mg pri zdravih prostovoljcih se canfliflozin hitro absorbira, C_maks v krvni plazmi dosežemo v 1-2 urah (povprečno T_maks). Plazma C_maks in AUC kanagliflozina se je povečala sorazmerno z odmerkom pri uporabi kanaglifosina v odmerkih od 50 do 300 mg. Zdi se končno t_1/2 znašala 10,6 in 13,1 ure z uporabo kanagliflozina v odmerkih 100 oziroma 300 mg. Ravnovesno stanje je bilo doseženo 4–5 dni po začetku zdravljenja s kanagliflozinom v odmerku 100 ali 300 mg 1-krat na dan.

Farmakokinetika kanagliflozina ni odvisna od časa, kopičenje v plazmi po večkratni uporabi doseže 36%.

Povprečna absolutna biološka uporabnost kanagliflozina je približno 65%. Jedo živil z visoko vsebnostjo maščob ne vpliva na farmakokinetiko kanagliflozina; zato se kanagliflozin lahko jemlje s hrano ali brez nje. Vendar pa je zaradi zmožnosti kanagliflozina za zmanjšanje povečanja postprandialne glikemije zaradi upočasnjene absorpcije glukoze v črevesu, priporočljivo jemati kanagliflozin pred prvim obrokom.

Srednje V_ss kanagliflozina po enkratni infuziji IV pri zdravih prostovoljcih je bila 119 litrov, kar kaže na široko porazdelitev v tkivih. Kanagliflozin se večinoma veže na plazemske beljakovine (99%), predvsem na albumin. Komunikacija z beljakovinami ni bila odvisna od koncentracije kanagliflozina v plazmi in ni bila bistveno spremenjena pri bolnikih z ledvično ali jetrno insuficienco.

O-glukuronidacija je glavna pot za presnovo kangagloflozina. Glukuronidacija se pojavlja predvsem z udeležbo UGT1A9 in UGT2B4 v dveh neaktivnih O-glukuronidnih presnovkih. CYP3A4-posredovana (oksidativna) presnova kanagliflozina v človeškem telesu je minimalna (približno 7%).

Po peroralni uporabi enkratnega odmerka 14 C-kanagliflozina zdravih prostovoljcev 41,5; 7 in 3,2% uporabljenega radioaktivnega odmerka so odkrili v blatu, kot je cangliflozin, hidroksilirani metabolit in O-glukuronidni presnovek. Enterohepatična cirkulacija kanagliflozina je bila zanemarljiva.

Približno 33% danega radioaktivnega odmerka so odkrili v urinu, predvsem v obliki O-glukuronidnih metabolitov (30,5%). Manj kot 1% odmerka se je izločilo v obliki nespremenjenega kanagliflozina preko ledvic. Ledvični očistek s kanagliflozinom v odmerkih 100 in 300 mg je variiral od 1,3 do 1,55 ml / min.

Zdravilo Canagliflozin spada v zdravila z nizkim očistkom, povprečni sistemski očistek pa je pri zdravih posameznikih približno 192 ml / min po vnosu.

Aplikacija [uredi]

Sladkorna bolezen tipa 2 pri odraslih kot sredstvo za monoterapijo ali kot del kombinirane terapije z drugimi hipoglikemičnimi sredstvi, vključno z insulinom.

Canagliflozin: Kontraindikacije [uredi]

Preobčutljivost, diabetes mellitus tipa 1, diabetična ketoacidoza, huda ledvična odpoved, huda odpoved jeter, nosečnost in dojenje, otroci, mlajši od 18 let.

Uporaba med nosečnostjo in dojenjem t

Uporaba kanagliflozine je kontraindicirana med nosečnostjo.

Canagliflozin je kontraindiciran pri ženskah med dojenjem.

Canagliflozin: Neželeni učinki [uredi]

Zelo pogosto (≥1 / 10); pogosto (≥1 / 100, 2), starejši bolniki, bolniki, ki jemljejo diuretike ali zdravila, ki vplivajo na RAAS (na primer zaviralci ACE, antagonisti angiotenzinskih receptorjev) ali pri bolnikih z nizko SBP. Pred začetkom zdravljenja s kanagliflozinom pri bolnikih z eno ali več zgoraj navedenih značilnosti je treba ovrednotiti in prilagoditi volumetrični status. Po uvedbi zdravljenja je treba spremljati znake in simptome zmanjšanja intravaskularnega volumna.

Ledvična disfunkcija

Canagliflozin povzroča zvišanje koncentracije kreatinina v serumu in zmanjšanje ravni eGFR. Bolniki s hipovolemijo so lahko bolj dovzetni za te spremembe. Po začetku zdravljenja s cangagloflozinom se lahko pojavi infundiranje delovanja ledvic. Pri bolnikih z ravnijo eGFR 2 se priporoča pogostejše spremljanje delovanja ledvic.

Canagliflozin lahko povzroči hiperkalemijo. Pri bolnikih z zmerno disfunkcijo ledvic, ki jemljejo zdravila, ki vplivajo na izločanje kalija, kot so diuretiki, ki varčujejo s kalijem, ali zdravila, ki vplivajo na RAAS, obstaja večje tveganje za razvoj hiperkalemije. Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic in bolniki, nagnjeni k hiperkalemiji zaradi uporabe zdravil ali zaradi drugih zdravstvenih razlogov, zahtevajo redno spremljanje ravni kalija v krvnem serumu po začetku zdravljenja s canfliflozinom.

Glivične okužbe genitalij

Canagliflozin poveča tveganje za razvoj glivičnih okužb spolnih organov. Bolniki z anamnezo glivičnih okužb spolnih organov in moških, ki niso bili obrezani, so bolj ogroženi. Potreben je ustrezen nadzor in zdravljenje.

Pri zdravljenju s kanagloflozinom so opazili primere preobčutljivostnih reakcij (npr. Generalizirane urtikarije), včasih hude; te reakcije so se običajno pojavile v nekaj urah ali nekaj dneh po začetku zdravljenja s kanagliflozinom. V primeru preobčutljivostnih reakcij je treba prekiniti uporabo kanagliflozina, predpisati zdravljenje in nadzor nad znaki in simptomi teh reakcij do njihove razrešitve.

Pri bolnikih, ki so prejemali kanagliflozin, se je povečalo tveganje za zlom kosti, ki se je pojavil 12 tednov po začetku zdravljenja. Pred začetkom zdravljenja je treba razmisliti o dejavnikih, ki povzročajo povečano tveganje za zlom.

Povečan LDL

Pri kanagliflozinu so opazili od odmerka odvisno zvišanje ravni LDL. Po začetku uporabe kanagliflozina je potrebno ustrezno spremljanje in zdravljenje.

Hipoglikemija s kombinirano uporabo insulina in stimulansov za izločanje insulina

Znano je, da insulini in stimulansi za izločanje insulina povzročajo hipoglikemijo. Canagliflozin lahko poveča tveganje za hipoglikemijo v kombinaciji z insulinom ali insulinskim sekretagogom. Zato je za zmanjšanje tveganja hipoglikemije, kadar se uporablja skupaj s kanagliflozinom, morda treba uporabiti nižje odmerke insulina ali insulinskega sekretagoga.

Vpliv na sposobnost vožnje in mehanizmov

Ni dokazano, da bi kanagliflozin lahko vplival na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Vendar pa se morajo bolniki zavedati tveganja hipoglikemije v primeru kanagliflozina kot dodatka k insulinskemu zdravljenju ali zdravil, ki povečajo njegovo izločanje, povečano tveganje neželenih reakcij, povezanih z zmanjšanjem intravaskularnega volumna (posturalna omotičnost) in poslabšanje upravljanje vozil in mehanizmov pri razvoju neželenih reakcij.

Pogoji shranjevanja [uredi]

Pri temperaturi, ki ni višja od 30 ° C. Hraniti izven dosega otrok.

Trgovska imena [uredi]

Invokana: tablete, filmsko obložene 100 in 300 mg; Johnson Johnson

Canagliflozin

Farmacevtsko delovanje

Selektivno zavira natrijev cotransporter tipa 2 v proksimalnem tubulu, ki uravnava reapsorpcijo glukoze, kar vodi do glikozurije. Odstranjevanje glukoze iz krvne plazme vodi do diuretičnega učinka, kar povzroči zmanjšanje sistoličnega krvnega tlaka. Zmanjšanje telesne mase je posledica izgube kalorij zaradi zmanjšanja koncentracije glukoze v plazmi.

Farmakokinetika

Po zaužitju se v prebavilih absorbira do 65%. Največja koncentracija v plazmi je dosežena v 1-2 urah. Komunikacija s proteini plazme je 99%.

Presnova v jetrih.

Razpolovna doba je 10-13 ur. Izločanje z ledvicami.

Indikacije

Uporablja se za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 kot zdravilo za monoterapijo ali kot del kombiniranega zdravljenja z insulinom in drugimi hipoglikemičnimi zdravili.

Kontraindikacije

Sladkorna bolezen tipa I, hudo odpoved ledvic in jeter, ketoacidoza, intoleranca posameznika, otroci, mlajši od 18 let.

Doziranje

Inside, pred zajtrkom, 100-300 mg 1-krat na dan.

Najvišji dnevni odmerek: 300 mg.

Največji enkratni odmerek: 300 mg.

Neželeni učinki

Osrednji in periferni živčni sistem: omotica, astenija, sinkopa, zmedenost.

Kardiovaskularni sistem: ortostatska hipotenzija, dehidracija, konvulzije, ishemična kap.

Prebavni sistem: žeja, suha usta, bruhanje, zaprtje, pankreatitis.

Mišično-skeletni sistem: osteoporoza ledveno-križne hrbtenice in stegnenice.

Dermatološke reakcije: srbenje, akne, hiperhidroza, redko - fotosenzibilizacija.

Urin: glikozurija, poliurija, srbenje, pekoč občutek pri uriniranju, urosepsa.

Reproduktivni sistem: disparevnija, vulvovaginalna kandidiaza, balanopostitis, okužbe sečil.

Posebna navodila

Starost nad 75 let, zmerna ledvična in jetrna odpoved, preobčutljivost.

Nosečnost in dojenje

Priporočila za FDA - kategorija C. Kontraindicirana pri nosečnosti in dojenju.

Posebna navodila

V prvih treh mesecih uporabe kanagliflozina se vožnja in delo s premičnimi stroji ne priporočata.

Analogi zdravila canagliflozin * (canagliflozin *)

Opis zdravila

Canagliflozin * (Canagliflozin *) - mehanizem delovanja

Dokazano je, da je pri bolnikih s sladkorno boleznijo povečana ledvična reabsorpcija glukoze, kar lahko prispeva k trajnemu povečanju koncentracije glukoze. Natrijev-glukozni cotransporter tipa 2 (SGLT2), izražen v proksimalnih ledvičnih tubulih, je odgovoren za večino reabsorpcije glukoze iz lumna tubulov.

Canagliflozin je zaviralec natrijevega natrijevega transporterja tipa 2. t Zaviralec SGLT2, kangagloflozin zmanjša reapsorpcijo filtrirane glukoze in zmanjša ledvični prag za glukozo (PPG), s čimer se poveča izločanje glukoze preko ledvic, kar vodi do zmanjšanja glukoze v plazmi z uporabo insulin-odvisnega mehanizma pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Povečana izločanje glukoze preko ledvic preko inhibicije SGLT2 vodi tudi do osmotske diureze, diuretični učinek vodi do zmanjšanja sistoličnega krvnega tlaka; povečanje izločanja glukoze preko ledvic vodi do izgube kalorij in posledično do zmanjšanja telesne teže.

V študijah faze III je uporaba kanagliflozina v odmerku 300 mg pred obrokom povzročila izrazitejše zmanjšanje postprandialnega povečanja koncentracije glukoze kot pri dajanju v odmerku 100 mg. Ta učinek je lahko delno posledica lokalne inhibicije črevesnega transporterja SGLT1, pri čemer je treba upoštevati prehodno visoke koncentracije kanagliflozina v črevesnem lumnu pred absorpcijo zdravila (kanagliflozin je inhibitor SGLT1 z nizko aktivnostjo). V študijah pri uporabi kanagliflozina niso odkrili malabsorpcije glukoze.

V kliničnih preskušanjih so po enkratnem in ponavljajočem se peroralnem dajanju kanagliflozina pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 ledvični prag za glukozo zmanjšal od odmerka odvisno, izločanje glukoze v ledvicah pa se je povečalo. Začetna vrednost ledvičnega praga za glukozo je bila približno 13 mmol / l, največji padec 24-urnega povprečnega ledvičnega praga glukoze pa je bil opažen pri uporabi kanagliflozina v odmerku 300 mg 1 čas / dan in v razponu od 4 do 5 mmol / l, kar kaže na nizko tveganje za t hipoglikemije med zdravljenjem. V klinični študiji kanagliflozina v odmerkih od 100 mg do 300 mg 1-krat / dan pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 v obdobju 16 dni je bilo zmanjšanje ledvičnega praga za glukozo in povečanje izločanja glukoze preko ledvic konstantno. Koncentracija glukoze v krvni plazmi se je zmanjšala odvisno od odmerka na prvi dan uporabe, čemur je sledilo stalno zniževanje koncentracije glukoze v plazmi na prazen želodec in po obroku.

Uporaba kanagliflozina enkrat v odmerku 300 mg pred zaužitjem mešanih živil bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 je povzročila zakasnitev absorpcije glukoze v črevesju in zmanjšanje postprandialne glikemije prek ledvičnih in ekstrarenalnih mehanizmov.

V kliničnih študijah je 60 zdravih prostovoljcev prejelo enkratni peroralni odmerek kanagliflozina v odmerku 300 mg, kanagliflozin v odmerku 1200 mg (4-kratni največji priporočeni odmerek), moksifloksacin in placebo. Opazili niso nobene pomembne spremembe v intervalu QT._c niti pri uporabi kanagliflozina v priporočenem odmerku 300 mg niti pri uporabi kanagliflozina v odmerku 1200 mg. Pri uporabi kanagliflozina v odmerku 1200 mg C_maks Canagliflozina v plazmi je bila približno 1,4-krat večja od maksimalne C_ss po jemanju kanagliflozina v odmerku 300 mg 1-krat / dan.

V kliničnih študijah je uporaba kanagliflozina kot monoterapije ali poleg zdravljenja z enim ali dvema peroralnimi antidiabetičnimi zdravili povzročila povprečno spremembo glikemije na tešče od izhodiščne v primerjavi s placebom od -1,2 mmol / l do -1,9 mmol / l pri uporabi kanagliflozina v odmerku 100 mg / l. mg / l in -1,9 mmol / l do -2,4 mmol / l - pri uporabi kanagliflozina v odmerku 300 mg. Ta učinek je bil po prvem dnevu zdravljenja skoraj maksimalen in je trajal ves čas zdravljenja.

V kliničnih študijah o uporabi kanagliflozina kot monoterapije ali dodatnega zdravljenja enega ali dveh peroralnih hipoglikemikov so merili postprandialno glikemijo po opravljenem testu tolerance za glukozo s standardiziranim mešanim zajtrkom. Uporaba kanagliflozina je povzročila povprečno znižanje ravni postprandialne glikemije v primerjavi z začetno ravnijo glede na placebo od -1,5 mmol / l do -2,7 mmol / l - pri uporabi kanagliflozina v odmerku 100 mg in od -2,1 mmol / l do -3,5 mmol / l - pri uporabi kanagliflozina oziroma v odmerku 300 mg v povezavi z zmanjšanjem koncentracije glukoze pred obrokom in zmanjšanjem nihanj v stopnji postprandialne glikemije.

Študije o uporabi kanagliflozina pri bolnikih z diabetesom mellitusom tipa 2 kažejo na izboljšanje funkcije β-celic, glede na oceno modela homeostaze za funkcijo β-celic (homeostatski model-2 indeks ocene% B; HOMA2-% B) in izboljšanje stopnje izločanja insulina. izvajanje testa tolerance za glukozo z mešanim zajtrkom.

Canagliflozin (Canagliflozin)

Vsebina

Rusko ime

Latinsko ime snovi je Kanagliflozin

Kemijsko ime

Bruto formula

Farmakološka skupina snovi Kanagliflozin

Nosološka klasifikacija (ICD-10)

CAS koda

Značilne snovi Canagliflozin

Hipoglikemično peroralno sredstvo je zaviralec natrijevega odvisnega glukoze tipa 2 (SGLT2).

Farmakologija

Dokazano je, da je pri bolnikih s sladkorno boleznijo povečana ledvična reabsorpcija glukoze, kar lahko prispeva k trajnemu povečanju koncentracije glukoze. SGLT2, izražen v proksimalnem ledvičnih tubulih, je odgovoren za večino reapsorpcije glukoze iz cevnega tubula.

Canagliflozin je zaviralec SGLT2. Zaviralec SGLT2, kangagloflozin zmanjša reapsorpcijo filtrirane glukoze in zmanjša ledvični prag za glukozo (PPG), s čimer se poveča izločanje glukoze preko ledvic, kar vodi do zmanjšanja glukoze v plazmi z uporabo insulin-neodvisnega mehanizma pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Povečanje izločanja glukoze z ledvicami, z zaviranjem SGLT2, prav tako vodi do osmotske diureze, diuretični učinek povzroči zmanjšanje SBP; povečanje izločanja glukoze preko ledvic vodi do izgube kalorij in posledično do zmanjšanja telesne teže.

V študijah faze III je uporaba kanagliflozina v odmerku 300 mg pred obrokom povzročila izrazitejše zmanjšanje postprandialnega povečanja koncentracije glukoze kot pri dajanju v odmerku 100 mg. Ta učinek je lahko delno posledica lokalne inhibicije črevesnega transporterja SGLT1, pri čemer je treba upoštevati prehodno visoke koncentracije kanagliflozina v črevesnem lumnu pred absorpcijo zdravila (kanagliflozin je inhibitor SGLT1 z nizko aktivnostjo). V študijah pri uporabi kanagliflozina niso odkrili malabsorpcije glukoze.

V kliničnih preskušanjih so po enkratnem in večkratnem peroralnem dajanju kanagliflozina pri bolnikih z diabetesom mellitusom tipa PPG zmanjševali od odmerka odvisno, izločanje glukoze v ledvicah pa se je povečalo. Začetna vrednost PPG je bila približno 13 mmol / l, največje znižanje 24-urnega povprečja PPG je bilo opaženo pri uporabi cangliflozina v odmerku 300 mg 1-krat na dan in v razponu od 4 do 5 mmol / l, kar kaže na nizko tveganje za hipoglikemijo med zdravljenjem. V klinični študiji kanagliflozina v odmerkih od 100 do 300 mg 1-krat na dan pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 v obdobju 16 dni je bilo zmanjšanje PPG in povečanje izločanja glukoze v ledvicah konstantno. Koncentracija glukoze v krvni plazmi se je zmanjšala odvisno od odmerka na prvi dan uporabe, čemur je sledilo stalno zniževanje koncentracije glukoze v plazmi na prazen želodec in po obroku.

Uporaba kanagliflozina enkrat v odmerku 300 mg pred zaužitjem mešanih živil bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 je povzročila zakasnitev absorpcije glukoze v črevesju in zmanjšanje postprandialne glikemije prek ledvičnih in ekstrarenalnih mehanizmov.

V kliničnih študijah je 60 zdravih prostovoljcev prejelo enkratni peroralni odmerek kanagliflozina v odmerku 300 mg, kanagliflozin v odmerku 1200 mg (4-kratni največji priporočeni odmerek), moksifloksacin in placebo. Pri uporabi kanagliflozina v priporočenem odmerku 300 mg ali pri uporabi kanagliflozina v odmerku 1200 mg ni bilo pomembnih sprememb v intervalu QTc. Pri uporabi kanagliflozina v odmerku 1200 mg C_maks Kanagliflozina v plazmi je bila približno 1,4-krat višja C_SS po jemanju kanagliflozina v odmerku 300 mg enkrat na dan.

Glikemija na prazen želodec. V kliničnih študijah je uporaba kanagliflozina kot monoterapije ali kot dodatek k zdravljenju z enim ali dvema peroralnimi antidiabetičnimi zdravili povzročila povprečno spremembo glikemije na tešče glede na izhodiščno vrednost v primerjavi s placebom od –1,2 do -1,9 mmol / l pri uporabi kanagliflozina v odmerku. 100 mg in od -1,9 do 2,4 mmol / l pri odmerku 300 mg. Ta učinek je bil po prvem dnevu zdravljenja skoraj maksimalen in je trajal ves čas zdravljenja.

Postprandialna glikemija. V kliničnih študijah o uporabi kanagliflozina kot monoterapije ali dodatnega zdravljenja enega ali dveh peroralnih hipoglikemikov so merili postprandialno glikemijo po opravljenem testu tolerance za glukozo s standardiziranim mešanim zajtrkom. Uporaba kanagliflozina je povzročila povprečno zmanjšanje ravni postprandialne glikemije v primerjavi z izhodiščno vrednostjo glede na placebo od -1,5 do -2,7 mmol / l pri uporabi kanagliflozina v odmerku 100 mg in od -2,1 do -3,5 mmol. / L - v odmerku 300 mg, v povezavi z zmanjšanjem koncentracije glukoze pred obrokom in zmanjšanjem nihanj v stopnji postprandialne glikemije.

Funkcija beta celic. Študije o uporabi kanagliflozina pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 kažejo na izboljšanje delovanja beta celic, glede na model homeostaze za delovanje beta celic (ocena homeostatskega modela 2% B; HOMA2% B) in izboljšanje stopnje izločanja insulina. pri izvajanju testa tolerance za glukozo z mešanim zajtrkom.

Farmakokinetika kanagliflozina pri zdravih prostovoljcih je podobna farmakokinetiki kanagliflozina pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Po enkratnem zaužitju kanagliflozina v odmerkih 100 in 300 mg pri zdravih prostovoljcih se canfliflozin hitro absorbira, C_maks v krvni plazmi dosežemo v 1-2 urah (povprečno T_maks ). Plazma C_maks in AUC kanagliflozina se je povečala sorazmerno z odmerkom pri uporabi kanaglifosina v odmerkih od 50 do 300 mg. Zdi se končno t_1/2 znašala 10,6 in 13,1 ure z uporabo kanagliflozina v odmerkih 100 oziroma 300 mg. Ravnovesno stanje je bilo doseženo 4–5 dni po začetku zdravljenja s kanagliflozinom v odmerku 100 ali 300 mg 1-krat na dan.

Farmakokinetika kanagliflozina ni odvisna od časa, kopičenje v plazmi po večkratni uporabi doseže 36%.

Sesanje Povprečna absolutna biološka uporabnost kanagliflozina je približno 65%. Jedo živil z visoko vsebnostjo maščob ne vpliva na farmakokinetiko kanagliflozina; zato se kanagliflozin lahko jemlje s hrano ali brez nje. Vendar pa je zaradi zmožnosti kanagliflozina za zmanjšanje povečanja postprandialne glikemije zaradi upočasnjene absorpcije glukoze v črevesu, priporočljivo jemati kanagliflozin pred prvim obrokom.

Distribucija Srednje V_SS kanagliflozina po enkratni infuziji IV pri zdravih prostovoljcih je bila 119 litrov, kar kaže na široko porazdelitev v tkivih. Kanagliflozin se večinoma veže na plazemske beljakovine (99%), predvsem na albumin. Komunikacija z beljakovinami ni bila odvisna od koncentracije kanagliflozina v plazmi in ni bila bistveno spremenjena pri bolnikih z ledvično ali jetrno insuficienco.

Presnova. O-glukuronidacija je glavna pot za presnovo kangagloflozina. Glukuronidacija se pojavlja predvsem z udeležbo UGT1A9 in UGT2B4 v dveh neaktivnih O-glukuronidnih presnovkih. CYP3A4-posredovana (oksidativna) presnova kanagliflozina v človeškem telesu je minimalna (približno 7%).

Izpeljava. Po peroralni uporabi enkratnega odmerka 14 C-kanagliflozina zdravih prostovoljcev 41,5; 7 in 3,2% uporabljenega radioaktivnega odmerka so odkrili v blatu, kot je cangliflozin, hidroksilirani metabolit in O-glukuronidni presnovek. Enterohepatična cirkulacija kanagliflozina je bila zanemarljiva.

Približno 33% danega radioaktivnega odmerka so odkrili v urinu, predvsem v obliki O-glukuronidnih metabolitov (30,5%). Manj kot 1% odmerka se je izločilo v obliki nespremenjenega kanagliflozina preko ledvic. Ledvični očistek s kanagliflozinom v odmerkih 100 in 300 mg je variiral od 1,3 do 1,55 ml / min.

Zdravilo Canagliflozin spada v zdravila z nizkim očistkom, povprečni sistemski očistek pa je pri zdravih posameznikih približno 192 ml / min po vnosu.

Posebne skupine bolnikov

Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic. Okvara ledvic ni vplivala na C_maks canagliflozina. V primerjavi z zdravimi prostovoljci je bil serumski indikator AUC kanagliflozina pri bolnikih z blago, zmerno in hudo ledvično insuficienco povečal za približno 15, 29 in 53%, vendar je bil enak pri zdravih prostovoljcih in bolnikih s končnim stadijem CRF. To povečanje AUC kanagliflozina ni bilo ocenjeno kot klinično pomembno.

Uporaba kanagliflozina pri bolnikih s hudo ledvično insuficienco, končno stopnjo CRF, pri bolnikih na dializi ni priporočljiva. Pri teh bolnikih ni pričakovati učinkovitosti Kanagliflozina.

Odstranitev kanagliflozina z dializo je bila minimalna.

Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter. Po uporabi kanagliflozina v odmerku 300 mg enkrat v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter, pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter, razred A na lestvici Child-Pugh (okvarjena jetrna funkcija blage resnosti) C_maks in AUC _∞ povečala za 7% oziroma 10%, zmanjšala pa se je za 4% in povečala za 11% pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter razreda B po lestvici Child-Pugh (okvarjena funkcija jeter zmerne resnosti). Te razlike se ne obravnavajo kot klinično pomembne. Prilagajanje odmerka pri bolnikih z blago ali zmerno jetrno insuficienco ni potrebno. Kliničnih izkušenj s kanagliflozinom pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem jeter (razred C na lestvici Child-Pugh) ni, zato je kanagliflozin pri tej skupini bolnikov kontraindiciran.

Starejši bolniki (> 65 let). Glede na rezultate farmakokinetične analize, ki temelji na populaciji, starost ni imela klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko kanagliflozina.

Otroci (14 C-kanagliflozin pri zdravih prostovoljcih 51,5; 7 in 3,2% radioaktivnega odmerka so odkrili v blatu, kot so canagliflozin, hidroksilirani presnovek in O-glukuronidni presnovek. Enterohepatični obtok canagliflozina je bil zanemarljiv.

Približno 33% sprejetega radioaktivnega odmerka se je izločilo v urin, predvsem kot metabolit O-glukuronida (30,5%). Manj kot 1% odmerka se je izločilo v urin v obliki nespremenjenega kanagliflozina. Ledvični očistek kanagliflozina v odmerkih 100 in 300 mg je variiral od 1,3 do 1,55 ml / min.

Povprečni sistemski očistek kanagliflozina je bil pri zdravih prostovoljcih približno 4,9 ml / min po iv dajanju.

Posebne skupine bolnikov

Okvara ledvic. V odprti študiji z enim odmerkom so farmakokinetiko 200 mg kanagliflozina ovrednotili pri bolnikih z različnimi stopnjami odpovedi ledvic (razvrstitev po formuli MDRD-eGFR) in zdravih prostovoljcev.

Okvara ledvic ni vplivala na C_maks canagliflozina. V primerjavi z zdravimi prostovoljci (N = 3, eGFR ≥ 90 ml / min / 1,73 m 2) se je plazemska AUC kanagliflozina povečala za približno 15, 29 in 53% pri bolnikih z blago (N = 10), zmerno (N = 10). 9) in hudo (N = 10) odpoved ledvic (eGFR od 60 do 2), vendar je bila podobna pri bolnikih s končno stopnjo CRF (N = 8) in zdravimi prostovoljci. Ugotovljeno je bilo, da povečanje AUC v takšnih dimenzijah nima kliničnega pomena. Farmakodinamični odziv na kanagliflozin se zmanjša s povečanjem resnosti motenega delovanja ledvic (glejte "Previdnostni ukrepi").

Canaglyflozin se izloča s hemodializo.

Jetrna insuficienca. V primerjavi s posamezniki z normalnim delovanjem jeter, razmerje geometričnih povprečij C_maks in AUC _∞ Zdravilo Canagliflozin po zaužitju enkratnega odmerka 300 mg je bilo 107 in 110% pri bolnikih razreda A po lestvici Child-Pugh (blago odpoved jeter) in 96 in 111% pri bolnikih razreda B po lestvici Child-Pugh (zmerna jetrna insuficienca).

Te razlike niso klinično pomembne. Pri bolnikih razreda C na lestvici Child-Pugh (huda jetrna odpoved) ni dovolj kliničnih izkušenj.

Druge skupine bolnikov. Na podlagi analize populacijskih farmakokinetičnih študij, zbranih pri 1526 bolnikih, starost, indeks telesne mase / telesna masa, spol in rasa nimajo klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko kanagliflozina.

Študij farmakokinetike kanagliflozina pri otrocih niso opravili.

Uporaba snovi Canagliflozin

Sladkorna bolezen tipa 2 pri odraslih v kombinaciji z dieto in telesno vadbo izboljša urejenost glikemije kot monoterapijo ali kot del kombinirane terapije z drugimi hipoglikemičnimi sredstvi, vključno z insulinom.

Kontraindikacije

Preobčutljivost, diabetes mellitus tipa 1, diabetična ketoacidoza, huda ledvična odpoved, huda odpoved jeter, nosečnost in dojenje, otroci, mlajši od 18 let.

Uporaba med nosečnostjo in dojenjem

Kategorija delovanja na plod s strani FDA - C.

Študij o uporabi kanagliflozina pri nosečnicah niso opravili. Študije na živalih ne kažejo neposrednega ali posrednega toksičnega učinka na reproduktivni sistem. Uporaba kanagliflozine je kontraindicirana med nosečnostjo.

Zdravilo Canagliflozin je kontraindicirano pri ženskah med dojenjem, ker je v skladu z razpoložljivimi farmakodinamičnimi / toksikološkimi podatki, pridobljenimi v predkliničnih študijah, kanagliflozin prešel v materino mleko.

Neželeni učinki snovi Kanagliflozin

Podatki o neželenih učinkih, ki so jih opazili med kliničnimi preskušanji kanagliflozina (vključno z monoterapijo in dodatkom zdravljenja z metforminom, metforminom in derivati ​​sulfonilsečnine, kot tudi metforminom in pioglitazonom) s pogostnostjo ≥ 2%, so sistematizirani glede na vsak organski sistem, odvisno od pogostosti pojavljanja pri naslednja razvrstitev: zelo pogosto (≥1 / 10); Pogosto so ti neželeni učinki (≥1 / 100, 2) in bolniki, starejši od 75 let, pogostejši. Pri izvajanju študije o kardiovaskularnih tveganjih se pogostnost resnih neželenih učinkov, povezanih z zmanjšanjem intravaskularnega volumna, med uporabo cangliflozina ni povečala, in primeri prenehanja zdravljenja zaradi razvoja tovrstnih neželenih reakcij so bili redki.

Hipoglikemija, če se uporablja kot dopolnilo k zdravljenju z insulinom ali s povečanjem njegovega izločanja

Uporaba kanagliflozina kot dopolnila k zdravljenju z insulinom ali derivati ​​sulfonilsečnine je bila povezana s povečanjem pojavnosti hipoglikemije. To je skladno s pričakovanim povečanjem pogostnosti hipoglikemije v primerih, ko se zdravilo, katerega uporaba ni spremljala z razvojem tega stanja, doda insulinu ali zdravilom, ki povečajo njegovo izločanje (na primer, derivati ​​sulfonilsečnine).

Spremembe laboratorijskih parametrov

Povečana koncentracija kalija v serumu. Primeri zvišane koncentracije kalija v serumu (> 5,4 mekv / l in 15% višje od začetne koncentracije) so bili opaženi pri 4,4% bolnikov, ki so prejemali 100 mg kanagliflozina, 7% bolnikov, ki so prejemali kanagliflozin 300 mg, in 4% bolnikov., 8% bolnikov, ki so prejemali placebo. Občasno je prišlo do izrazitejšega povečanja koncentracije kalija v serumu pri bolnikih z zmanjšano zmerno ledvično funkcijo, ki so prej imeli povečano koncentracijo kalija in / ali ki so prejeli več zdravil, ki zmanjšujejo izločanje kalija (kalcijev diuretiki in zaviralci ACE). Na splošno je bila koncentracija kalija prehodna in ni zahtevala posebne obravnave.

Povečana koncentracija kreatinina in sečnine v serumu. V prvih 6 tednih po začetku zdravljenja je prišlo do rahlega povprečnega povečanja koncentracije kreatinina (30%) v primerjavi z začetno ravnjo, ki je bila opažena na kateri koli stopnji zdravljenja, je bila 2% s kanagliflozinom 100 mg, 4,1% z odmerkom kanagliflozina. 300 mg in 2,1% za placebo. Zmanjšanje hitrosti glomerularne filtracije je bilo pogosto prehodno, pri čemer je bilo do konca študije pri manjšem številu bolnikov opaziti podobno zmanjšanje hitrosti glomerularne filtracije. Glede na kombinirano analizo bolnikov z zmerno ledvično odpovedjo je bil delež bolnikov s pomembnejšim zmanjšanjem hitrosti glomerularne filtracije (> 30%) v primerjavi z začetno vrednostjo, ugotovljeno na kateri koli stopnji zdravljenja, 9,3% z kanagliflozinom 100 mg, 12,2% pri odmerku 300 mg in 4,9% pri placebu. Po prenehanju jemanja kanagliflozina so se te spremembe v laboratorijskih kazalcih pozitivno spremenile ali vrnile na začetno raven.

Povečanje koncentracije LDL. Pri uporabi kanagliflozina so opazili od odmerka odvisno povečanje koncentracije LDL. Povprečne spremembe ravni LDL v primerjavi z izhodiščem so bile 0,11 mmol / L (4,5%) in 0,21 mmol / L (8%) s kanagliflozijo v odmerkih 100 oziroma 300 mg. Povprečne izhodiščne vrednosti koncentracije LDL so bile 2,76; 2,7 in 2,83 mmol / l pri uporabi kanagliflozina v odmerkih 100 in 300 mg oziroma placebo.

Povečana koncentracija hemoglobina. Pri uporabi kanagliflozina v odmerkih 100 in 300 mg je prišlo do rahlega povečanja povprečne odstotne spremembe koncentracije hemoglobina od izhodišča (3,5 oziroma 3,8%) v primerjavi z rahlim zmanjšanjem v skupini, ki je prejemala placebo (-1,1%). V primerjavi z izhodiščem je bilo povprečno spremembo odstotka eritrocitov in hematokrita v majhnem porastu. Pri večini bolnikov so koncentracijo hemoglobina (> 20 g / l) opazili pri 6% bolnikov, ki so prejemali 100 mg kanagliflozina, 5,5% bolnikov, ki so prejemali 300 mg kanagliflozina, in 1% bolnikov, ki so prejemali placebo.. Večina vrednosti je ostala v normalnih mejah.

Zmanjšana koncentracija sečne kisline v serumu. Pri uporabi kanagliflozina v odmerkih 100 in 300 mg je prišlo do zmernega zmanjšanja povprečne koncentracije sečne kisline od izhodiščne vrednosti (–10,1 oz. –10,6%) v primerjavi s placebom, z rahlim povečanjem povprečne koncentracije od izhodiščne vrednosti (1, 9%). Zmanjšanje koncentracije sečne kisline v serumu v skupinah kanagliflozina je bilo največje ali blizu maksimalnega na 6. tednu in je trajalo med zdravljenjem. Opazili so prehodno povečanje koncentracije sečne kisline v urinu. Glede na rezultate kombinirane analize uporabe kanagliflozina v odmerkih 100 in 300 mg je bilo dokazano, da se incidenca nefrolitiaz ni povečala.

Varnost v zvezi s CCC

Pri bolnikih s kanagliflozinom ni prišlo do povečanja kardiovaskularnega tveganja v primerjavi s placebo skupino.

V nadaljevanju in drugih oddelkih tega opisa so opisani naslednji pomembni neželeni učinki: t

- hipotenzija (glejte "Previdnostni ukrepi");

- okvarjeno delovanje ledvic (glejte "Previdnostni ukrepi");

- hiperkaliemija (glejte "Previdnostni ukrepi");

- hipoglikemija s sočasno uporabo insulina in stimulansov njegovega izločanja (glejte "Previdnostni ukrepi");

- glivične okužbe spolnih organov (glejte "Previdnostni ukrepi");

- preobčutljivostne reakcije (glejte "Previdnostni ukrepi");

- zlomi kosti (glejte "Previdnostni ukrepi");

- zvišanje ravni LDL (glejte “Previdnostni ukrepi”).

Rezultati kliničnih preskušanj

Ker so bila klinična preskušanja izvedena z drugačnim nizom stanj, pogostnost pojavljanja neželenih učinkov, opaženih v teh študijah, morda ne sovpada s pogostnostjo, ki so jo dobili v drugih študijah in so jih opazili v klinični praksi.

Skupina s placebom nadzorovanih preskušanj

Opravljena so bila 4 s placebom nadzorovana klinična preskušanja v trajanju 26 tednov. V enem preskušanju so kanagliflozin uporabljali kot monoterapijo in v treh preskušanjih - kot dodatno zdravljenje - z metforminom, metforminom + derivatom sulfoniluree ali metforminom + pioglitazonom. Canagliflozin je prejelo skupno 1667 bolnikov, povprečno trajanje izpostavljenosti kanagliflozinu pa je bilo 24 tednov. Bolniki so enkrat na dan prejemali kanagliflozin v odmerku 100 mg (N = 833), 300 mg (N = 834) ali placebo (N = 646). Povprečna starost bolnikov v populaciji je bila 56 let, 2% bolnikov pa več kot 75%. Moški so predstavljali 50% populacije, 72% bolnikov je bilo belcev, 12% azijskih in 5% negroidov ali afriških Američanov. Ob začetku kliničnih preskušanj so imeli vsi bolniki povprečno 7,3 leta, povprečno koncentracijo HbA_1c 20% jih je imelo mikrovaskularne zaplete zaradi sladkorne bolezni. Delovanje ledvic na začetku kliničnih preskušanj je bilo normalne ali zmerne stopnje (povprečna vrednost hitrosti glomerularne filtracije v ledvicah glede na raven kreatinina v krvi, eGFR, 88 ml / min / 1,73 m 2).

Spodaj so povzeti pogosti neželeni učinki, povezani z uporabo kanagliflozina, ki so jih opazili v teh 4 s placebom nadzorovanih preskušanjih. Spodaj našteti neželeni učinki niso bili opaženi v času začetka kliničnih preskušanj, pogosteje so se pojavili pri uporabi kanaglofosina kot placeba in so jih opazili pri ≥ 2% bolnikov, ki so prejemali kanagliflozin 100 ali 300 mg. Podatki so izraženi v odstotkih; Prva številka je placebo skupina (N = 646), druga številka je tista, ki je jemala 100 mg kanagliflozina (N = 833), tretja pa je jemala 300 mg kanagliflozina (N = 834).

Glivične okužbe ženskih spolnih organov (vključujejo naslednje opredelitve - vulvovaginalna kandidijaza, vulvovaginalna glivična okužba, vulvovaginitis, vaginalna okužba, vulvitis in glivična okužba genitalij; odstotek se izračuna glede na število žensk v vsaki skupini v imenovalcu - placebo (N = 312), kanagliflozin 100 mg (N = 425) in kanagliflozin 300 mg (N = 430): 3,2, 10,4 in 11,4%.

Okužbe sečil (vključno z naslednjimi definicijami - okužba sečil, cistitis, okužba ledvic in urosepsa): 4; 5,9 in 4,3%.

Povečano uriniranje (vključuje naslednje opredelitve - poliurija, polakijuurija, povečanje volumna urina, vztrajno uriniranje za uriniranje in nokturijo): 0,8; 5,3 in 4,6%.

Glivične okužbe moških spolnih organov (vključujejo naslednje opredelitve - balanitis ali balanopostitis, kandidatni balanitis in glivične okužbe genitalij; odstotno razmerje se izračuna glede na število moških bolnikov v vsaki skupini v imenovalcu - placebo (N = 334), kanagliflozin 100 mg (N = 408). ) in kanagliflozina 300 mg (N = 404): 0,6, 4,2 in 3,7%.

Vulvovaginalni srbenje: 0; 1,6% in 3%.

Žeja (vključuje naslednje opredelitve - žeja, suha usta in polidipija): 0,2; 2,8 in 2,3%.

Navzeja: 1,5; 2,2 in 2,3%.

Druga pogosta neželena reakcija, ki se je pojavila pogosteje pri bolnikih, ki so jemali kanagliflozin v odmerku 100 mg (1,8%) in 300 mg (1,7%) kot v skupini s placebom (0,8%), je bila bolečina v trebuhu.

Skupina kliničnih preskušanj s placebo kontrolo in aktivno kontrolo

Pri večjem številu bolnikov, ki so sodelovali v kliničnih preskušanjih s placebo kontrolo in aktivno kontrolo, so ovrednotili tudi primere neželenih učinkov kanagliflozina.

V nadaljevanju so povzeti podatki iz osmih kliničnih preskušanj, v katerih je sodelovalo 6177 bolnikov, ki so prejemali kanagliflozin. Povprečna izpostavljenost kanagliflozinu je bila 38 tednov, 1832 bolnikov je prejemalo canagliflozin več kot 50 tednov. Bolniki so prejemali kanagliflozin v odmerku 100 mg (N = 3092), 300 mg (N = 3085) ali primerjalnem zdravilu (N = 3262) 1-krat na dan. Povprečna starost bolnikov v populaciji je bila 60 let, 5% bolnikov je bilo starejših od 75 let. Moški so predstavljali 58% prebivalstva, 73% bolnikov je bilo belcev, 16% azijskih in 4% negroidov ali afriških Američanov. V času začetka kliničnih preskušanj so imeli vsi bolniki povprečje sladkorne bolezni 11 let, povprečna koncentracija HbA_1c 8%, 33% jih je imelo mikrovaskularne zaplete zaradi sladkorne bolezni. Delovanje ledvic na začetku kliničnih preskušanj je bilo normalno ali blago oslabljeno (povprečna stopnja glomerularne filtracije v ledvicah za kreatinin v krvi, eGFR, 81 ml / min / 1,73 m 2).

Vrsta in pogostnost pogostih neželenih učinkov, opaženih v tej skupini od 8 kliničnih preskušanj, sta bili skladni z zgoraj naštetimi v s placebom nadzorovanih preskušanjih. Poleg zgoraj navedenega je bila uporaba kanagliflozina povezana tudi s takšnimi neželenimi učinki, kot je povečana utrujenost (1,7% za primerjalno zdravilo in 2,2 in 2% za kanagliflozin 100 oziroma 300 mg) in izguba jakosti ali energije (tj. astenija) (0,6% za primerjalno zdravilo in 0,7 in 1,1% za kanagliflozin v odmerku 100 oziroma 300 mg).

Incidenca pankreatitisa (akutna ali kronična) je bila 0,9; 2,7 in 0,9 na 1000 bolniških let izpostavljenosti za primerjalno zdravilo in kanagliflozin 100 oziroma 300 mg.

Neželeni učinki, povezani s preobčutljivostjo (vključno z eritemom, izpuščajem, srbenjem, urtikarijo in angioedemom), so se pojavili pri 3 bolnikih; 3,8 in 4,2% bolnikov, ki so prejemali primerjalno zdravilo in kanagliflozin v odmerku 100 oziroma 300 mg. Pri 5 bolnikih so bili pri uporabi kanagliflozina opaženi hudi primeri preobčutljivostnih reakcij, vključno s 4 primeri urtikarije in 1 primer difuznega izpuščaja in urtikarije, ki so se pojavili v nekaj urah po začetku zdravljenja s kanagliflozinom. Med temi bolniki so 2 bolniki prenehali jemati kanagliflozin. Pri 1 bolniku z urtikarijo je prišlo do ponovitve bolezni po nadaljevanju zdravljenja s kanagliflozinom.

Neželeni učinki, povezani s fotosenzitivnostjo (vključno s fotosenzitivno reakcijo, polimorfnim fotodermatitisom in sončnimi opeklinami), so se pojavili pri 0,1; 0,2 in 0,2% bolnikov, ki so prejemali primerjalno zdravilo in kanagliflozin v odmerku 100 oziroma 300 mg.

Drugi neželeni učinki, ki so se pogosteje pojavljali pri kangagloflozinu kot referenčno zdravilo, so navedeni spodaj.

Neželeni učinki, povezani z zmanjšanjem volumna medcelične tekočine

Canagliflozin povzroča osmotsko diurezo, ki lahko privede do zmanjšanja intravaskularnega volumna. V kliničnih študijah je bilo zdravljenje s kanagliflozinom povezano z od odmerka odvisnim povečanjem števila primerov neželenih učinkov, povezanih z zmanjšanjem prostornine zunajcelične tekočine (npr. Hipotenzija, posturalna omotica, ortostatska hipotenzija, sinkopa in dehidracija). To povečanje so opazili pri bolnikih, ki so prejeli 300 mg kanagliflozina. Največje povečanje pojavnosti neželenih učinkov, povezanih z zmanjšanjem volumna medcelične tekočine, je bilo povezano s tremi dejavniki: uporabo diuretikov zanke, zmerno odpovedjo ledvic (eGFR od 30 do 2) in starostjo 75 let in več (glejte "Previdnostni ukrepi"). Odstotek bolnikov, pri katerih so opazili vsaj en neželen učinek, povezan z zmanjšanjem volumna medcelične tekočine (skupina 8 kliničnih preskušanj), je bil (primerjalno zdravilo, vključno s placebom; kanagliflozin 100 mg in kanagliflozin 300 mg):

- prebivalstvo je 1,5; 2,3 in 3,4%;

- bolniki, stari 75 let in več - 2,6; 4,9 in 8,7%;

- bolnikih z eGFR 2 - 2,5; 4,7% in 8,1%;

- bolniki z diuretiki zanke - 4,7; 3,2 in 8,8%.

Vsi bolniki bi lahko imeli več kot enega od zgoraj navedenih dejavnikov tveganja.

V skupini 9 kliničnih preskušanj s povprečnim trajanjem 85 tednov zdravljenja s kanagliflozinom je bil delež bolnikov s padcem 1,3; 1,5 in 2,1% za jemanje primerjalnega zdravila in kanagliflozina v odmerku 100 oziroma 300 mg. Največje tveganje za padce primerov so opazili pri bolnikih v prvih nekaj tednih zdravljenja s kanagliflozinom.

Ledvična disfunkcija

Uporaba kanagliflozina je bila povezana z od odmerka odvisnim zvišanjem ravni serumskega kreatinina in spremljajočim znižanjem ravni eGFR. Povprečno število takih primerov je bilo večje pri bolnikih z zmerno ledvično insuficienco do začetka kliničnih preskušanj.

V štirih s placebom nadzorovanih preskušanjih, pri katerih so bolniki imeli normalno ali blago okvaro ledvic pred preskušanjem, je delež bolnikov, pri katerih je prišlo do vsaj enega pomembnega poslabšanja ledvične funkcije (eGFR 2 in 30% nižja od začetne ravni), znašal 2 bolnika., 1; 2 in 4,1% v skupini s placebom in pri bolnikih, ki so prejeli 100 in 300 mg kanagliflozina. Do konca zdravljenja so opazili pomembno poslabšanje delovanja ledvic pri 0,5; Bolnikov, ki so prejemali placebo, kanagliflozin 100 in 300 mg.

V kliničnih preskušanjih, ki so vključevali bolnike z zmerno disfunkcijo ledvic (začetni eGFR od 30 do 2; povprečna začetna vrednost eGFR je 39 ml / min / 1,73 m 2), je delež bolnikov, ki so doživeli vsaj en primer znatnega poslabšanja delovanja ledvic ( eGFR je 30% pod začetno ravnijo), je bil 6,9; 18 in 22,5% v skupini s placebom in pri bolnikih, ki so prejeli 100 in 300 mg kanagliflozina. Do konca zdravljenja so opazili pomembno poslabšanje delovanja ledvic pri 4,6; 3,4 in 2,2% bolnikov, ki so prejemali placebo, kanagliflozin 100 oziroma 300 mg. V populacijah bolnikov z zmerno okvarjenim delovanjem ledvic (N = 1085) in začetno stopnjo eGFR od 30 do 2 (povprečna začetna vrednost eGFR 48 ml / min / 1,73 m 2) je bilo skupno število primerov pomembne okvare ledvične funkcije nižje, vendar odvisno od odmerka povečanje števila takih primerov v primerjavi s placebom.

Uporaba kanagliflozina je bila povezana s povečanjem pogostnosti neželenih učinkov, povezanih z okvarjenim delovanjem ledvic (na primer, povečanje ravni kreatinina v krvi, zmanjšanje hitrosti glomerularne filtracije, zmanjšanje ledvične funkcije in odpoved ledvic), zlasti pri bolnikih z zmerno ledvično insuficienco.

V tej skupini študij je bila incidenca neželenih učinkov, povezanih z delovanjem ledvic, pri bolnikih z zmerno odpovedjo ledvic 3,7; 8,9% in 9,3% v skupinah, ki so prejemale placebo, kanagliflozin 100 in 300 mg. V 1 je bilo treba prekiniti zdravljenje zaradi neželenih učinkov, povezanih z okvarjenim delovanjem ledvic; 1,2 in 1,6% primerov v posameznih skupinah (glejte “Previdnostni ukrepi”).

Glivične okužbe genitalij

V štirih s placebom nadzorovanih preskušanjih so se pri 3,2 pojavile glivične okužbe ženskih spolnih organov (npr. Vulvovaginalna glivična okužba, vulvovaginalna kandidiaza in vulvovaginitis); 10,4 in 11,4% bolnikov, ki so prejemali placebo, kanagliflozin 100 oziroma 300 mg. Bolniki z anamnezo glivičnih okužb genitalnih organov so bili bolj občutljivi na razvoj teh neželenih učinkov kot odgovor na uporabo kanagliflozina. Pri bolnikih, pri katerih se je pojavila glivična okužba genitalnih organov kot odgovor na uporabo kanagliflozina, je bila večja verjetnost ponovitve in zahtevano zdravljenje s peroralnimi ali lokalnimi protiglivičnimi in protimikrobnimi zdravili. 0% žensk v skupini s placebom in 0,7% žensk, ki so prejemale kanagliflozin, so zahtevale prenehanje zdravljenja zaradi glivičnih okužb spolnih organov (glejte “Previdnostni ukrepi”).

V tej skupini štirih s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj so se pri 0,6 pojavile glivične okužbe moških spolnih organov (na primer, kandidalni balanitis, balanopostitis); 4,2% in 3,7% moških, ki so prejemali placebo, kanagliflozin 100 oziroma 300 mg. Okužbe moških spolnih organov so bile običajno pogostejše pri moških, ki niso opravili obrezovanja, in pri moških z balanitisom ali balanopostitisom v zgodovini. Pri moških, pri katerih se je pojavila glivična okužba spolnih organov kot odgovor na uporabo kanagliflozina, je bila večja verjetnost ponovne okužbe (22% tistih, ki so jemali canagliflozin v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo) in so potrebovali zdravljenje s peroralnimi ali lokalnimi antimikrobnimi in protimikrobnimi zdravili kot bolniki, ki so prejeli zdravilo primerjave.

Pri moških je bil delež bolnikov, ki so zahtevali prenehanje zdravljenja zaradi glivičnih okužb spolnih organov, 0% v skupini s placebom in 0,5% v skupini s kanagliflozinom. Kombinirana analiza 8 kontroliranih kliničnih preskušanj je pokazala 0,3% primerov fimoze pri bolnikih, ki niso bili obrezani in so prejemali kanfliflozin, in 0,2% primerov, ki so zahtevali obrezovanje za zdravljenje fimoze (glejte "Previdnostni ukrepi").

V vseh kliničnih preskušanjih je bila hipoglikemija opredeljena kot vsak dogodek, povezan s simptomi, kjer je dokumentirana biokemična hipoglikemija (vsaka raven glukoze je ≤70 mg / dL). Huda hipoglikemija je bila opredeljena kot dogodek, povezan s hipoglikemijo, ko je bolnik zaradi izgube zavesti ali akutnega napada potreboval pomoč druge osebe (ne glede na to, ali je bila biokemično dokumentirana epizoda nizke glukoze). V kliničnih preskušanjih z individualiziranim zdravljenjem so se epizode hipoglikemije pogosteje pojavljale pri sočasni uporabi insulina ali sulfonilsečnine (glejte "Previdnostni ukrepi"). V nadaljevanju so povzeti primeri hipoglikemije v kontroliranih kliničnih preskušanjih. Prva številka je število bolnikov, ki so doživeli epizode hipoglikemije; v oklepajih - odstotek števila udeležencev v določeni skupini.

Monoterapija s kanagloflozinom, skupaj: placebo (N = 192) - 5 (2,6%); kanagliflozin 100 mg (N = 195) - 7 (3,6%); Kanagliflozin 300 mg (N = 197) - 6 (3%).

Canagliflozin v kombinaciji z metforminom (26 tednov), v vseh primerih: placebo (N = 183) - 3 (1,6%); kanagliflozin 100 mg (N = 368) - 16 (4,3%); Kanagliflozin 300 mg (N = 367) - 17 (4,6%).

Canagliflozin v kombinaciji z metforminom (26 tednov), hudi primeri: placebo (N = 183) - 0 (0%); kanagliflozin 100 mg (N = 368) -1 (0,3%); Kanagliflozin 300 mg (N = 367) -1 (0,3%).

Canagliflozin v kombinaciji z metforminom (52 ​​tednov), v vseh primerih: placebo (N = 482) - 165 (34,2%); kanagliflozin 100 mg (N = 483) - 27 (5,6%); Kanagliflozin 300 mg (N = 485) - 24 (4,9%).

Canagliflozin v kombinaciji z metforminom (52 ​​tednov), hudi primeri: placebo (N = 482) - 15 (3,1%); kanagliflozin 100 mg (N = 483) -2 (0,4%); Kanagliflozin 300 mg (N = 485) - 3 (0,6%).

Canagliflozin v kombinaciji s sulfonilsečnino (18 tednov), v vseh primerih: placebo (N = 69) - 4 (5,8%); kanagliflozin 100 mg (N = 74) - 3 (4,1%); Kanagliflozin 300 mg (N = 72) - 9 (12,5%).

Canagliflozin v kombinaciji z metforminom in sulfonilsečnino (26 tednov), v vseh primerih: placebo (N = 156) - 24 (15,4%); kanagliflozin 100 mg (N = 157) - 43 (27,4%); Kanagliflozin 300 mg (N = 156) - 47 (30,1%).

Canagliflozin v kombinaciji z metforminom in sulfonilureo (26 tednov), hudi primeri: placebo (N = 156) - 1 (0,6%); kanagliflozin 100 mg (N = 157) -1 (0,6%); Kanagliflozin 300 mg (N = 156) - 0.

Canagliflozin v kombinaciji z metforminom in sulfonilsečnino (52 tednov), v vseh primerih: placebo (N = 378) - 154 (40,7%); kanagliflozin 300 mg (N = 377) - 163 (43,2%).

Canagliflozin v kombinaciji z metforminom in sulfonilsečnino (52 tednov), hudi primeri: placebo (N = 378) - 13 (3,4%); Kanagliflozin 300 mg (N = 377) - 15 (4%).

Canagliflozin v kombinaciji z metforminom in pioglitazonom (26 tednov), v vseh primerih: placebo (N = 115) - 3 (2,6%); kanagliflozin 100 mg (N = 113) - 3 (2,7%); Kanagliflozin 300 mg (N = 114) - 6 (5,3%).

Canagliflozin v kombinaciji z insulinom (18 tednov), v vseh primerih: placebo (N = 565) - 208 (36,8%); kanagliflozin 100 mg (N = 566) - 279 (49,3%); Kanagliflozin 300 mg (N = 587) - 285 (48,6%).

Canagliflozin v kombinaciji z insulinom (18 tednov), hudi primeri: placebo (N = 565) - 14 (2,5%); kanagliflozin 100 mg (N = 566) - 10 (1,8%); Kanagliflozin 300 mg (N = 587) - 16 (2,7%).

Prevalenca zlomov kosti je bila ocenjena v skupini devetih kliničnih preskušanj s povprečnim trajanjem izpostavljenosti 85 gagloflozinom. Incidenca ugotovljenega zloma kosti je bila 1,1; 1,4 in 1,5 na 100 bolnikov-let opazovanja v skupinah zdravil za primerjavo, kanagliflozin 100 oziroma 300 mg. Zlomi so bili opaženi ne prej kot 12 tednov po začetku zdravljenja, več je bilo podobnih manjših poškodb (npr. Padca z višine, ki ne povzroča višine osebe) in so bile omejene na zgornje okončine (glejte "Previdnostni ukrepi").

Spremembe laboratorijskih parametrov in rezultati vizualnih raziskovalnih metod

Povečan serumski kalij. V populacijah bolnikov z zmerno odpovedjo ledvic (eGFR od 45 do 2), ki so sodelovali v kliničnih preskušanjih (N = 723), se je v 5-ih mesecih povečala koncentracija kalija v serumu> 5,4 meq / l in 15% višja od začetne ravni, 3; 5 in 8,8% bolnikov, ki so prejemali placebo, kanagliflozin 100 in 300 mg. Pri 0,4% bolnikov, ki so prejemali placebo, so opazili pomembno zvišanje kalija (≥6,5 mEq / L), bolnikov, ki so prejemali 100 mg kanagliflozina, niso opazili in so opazili pri 1,3% bolnikov, ki so prejemali 300 mg kanagliflozina.

Pri bolnikih, ki so imeli začetno raven kalija nad normalno, so pogosteje opazili povišane vrednosti kalija v serumu. Med bolniki z zmerno odpovedjo ledvic je približno 84% bolnikov prejemalo zdravila, ki so vplivala na izločanje kalija, kot so diuretiki, ki varčujejo s kalijem, zaviralci ACE in zaviralci receptorjev angiotenzina (glejte “Previdnostni ukrepi”).

Povečana koncentracija magnezija v serumu. Kmalu po začetku zdravljenja s kanagliflozinom (za 6 tednov) so opazili od odmerka odvisno povečanje ravni magnezija v serumu, ki se je med zdravljenjem ohranilo. V skupini štirih s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj je bila povprečna sprememba serumske ravni magnezija 8,1% in 9,3% pri skupinah, ki so prejemale kanagliflozin pri 100 oziroma 300 mg, v primerjavi s –0,6% za skupino, ki je prejemala placebo. Pri bolnikih z zmerno odpovedjo ledvic se je koncentracija magnezija v serumu povečala za 0,2; V skupinah s placebom, kanagliflozinom 100 in 300 mg.

Povečana koncentracija fosfata v serumu. Z uporabo kanagliflozina so opazili od odmerka odvisno zvišanje ravni serumskega fosfata. V štirih s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih je bila povprečna odstotna sprememba v serumskih koncentracijah fosfata 3,6% in 5,1% pri skupinah, ki so prejele odmerek 100 ml in 300 mg, v primerjavi s 1,5% v skupini, ki je prejemala placebo. Pri bolnikih z zmerno odpovedjo ledvic se je povprečna koncentracija fosfatov v serumu povečala za 1,2; V skupinah s placebom, kanagliflozinom 100 in 300 mg.

Povečani LDL holesterol in ne-HDL holesterol. V skupini štirih, s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih so pri bolnikih s kangliflozinom opazili od odmerka odvisno zvišanje ravni LDL. Povprečna sprememba (sprememba v odstotkih) od izhodiščne ravni LDL v primerjavi s placebom je bila 4,4 mg / dl (4,5%) in 8,2 mg / dl (8%) s kanagliflozinom 100 oziroma 300 mg. Povprečna začetna raven LDL v vseh skupinah je bila od 104 do 110 mg / dL (glejte "Previdnostni ukrepi").

Pri uporabi kanagliflozina so opazili od odmerka odvisno povečanje holesterola, ki ni HDL. Povprečna sprememba (sprememba v odstotkih) od začetne ravni ne-HDLP glede na placebo je bila 2,1 mg / dl (1,5%) in 5,1 mg / dl (3,6%) s kanagliflozinom 100 oziroma 300 mg. Povprečna začetna raven ne-LPVP v vseh skupinah je bila od 140 do 147 mg / dL.

Povišana raven hemoglobina. V štirih s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih je bila povprečna sprememba (sprememba v odstotkih) od začetne ravni hemoglobina -0,18 g / dl (-1,1%) za skupino, ki je prejemala placebo, in 0,47 g / dl (3,5%). in 0,51 g / dl (3,8%) za skupine, ki so prejemale 100 oz. 300 mg kanagliflozina. Povprečna začetna raven hemoglobina v vseh skupinah je bila približno 14,1 g / dL. Do konca zdravljenja, 0,8; Pri 4 in 2,7% bolnikov, ki so prejemali placebo, so kanagliflozin 100 oziroma 300 mg imeli višjo koncentracijo hemoglobina kot VGN.

Zmanjšana mineralna gostota kosti. Mineralno gostoto kosti smo izmerili pri 714 starejših bolnikih (povprečna starost 64 let) v kliničnih preskušanjih z uporabo fotononske rentgenske absorptiometrije. V 2 letih so bolniki, ki so bili naključno razporejeni v skupine 100 in 300 mg kanaglyflozina, imeli zmanjšanje mineralne gostote kosti (po korekciji za placebo) kolka na kolku za 0,9 in 1,2%, za ledveno hrbtenico pa za 0,3 in 0,7%. %. Poleg tega je bilo zmanjšanje mineralne gostote kosti (po korekciji za placebo) v vratu stegnenice 0,1% za oba odmerka canagliflozina in 0,4% v distalni podlakti za bolnike, ki so bili naključno razporejeni v skupino 300 mg kanagliflozina. Sprememba v območju distalnega podlakti pri bolnikih, ki so bili naključno razporejeni v skupino s 100 mg kanagliflozina, je bila (po korekciji za placebo) 0%.

Interakcija

Interakcije z zdravili (podatki in vitro)

Canagliflozin ni induciral izražanja izoencimov sistema CYP450 (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 in CYP1A2) v kulturi človeških hepatocitov. Prav tako ni zaviral izoencimov citokroma P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 ali CYP2E1) in slabo inhibiral CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, v skladu z laboratorijskimi raziskavami, ki so uporabljale mikrosome človeških jeter. Študije in vitro so pokazale, da je kanagliflozin substrat encimov UGT1A9 in UGT2B4, presnovnih zdravil in nosilcev zdravil P-gp in MRP2. Canagliflozin je šibek zaviralec P-gp.

Canagliflozin je minimalno izpostavljen oksidativni presnovi. Tako je klinično pomemben učinek drugih zdravil na farmakokinetiko kanagliflozina prek sistema citokroma P450 malo verjeten.

Vpliv drugih zdravil na kanagliflozin

Klinični podatki kažejo nizko tveganje za pomembne interakcije s sočasnimi zdravili.

Zdravila, ki inducirajo encime družine UDF-GT (UGT) in nosilcev zdravil

Hkratna uporaba z rifampicinom - neselektivnim induktorjem številnih encimov družine UGT in nosilcev zdravil, vključno z UGT1A9, UGT2B4, P-gp in MRP2, - zmanjšala izpostavljenost kangliflozinu. Zmanjšanje izpostavljenosti kanagliflozina lahko privede do zmanjšanja njegove učinkovitosti. Če je treba istočasno z kanagliflozinom določiti induktorja encimov družine UGT in nosilcev zdravil (npr. Rifampicina, fenitoina, fenobarbitala, ritonavirja), je treba nadzorovati koncentracijo glikiranega hemoglobina HbA_1c pri bolnikih, ki so prejemali kanagliflozin v odmerku 100 mg 1-krat na dan, in zagotovili možnost povečanja odmerka kanagliflozina na 300 mg enkrat na dan, če je potrebna dodatna kontrola glikemije.

Zdravila, ki zavirajo encime družine UDF-GT (UGT) in nosilcev zdravil

Probenecid. Kombinirana uporaba kanagliflozina s probenecidom, neselektivni zaviralec več encimov družine UGT in nosilcev zdravil, vključno z UGTIA9 in MRP2, ni imela klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko kanagloflozina. Ker je kanagliflozin glukuronirovaniyu dva različna encima UGT družine, in glukuronirovanie je značilna visoka aktivnost / nizko afiniteto, razvoj klinično pomembnih učinkov drugih zdravil na farmakokinetiko kanagliflozin skozi glukuronirovaniya malo verjetno.

Ciklosporin. Klinično pomembna farmakokinetična interakcija s sočasno uporabo kanagliflozina s ciklosporinom - zaviralec P-gp, CYP3A in več nosilcev zdravil, vključno z MRP2, - ni opaziti. Opažen je bil razvoj neizraženih, prehodnih plimov s sočasno uporabo kangagloflozina in ciklosporina. Prilagajanje odmerka kanagliflozina ni priporočljivo. Pri drugih zaviralcih P-gp ni pričakovati pomembnih interakcij med zdravili.

Spodaj so povzeti podatki o učinku delitve zdravil na izpostavljenost kanagliflozinu (kaže razmerje med geometrično srednjo vrednostjo AUC in C_maks z imenovanjem sočasnih zdravil in brez njega; ni učinka = 1; 90% interval zaupanja). Z enim samim imenovanjem sočasnih zdravil so podane vrednosti za AUC. _inf, z večkratnimi - za AUC ₂₄. V naslednjih primerih prilagoditveni odmerek kangagloflozina ni potreben.

Pri kombinirani uporabi ciklosporina 400 mg enkrat in kanagliflozina 300 mg enkrat na dan 8 dni, so kazalniki AUC in C t_maks kanagliflozin je bil 1,23 (1,19–1,27) oziroma 1,01 (0,91–1,11).

Pri kombinirani uporabi kombinacije etinilestradiola 0,03 mg + levonorgestrela 0,15 mg enkrat in kanagliflozina 200 mg enkrat na dan za 6 dni se indikatorji AUC in C_maks 0,91 (0,88–0,94) oziroma 0,92 (0,84–0,99).

S skupno uporabo hidroklorotiazida 25 mg 1-krat na dan 35 dni in kanagliflozina 300 mg 1-krat na dan za 7 dni t_maks kanagliflozin je bil 1.12 (1.08–1.17) oziroma 1.15 (1.06–1.25).

Pri kombinirani uporabi metformina 2000 mg enkrat in kanagliflozina 300 mg enkrat na dan 8 dni, so kazalniki AUC in C t_maks Canagliflozin je bil 1,1 (1,05-1,15) oziroma 1,05 (0,96-1,16).

S kombinirano uporabo probenecida 500 mg 2-krat na dan 3 dni in kanagliflozina 300 mg 1-krat na dan 17-dnevne indikatorje AUC in C_maks kanagliflozin je bil 1,21 (1,16–1,25) oziroma 1,13 (1–1,28).

S kombinirano uporabo rifampicina 600 mg 1-krat na dan 8 dni in kanagliflozina 300 mg enkrat na indikatorje AUC in C t_maks kanagliflozin je bil 0,49 (0,44–0,54) oziroma 0,72 (0,61–0,84).

Vpliv kanagliflozina na druga zdravila

V kliničnih študijah kanagliflozin ni pomembno vplivala na farmakokinetiko metformina, peroralnih kontraceptivov (etinilestradiol levonorgestrela), glibenklamid, simvastatina, paracetamol in varfarina s dobljenih podatkov in vivo in kažejo na nizko zmožnost povzroči interakcije z zdravili s substrati izoencimov CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8 in organski kationski nosilec (OCT).

Digoksin. Zdravilo Canagliflozin je imelo majhen vpliv na plazemske koncentracije digoksina. Bolnike, ki jemljejo digoksin, je treba ustrezno nadzorovati.

Spodaj so povzeti podatki o učinku skupne uporabe kanagliflozina na izpostavljenost sočasnim zdravilom_maks z imenovanjem sočasnih zdravil in brez njega; ni učinka = 1; 90% interval zaupanja). Z enim samim imenovanjem sočasnih zdravil so podane vrednosti za AUC. _inf, z večkratnimi - za AUC ₂₄, za paracetamol - za AUC _0–12. V naslednjih primerih prilagoditev odmerka sočasno uporabljenih zdravil ni potrebna.

S kombinirano uporabo digoksina 0,5 mg 1-krat na prvi dan, nato 0,25 mg 1-krat na dan 6 dni in kanagliflozina 300 mg enkrat na dan 7-dnevne indikatorje AUC in C_maks digoksin je bil 1,2 (1,12-1,28) oziroma 1,36 (1,21–1,53).

Pri kombinirani uporabi kombinacije etinilestradiola 0,03 mg + levonorgestrel 0,15 mg enkrat in kanagliflozina 200 mg enkrat na dan 6 dni AUC in C t_maks etinil estradiol je bil 1,07 (0,99–1,15) in 1,22 (1,1–1,35) in levonorgestrel - 1,06 (1–1,13) in 1,22 (1.11–1), 35).

S skupno uporabo glibenklamida 1,25 mg enkrat in kanagliflozina 200 mg 1-krat na dan 6 dni AUC in C t_maks glibenklamid je bil 1.02 (0.98–1.07) in 0.93 (0.85–1.01); 3-cis-hidroksigilbenklamid - 1.01 (0.96–1.07) in 0.99 (0.91–1.08) in 3-trans-hidroksi-glikbenklamid - 1.03 (0.97–1.09) in 0,96 (0,88–1,04).

S kombinirano uporabo hidroklorotiazida 25 mg 1-krat na dan 35 dni in kanagliflozina 300 mg enkrat na dan 7 dni AUC in C t_maks hidroklorotiazida 0,99 (0,95–1,04) in 0,94 (0,87–1,01).

Pri kombinirani uporabi metformina 2000 mg in kanagliflozina 300 mg enkrat na dan 8 dni AUC in C t_maks metformina je bil 1,2 (1,08–1,34) oziroma 1,06 (0,93–1,2).

S kombinirano uporabo paracetamola 1000 mg enkrat in kanagliflozina 300 mg 2-krat na dan 25 dni AUC in C t_maks paracetamol je bil 1,06 (0,98–1,14) oziroma 1 (0,92–1,09).

Pri sočasni uporabi simvastatina 40 mg enkrat in kanagliflozina 300 mg enkrat na dan 7 dni AUC in C t_maks simvastatin je bil 1,12 (0,94–1,33) in 1,09 (0,91–1,31), simvastatinična kislina pa je bila 1,18 (1,03–1,35) in 1,26 (1, 1–1.45).

S kombinirano uporabo 30 mg varfarina enkrat in kanagliflozina 300 mg enkrat na dan 12 dni AUC in C t_maks (R) -warfarin je bil 1.01 (0.96–1.06) in 1.03 (0.94–1.13), (S) -varfarin - 1.06 (1–1.12) in 1, 01 (0,9–1,13) in INR-1 (0,98–1,03) oziroma 1,05 (0,99–1,12).

Induktorji encimov družine UDF-GT (UGT)

Rifampicin. Kombinirana uporaba kanagliflozina z rifampicinom, neselektivnim induktorjem številnih encimov družine UGT, vključno z UGT1A9, UGT2B4, zmanjša AUC kanaglifozinov za 51%. Tako zmanjšanje izpostavljenosti kanagliflozinu lahko zmanjša njegovo učinkovitost. Če je potrebno, je treba skupno uporabo takšnih induktorjev UGT (na primer rifampicina, fenitoina, fenobarbitala, ritonavirja) s kanagliflozinom razmisliti o povečanju odmerka na 300 mg enkrat na dan, če so bolniki tolerantni na odmerek 100 mg enkrat na dan, imajo eGFR> 60 ml / min. / 1,73 m 2 in zahtevajo dodatno glikemično kontrolo. Pri bolnikih s 45 do 2 eGFR, ki prejemajo sočasno zdravljenje z induktorjem UGT in potrebujejo dodatno glikemično kontrolo, je treba razmisliti o drugem antihiperglikemičnem zdravljenju.

Digoksin. Pri sočasni uporabi 300 mg kanagliflozina in digoksina so opazili povečanje AUC in C_maks digoksina na 20 in 36%. Bolniki, ki jemljejo kanagliflozin z digoksinom, morajo biti pod ustreznim nadzorom.

Pozitiven test na glukozo v urinu. Pri bolnikih, ki prejemajo zaviralce SGLT2, kot je npr Zaviralci SGLT2 povečajo izločanje glukoze preko ledvic in vodijo do pozitivne reakcije na vsebnost glukoze v urinu. Za urejanje glikemije je treba uporabiti alternativne metode.

Izkrivljanje rezultatov preskusov z 1,5-anhidroglucitolom. Kontrola glikemije, ki temelji na spremljanju ravni 1,5-anhidroglucitola, ni priporočljiva, ker merjenje 1,5-anhidroglucitola je nezanesljiva metoda glikemične kontrole pri bolnikih, ki prejemajo SGLT2.

Preveliko odmerjanje

Simptomi: neznani primeri prevelikega odmerka kanagliflozina. Enkratni odmerki kanagliflozina, ki so pri zdravih posameznikih dosegli 1600 mg in so bili pri 12 tednih pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 300 mg dvakrat na dan, so bili na splošno dobro prenašani.

Zdravljenje: v primeru prevelikega odmerjanja je treba izvesti običajne podporne ukrepe, na primer odstranitev nevpojne snovi iz prebavil, izvajanje kliničnega opazovanja in podpornega zdravljenja, ob upoštevanju kliničnega stanja bolnika. Canagliflozin se praktično ni izločil med 4-urno dializo. Ni pričakovati, da se bo kanagliflozin očistil s peritonealno dializo.

Pot uporabe

Previdnostni ukrepi snovi Kanagliflozin

Splošno. Uporaba canagliflozina pri bolnikih z diabetesom mellitusom tipa 1 ni raziskana, zato je njegova uporaba pri tej skupini bolnikov kontraindicirana. Canagliflozin je kontraindiciran pri diabetični ketoacidozi, pri bolnikih s končno fazo kronične odpovedi ledvic ali pri bolnikih na dializi, ker t takšno zdravljenje v teh kliničnih primerih ne bo učinkovito.

Rakotvornost in mutagenost. Predklinični podatki ne kažejo posebne nevarnosti za ljudi glede na rezultate farmakoloških študij varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, genotoksičnosti, reproduktivne in ontogenetske toksičnosti.

Plodnost Učinek kanagliflozina na plodnost pri ljudeh ni raziskan. Vpliva na plodnost med raziskavami na živalih niso opazili.

Hipoglikemija s sočasno uporabo z drugimi hipoglikemičnimi zdravili. Dokazano je bilo, da uporaba kanagliflozina kot monoterapije ali dopolnila hipoglikemičnim zdravilom (uporaba katerega ne spremlja razvoj hipoglikemije) redko vodi do razvoja hipoglikemije. Znano je, da insulin in hipoglikemična sredstva, ki povečujejo njeno izločanje (npr. Derivati ​​sulfonilsečnine), povzročajo razvoj hipoglikemije. Ko se je kanagliflozin uporabljal kot dopolnilo k zdravljenju z insulinom ali s povečanjem njegovega izločanja (npr. Derivati ​​sulfonilsečnine), je bila pogostnost hipoglikemije večja kot pri placebu.

Zato je za zmanjšanje tveganja za hipoglikemijo priporočljivo zmanjšati odmerek insulina ali sredstev, ki povečajo njegovo izločanje.

Zmanjšan intravaskularni volumen. Canagliflozin ima diuretični učinek zaradi povečanja izločanja glukoze skozi ledvice, kar povzroča osmotsko diurezo, kar lahko privede do zmanjšanja intravaskularnega volumna. V kliničnih študijah kanagliflozina je bila večja incidenca neželenih učinkov, povezanih z zmanjšanjem intravaskularnega volumna (na primer posturalna vrtoglavica, ortostatska hipotenzija ali arterijska hipotenzija), več kot 3 mesece s 300 mg kanagliflozina. Bolniki, ki so morda bolj dovzetni za neželene reakcije, povezane z zmanjšanjem intravaskularnega volumna, vključujejo bolnike, ki prejemajo diuretike zanke, bolnike z zmerno hudo okvarjenim delovanjem ledvic in bolnike, stare do 75 let.

Bolniki morajo poročati o kliničnih simptomih zmanjšanja intravaskularnega volumna. Ti neželeni učinki so pogosto privedli do prenehanja uporabe kanagliflozina in pogosto so z nadaljnjim dajanjem kanagliflozina popravili s spremembo režima jemanja antihipertenzivnih zdravil (vključno z diuretiki). Pri bolnikih z zmanjšanim intravaskularnim volumnom je treba pred začetkom zdravljenja s kanagliflozinom zagotoviti prilagoditev tega stanja.

V prvih 6 tednih zdravljenja s kanagliflozinom so se pojavili primeri rahlega povprečnega zmanjšanja ocenjene stopnje glomerulne filtracije zaradi zmanjšanja intravaskularnega volumna. Pri bolnikih, ki so bili nagnjeni k večjemu zmanjšanju intravaskularnega volumna, kot je navedeno zgoraj, je včasih prišlo do pomembnejšega zmanjšanja hitrosti glomerulne filtracije (> 30%), ki je bila kasneje odpravljena in občasno potrebna prekinitev zdravljenja s kanagliflozinom.

Glivične okužbe genitalij. V kliničnih preskušanjih je bila incidenca vulvovaginalne kandidiaze (vključno s vulvovaginitisom in vulvovaginalnimi glivnimi okužbami) večja pri ženskah, ki so prejemale canfliflozin v primerjavi s placebo skupino. Pri bolnikih z vulvovaginalno kandidiazo v anamnezi, ki so prejemali zdravljenje s kanagliflozinom, je bila verjetnost za nastanek te okužbe bolj verjetna. Med bolniki, ki so se zdravili s kanagliflozinom, je 2,3% imelo več kot eno epizodo okužbe. Večina poročil o vulvovaginalni kandidiazi se je nanašala na prve štiri mesece po začetku zdravljenja s kanagliflozinom. 0,7% vseh bolnikov je prenehalo jemati kanagliflozino zaradi vulvovaginalne kandidiaze. Diagnozo vulvovaginalne kandidiaze smo praviloma ugotavljali le na podlagi simptomov. V klinicnih študijah so opazili ucinkovitost lokalnega ali peroralnega protiglivicnega zdravljenja, ki ga je predpisal zdravnik ali je uporabil samostojno na podlagi obstojecega zdravljenja s kanagliflozinom.

V kliničnih študijah je bil kandidinski balanitis ali balanopostitis pogostejši pri bolnikih, ki so prejemali kanagliflozin v odmerkih 100 in 300 mg, v primerjavi s placebo skupino. Balanitis ali balanopostitis se je razvil predvsem pri moških, ki niso bili obrezani, in bolj pogosto pri moških z balanitisom ali balanopostitisom v zgodovini. Pri 0,9% bolnikov, zdravljenih s kangagloflozinom, so opazili več kot eno epizodo okužbe. 0,5% vseh bolnikov je prenehalo jemati kanagliflozin zaradi kandidatnega balanitisa ali balanopostitisa. V kliničnih študijah so v večini primerov okužbo zdravili z lokalnimi protiglivičnimi zdravili, ki jih je predpisal zdravnik, ali pa so jih jemali samostojno na podlagi obstoječe terapije s kanagliflozinom. Poročali so o redkih primerih fimoze, včasih pa se izvaja obrezovanje.

Zlomi kosti. V študiji kardiovaskularnih izidov pri 4327 bolnikih z diagnosticirano kardiovaskularno boleznijo ali velikim srčno-žilnim tveganjem je bila incidenca zlomov kosti 16,3; 16,4 in 10,8 na 1000 bolnik-let uporabe kanagliflozina v odmerkih 100 in 300 mg oziroma placebo. V prvih 26 tednih zdravljenja je prišlo do neravnovesja v pojavnosti zlomov.

V kumulativni analizi drugih študij kanagliflozina, v katere je bilo vključenih približno 5800 bolnikov s sladkorno boleznijo iz splošne populacije, je bila incidenca zlomov kosti 10,8; 12,0 in 14,1 na 1000 bolnik-let uporabe kanagliflozina v odmerkih 100 in 300 mg oziroma placebo.

V 104 tednih zdravljenja kanagliflozin ni negativno vplival na BMD.

Vpliv na sposobnost vožnje in mehanizmov. Ni dokazano, da bi kanagliflozin lahko vplival na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Vendar pa se morajo bolniki zavedati tveganja hipoglikemije v primeru kanagliflozina kot dodatka k insulinskemu zdravljenju ali zdravil, ki povečajo njegovo izločanje, povečano tveganje neželenih reakcij, povezanih z zmanjšanjem intravaskularnega volumna (posturalna omotičnost) in poslabšanje upravljanje vozil in mehanizmov pri razvoju neželenih reakcij.

Hipotenzija. Canagliflozin povzroči zmanjšanje intravaskularnega volumna. Po uvedbi kanagliflozina se lahko pojavi simptomatska hipotenzija, zlasti pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic (priporoča se pogostejše spremljanje ledvične funkcije z eGFR2).

Hiperkalemija. Canagliflozin lahko povzroči hiperkalemijo. Pri bolnikih z zmerno disfunkcijo ledvic, ki jemljejo zdravila, ki vplivajo na izločanje kalija, kot so diuretiki, ki varčujejo s kalijem, ali zdravila, ki vplivajo na RAAS, obstaja večje tveganje za razvoj hiperkalemije (glejte “Neželeni učinki”). Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic in bolniki, nagnjeni k hiperkalemiji zaradi uporabe zdravil ali zaradi drugih zdravstvenih razlogov, zahtevajo redno spremljanje ravni kalija v krvnem serumu po začetku zdravljenja s canfliflozinom.

Hipoglikemija s kombinirano uporabo insulina in stimulansov za izločanje insulina. Znano je, da insulini in stimulansi za izločanje insulina povzročajo hipoglikemijo. Canagliflozin lahko poveča tveganje za hipoglikemijo v kombinaciji z insulinom ali insulinskim sekretagogom (glejte “Neželeni učinki”). Zato je za zmanjšanje tveganja hipoglikemije, kadar se uporablja skupaj s kanagliflozinom, morda treba uporabiti nižje odmerke insulina ali insulinskega sekretagoga.

Glivične okužbe genitalij. Canagliflozin poveča tveganje za razvoj glivičnih okužb spolnih organov. Bolniki z anamnezo glivičnih okužb spolnih organov in moških, ki niso bili obrezani, so najbolj ogroženi (glejte “Neželeni učinki”). Potreben je ustrezen nadzor in zdravljenje.

Preobčutljivostne reakcije. Pri zdravljenju s kanagloflozinom so opazili primere preobčutljivostnih reakcij (npr. Generalizirane urtikarije), včasih hude; te reakcije so se običajno pojavile v nekaj urah ali nekaj dneh po začetku zdravljenja s kanagliflozinom. V primeru preobčutljivostnih reakcij je treba prekiniti uporabo kanagliflozina, predpisati zdravljenje in nadzor nad znaki in simptomi teh reakcij do njihove razrešitve (glejte "Neželeni učinki").

Zlomi kosti. Pri bolnikih, ki so prejemali kanagliflozin, se je povečalo tveganje za zlom kosti, ki se je pojavil 12 tednov po začetku zdravljenja. Pred začetkom zdravljenja je treba razmisliti o dejavnikih, ki povzročajo povečano tveganje za zlom (glejte “Neželeni učinki”).

Povečan LDL. Pri uporabi kanagliflozina so opazili od odmerka odvisno zvišanje ravni LDL (glejte “Neželeni učinki”). Po začetku uporabe kanagliflozina je potrebno ustrezno spremljanje in zdravljenje.