Geni, povezani z razvojem sladkorne bolezni
- Diagnostika
Obstajajo aleli številnih polimorfnih genov, povezanih z diabetesom mellitusom tipa 1, in so v klinični praksi dobili ime, ki predisponira gene ali genetske označevalce diabetesa tipa 1. Ugotovljeni so bili tudi aleli, povezani z nizkim tveganjem za razvoj sladkorne bolezni tipa 1, imenovani protektor.
Za primerjalne značilnosti "moči" genetskih označevalcev se uporablja indeks relativnega tveganja - razmerje med tveganjem za razvoj bolezni na ulicah, pozitivno za to oznako, z razmerjem med ljudmi, ki so zanj negativni. Študija, ki je uporabila 290 polimorfnih mikrosatelitnih lokusov na vseh človeških kromosomih, je odkrila več kot 20 regij genoma v različnih kromosomih, ki so lahko povezane z razvojem diabetes mellitusa tipa 1. t Med njimi največji delež prispevajo geni 2. razreda glavnega kompleksa histokompatibilnosti - sistema HLA. Največja vrednost med ostalimi imata geni insulina, geni CTLA-4, PTPN-22, ki imajo ključno vlogo pri usklajevanju imunskega odziva itd.
HLA lokus (IDDM1)
Glavni kompleks histokompatibilnosti je tako imenovan, ker geni te regije določajo hitrost, s katero se zavrne koža ali kateri koli drugi tkivni presadki. Geni te regije kodirajo proteine sistema HLA, ki so vključeni v izvajanje imunskega odziva. Ugotovljeno je bilo, da je približno polovico genetskega tveganja povzročilo zdravilo HLA kompleksnih genov, ki se nahajajo na kratkem kraku kromosoma 6. Ta ocena temelji na raziskavah kazalnikov tveganja bolezni med brati in sestrami, odvisno od njihove identitete HLA, pridobljene iz družinskega materiala: to tveganje je 1 % za popolnoma HLA-različne brate in sestre, 5% za pol identična brata in sestre (ki imajo en skupen in en različen haplotip) in 16% za popolnoma HLA-identične sorodnike. Ob predpostavki, da je prispevek genetskih dejavnikov k tveganju za razvoj sladkorne bolezni tipa 1 približno 50%, lahko polni prispevek polimorfnih alelov lokusa HLA ocenjujemo na 25%. Ta pomembna vloga HLA kot dejavnika tveganja za sladkorno bolezen tipa I narekuje HLA tipizacijo kot najbolj informativni parameter prepoznavanja za ljudi s povečanim tveganjem za razvoj bolezni, na primer v študijah posameznih populacij, kot so otroci v državah z velikim tveganjem za razvoj sladkorne bolezni tipa 1 ali zdravih bratov in sester. bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1.
Na Finskem, ki ima najvišjo, še vedno naraščajočo incidenco sladkorne bolezni tipa 1, se tipizacija HLA izvaja na vseh novorojenčkih in v skupinah z visokim tveganjem, spremljajo se imunološki kazalniki.
V začetnih študijah, ki so uporabljali serotipizacijo HLA, so bili aleli razreda I HLA, kot sta A1 ali B8, predlagani kot označevalci povečanega tveganja za razvoj diabetesa tipa 1. Posledično so bili geni II razreda HLA, ki so v stanju neravnovesne povezave z omenjenimi aleli iz razreda I, identificirani kot pravi »krivci«, ki sodelujejo pri patogenezi diabetesa mellitusa tipa 1. Antigeni razreda II so navadno prisotni na površini nekaterih celic imunskega sistema in igrajo pomembno vlogo pri uravnavanju imunskega odziva. Hkrati je bilo prvotno verjetno, da je povečano tveganje za razvoj bolezni povezano s produkti genov HLA-DR. Poleg tega je uporaba bolj visokotehnoloških metod pokazala, da imajo geni HLA-DQ, ki so v neravnotežni povezavi s prvim, močnejši vpliv na tveganje za razvoj diabetesa tipa 1.
Končno je zdaj splošno sprejeto, da čeprav ima polimorfizem genov HLA-DQ na splošno prevladujoč učinek na tveganje za bolezni, geni HLA-DR bodisi povečajo ta učinek ali včasih celo prevladujejo. Te ugotovitve so potrdile študije velikega števila etničnih skupin.
V evropskih populacijah dva haplotipa močno vplivata na razvoj diabetesa tipa 1: DRB1 * 04-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302 in DRB1 * 03-DQA1 * 0501-DQB1 * 0201. Poleg tega je prva med njimi najbolj specifična za prebivalce severne Evrope, druga pa za prebivalce, ki živijo na jugu kontinenta. Relativno tveganje za razvoj sladkorne bolezni tipa 1 do 35. leta starosti z dvema visokorizičnim haplotipom je 10-45 za belce. Več kot 80% bolnikov so nosilci enega ali obeh haplotipov. Njihov učinek na tveganje za sladkorno bolezen tipa 1 je sinergističen, s relativnim tveganjem 15-25 za ljudi, ki so nosilci DR3 / 4.
Nekateri drugi haplotipi imajo manj izrazite ocene relativnega tveganja za razvoj sladkorne bolezni tipa 1. t Pomembno je, da ima polimorfizem HLA tudi izrazit zaščitni učinek. Pri ljudeh, nosilci haplotipov DRBl * I5-DQA * 0102-DQBl * 0602, obstaja 6-kratno zmanjšanje tveganja za razvoj diabetesa tipa 1 v primerjavi s povprečnim tveganjem za populacijo. Ta zaščita je prevladujoča, t.j. njen učinek se kaže tudi v prisotnosti haplotipov DR3 ali DR4 na drugem kromosomu. Poleg nagnjenosti je zaščita povezana predvsem s polimorfizmom HLA-DQ alelov. Tako je pri bolnikih z redkim alelom DRJ * 50J (manj kot 1%) pomembno število rekombinantnih kromosomov z DQ molekulami, razen DQ * 602, medtem ko bolniki z obratnimi kombinacijami (DR15 + DQ * 602) niso bili opisani..
HLA-DR molekule lahko nosijo tako povečano občutljivost kot tudi zaščito pred sladkorno boleznijo tipa 1. t Učinke DR smo najbolje raziskali v podtipu HLA-DRB1 * 04, kar je povečalo tveganje, ki ga predstavlja DQA * 10301 / DQB1 * 0302. Izkazalo se je, da imajo podtipi 02, 05 in (v manjši meri) 01 predispozicijski učinek, podtipi 03, 04 in 06 pa prevladujočo zaščito.
Strukturne značilnosti molekul II razreda HLA, ki razlikujejo med molekulami z visokim in nizkim tveganjem, so bile predmet številnih študij. Zelo pomembno je bilo odkritje, da predispozicija B-verige HLA-DQ določa majhne nevtralne aminokislinske ostanke na položaju 57, medtem ko je asparaginska kislina vključena v alele, ki določajo odpornost. V DQB1 * 03 so na primer podtipi 01 in 02 enakomerno porazdeljeni med ljudi z DR4 v splošni populaciji, pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 pa ima DR4 skoraj izključno podtip 02. Ta opažanja so bila kasneje potrjena v številnih etničnih skupinah. Pomembnost teh podatkov se poveča z dejstvom, da med laboratorijskimi mišmi NOD, ki razvijajo spontano avtoimunsko sladkorno bolezen, ki spominja na človeško sladkorno bolezen tipa 1, izražene molekule MHC razreda I (I-Ag7) nimajo Asp na položaju 57. Kritična vloga položaja 57 za tveganje Bolezen je bila potrjena s prikazom, da transgenska ekspresija molekule z Asp na položaju 57 varuje NOD miši pred avtoimunskim sladkornim boleznijo.
Predispozicijo HLA haplotipov v ruski populaciji:
• DRB1 * 4-DQAI * 301-DQB1 * 302 (RR = 4,7);
• DRB1 * 17-DQA1 * 501-DQB1 * 201 (RR = 2,7);
• DRB1 * 4-DQA1 * 301-DQB1 * 304 (RR = 4,0);
• DRB1 * 1-DQA1 * 10I-DQB1 * 501 (RR = 1,9);
• DRBl * 16-DQAl * 102-DQBl * 502/4 (OP = 2.4).
Zaščitni haplotipi HLA v ruski populaciji:
• DB1 * 15 DQAl * 102-DQB1 * 602/8 (RR = 0,08);
• DRB1 * 11-DQAJ * 501-DQB1 * 301 (RR = 0, J4);
• DRB1 * 13-DQA1 * 103-DQB1 * 602/8 (RR = 0,16);
• DRB1 * I3-DQA1 * 0501-DQB1 * 0301 (RR = 0,31).
Opredelili smo pomembne razlike v zvezi z etničnimi skupinami, za katere so značilne različne stopnje obolevnosti. Izražajo se tako v specifičnosti posameznih predispozicijskih ali žrtvenih haplotipov kot v njihovih značilnostih v smislu relativnega tveganja.
Takšne razlike so se pokazale tudi znotraj iste populacije - mešanega ruskega prebivalstva, ki živi v evropskem delu Ruske federacije, in etničnih Rusov, ki živijo vsaj tri generacije v regiji Vologda, za katero je značilna največja pojavnost v državi.
Študija genetskih označevalcev ima visoko prognostično vrednost in se uporablja za oblikovanje skupin različnih genetskih tveganj med medicinskim genetskim svetovanjem. Gen insulina (INS) (locus IDDM2), ki se nahaja na kromosomu 11, v različnih populacijah določa od 5 do 15% družinskega tveganja za razvoj sladkorne bolezni tipa 1. Regija nagnjenosti IDDM2 vključuje sam INS gen in polimorfni mini-satelit, ki se nahaja v 5-terminalnem delu tega gena, ki se imenuje 5-VNTR. Sestavljen je iz tandemsko ponavljajočih se enot, katerih število se lahko giblje od 26 do 200 in več. Odvisno od števila ponovitev, so VNTR aleli razdeljeni v tri razrede. Aleli razreda I vsebujejo od 26 do 63 ponavljanj, razred III - od 141 do 209 ponovitev in srednje dolg in razred, ki ga redko najdemo med Evropejci, vsebuje okoli 80 tandemskih ponovitev.
V evropskih populacijah se je pogostnost pojavljanja homozigotnih genotipov razreda I pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 bistveno povečala v primerjavi z zdravimi posamezniki, kar je omogočilo, da so razvrščeni kot genetski dejavniki tveganja za razvoj diabetesa tipa 1. Opažena je populacijska heterogenost adhezijske sile tega markerja z diabetesom mellitusom tipa 1, kar je pojasnjeno z genomskim vtisanjem tega področja kromosoma 11, ki je lahko povezano z očetom ali materjo. Gen INS 111 je žrtvovan.
Predvideva se, da lokali MHC in INS medsebojno vplivata z drugimi produkti ekspresije, ki sodelujejo v enakih ali prekrivajočih se fizioloških procesih, ki sodelujejo pri razvoju diabetesa tipa 1. Številne študije kažejo, da prisotnost predispozicijskih alelov VNTR I razreda INS gena povzroči zmanjšanje izražanja izoformov proinzulina v timusu (vendar ne v b-celicah), kar zmanjšuje učinkovitost procesa centralne tolerance proti vsem možnim epitopom insulina, ki jih predstavljajo b-celice.
Opredeljeno je bilo več genov, ki nadzorujejo produkcijo citokinov (IL-1, faktor tumorske nekroze), vključno z mehanizmi uničenja, zaščite in popravljanja b-celic (IDDM8, IDDM9, IDDMI0). Gen PTPN22 kodira limfoidno specifično fosfatazo in inhibira aktivacijski signal receptorja T-celic. Lokus IDDMI2 vsebuje gen CTLA-4 (citotoksičen protein, ki aktivira T-limfocit). V bližini lokusa IDDM7, na dolgi roki kromosoma 2, obstajajo geni, ki kodirajo tvorbo glavnega proinflamatornega posrednika IL-1, in 2 receptorja IL-1, ki sodelujeta pri razvoju avtoagresijskih procesov pri sladkorni bolezni tipa 1. Lokus IDDM3, ki se nahaja na kromosomu 15, je v neposredni bližini gena, ki določa tvorbo IL-2. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo se raven IL-2 zmanjša, kar je omogočilo prevzemanje zaščitne vloge tega citokina pri razvoju avtoimunskega procesa. Geni polnega imena se nahajajo na kratki roki kromosoma 6 v MHC-b regiji. Poleg tega je polno ime lokusa neločljivo povezano z geni, ki kodirajo HLA razred 2. Med pacienti, ki so identični v HLA DR3 / 4, je bila ugotovljena povečana pogostnost alela TNF-a2. Gen UIFN - nekateri njegovi aleli so povezani z diabetesom tipa 1 v japonskih in finskih populacijah. Preučuje se njihov kompleksen učinek na občutljivost sladkorne bolezni tipa 1.
Označevalci diabetesa
MINISTRSTVO ZA ZDRAVJE RUSKE FEDERACIJE: „Odmetnite merilnik in testne trakove. Nič več metformina, diabetona, Sioforja, Glucophagea in Januvie! Tretirajte ga s tem. "
Diabetes mellitus je nevarna bolezen, ki se lahko pojavi v latentni obliki. Do danes znanstveniki razlikujejo 6 stopenj razvoja sladkorne bolezni. Vendar pa se genetska predispozicija za razvoj te bolezni obravnava kot kombinacija genov. Najbolj informativen se šteje za označevalca sladkorne bolezni HLA.
Vsi markerji diabetesa prvega tipa so razdeljeni v več skupin:
- 1. Imunološki - ICA, GAD in IAA.
2. Genetski - DR4, HLA, DQ in DR3. 3. Metabolno - A1.
Znanstveniki so pri proučevanju genetskih označevalcev opazili, da vplivajo na blažji in počasnejši klinični potek bolezni.
Vrednost markerjev diabetesa tipa 1
Po mnenju znanstvenikov, najbolj zanesljiv se šteje hkratno študijo takoj več označevalcev v krvi. Torej, na primer, 3 označevalci - 95%, 2 - 44%, vendar 1 - le 20%.
Določanje protiteles proti dekarboksilazi, insulinu v periferni krvi in komponentah Langerhansovih β-celic je zelo pomembno za določanje nagnjenosti k razvoju diabetesa tipa I. Nedavna mednarodna študija je potrdila potrebo po tem testu za diagnosticiranje celotnega procesa.
Kateri označevalci so učinkovitejši?
Lekarne ponovno želijo zaslužiti za diabetike. Obstaja smiselna sodobna evropska droga, vendar o tem molčajo. To je.
Profil avtoprotiteles je odvisen predvsem od spola in starosti. Tako se na primer IA-2 in ICA najpogosteje pojavita ne pri odraslih, ampak pri otrocih. Vendar pa se GADA v večini primerov najde pri ženskah. Tako je dovzetnost za pojav posameznih tipov avtoprotiteles odvisna od genov sistema HLA. To se pojasni z dejstvom, da so IA-2A, ICA in IAA najpogostejši pri osebah s HLA-DR 4, vendar GADA pri ljudeh s HLA-DR 3. V tem primeru, kot kaže praksa, je pri mladih prisotnih več vrst avtoprotiteles. bolnikov. GADA, nasprotno, najdemo pri odraslih. Kot lahko vidite, opredelitev GADA dovoljuje odkrivanje večine primerov avtoimunosti, če se uporablja kot edini marker v populaciji.
Zdravljenje z insulinom in markerji
Mnogi bolniki, ki jim zdravnik ne postavi diagnoze sladkorne bolezni tipa 1, potrebujejo posebno zdravljenje z insulinom. Vsak marker, IA -2 A, ICA ali GADA, služi kot prognostični faktor za začetek zdravljenja z insulinom. V večini primerov se to zgodi od trenutka bolezni do treh let.
Hkrati so avtoprotitelesa proti GAD 65 obravnavana kot najbolj specifična pri vprašanjih zdravljenja z insulinom (99,4%).
Sladkorno bolezen sem trpela že 31 let. Zdaj zdravo. Ampak, te kapsule so nedostopne za navadne ljudi, lekarne ne želijo, da bi jih prodali, ni donosno zanje.
Povratne informacije in komentarji
Še ni nobenih ocen ali komentarjev! Prosimo, izrazite svoje mnenje ali navedite nekaj in dodajte!
Zgodnja diagnoza sladkorne bolezni je zelo pomembna.
Diabetes mellitus tipa 1 - bolezen je precej resna in zgodnja diagnoza te bolezni omogoča pravočasno začetek zdravljenja, kar poveča možnosti preživetja in zmanjša tveganje za zgodnji razvoj zapletov, ki lahko privedejo do smrti bolnika.
Kaj je osnova za zgodnjo diagnozo sladkorne bolezni?
Posledično se celice, ki proizvajajo insulin (beta celice) trebušne slinavke razgrajujejo in prenehajo proizvajati. Prav tako blokirajo delovanje številnih encimov.
Če vemo to, lahko predpostavimo, da se lahko raven avto-protiteles dvigne veliko pred tem, ko se začne pojavljati klinična slika bolezni.
Glavni simptomi ali indikatorji-markerji diabetes mellitus tipa 1.
Protitelesa proti ustreznim celicam trebušne slinavke (ICA) so glavni označevalci bolezni. Študije so pokazale, da otroci brez ICA skoraj nikoli ne trpijo za sladkorno boleznijo tipa 1, za razliko od otrok z ICA v krvi.
Tveganje za obolenje pri ICA je 70%, brez ICA v krvi - 15% v naslednjih 10 letih. Preden se pojavijo simptomi sladkorne bolezni, smo že opozorjeni, da ima otrok veliko verjetnost za razvoj bolezni. Ti ljudje predstavljajo visoko ogroženo skupino. Tudi če v času pregleda otrok z ICA nima sladkorne bolezni v krvi, se prej ali slej v večini primerov bolezen še vedno kaže.
V fazi pred sladkorne bolezni ali ob prisotnosti kliničnih manifestacij bolezni se v krvi pojavijo protitelesa proti insulinu v približno 35% primerov. Lahko se povečajo tudi, ko ljudje začnejo prejemati injekcije insulina.
Tretji pomemben marker so protitelesa proti GAD (dekarboksilaza glutaminske kisline). Pričajo o avtoimunskem mehanizmu uničenja beta-celic pankreasnih otočkov Largenganov, ki so odgovorni za proizvodnjo insulina. Protitelesa proti GAD se lahko odkrijejo pri pacientu 5-8 let, preden se pojavijo prvi klinični simptomi. Pri ljudeh brez sladkorne bolezni z visokim titrom protiteles proti GAD je tveganje za sladkorno bolezen 9-10% (po nekaterih podatkih pa do 45%).
Z odkrivanjem 2-3 markerjev lahko na podlagi analize teh simptomov ugotovimo rizično skupino za sladkorno bolezen tipa 1 in v spornih primerih ločimo sladkorno bolezen tipa 1 od tipa 2. t
Študije in diagnostika za označevalce sladkorne bolezni tipa 1 se izvajajo pri osebah s tveganjem 1-krat v 6-12 mesecih.
Bolniki, ki so nujno opravili diagnozo sladkorne bolezni.
Skupina tveganja za sladkorno bolezen tipa 1 vključuje:
- otroci in mladostniki, katerih družine imajo starše ali sorodnike, ki so bolni ali imajo to bolezen, saj je ta bolezen večinoma genetsko določena.
- otroci in mladostniki, ki imajo visoko tveganje za uničenje beta celic trebušne slinavke kot posledica prejšnjih poškodb in okužb.
Če pa kljub temu diagnoza odkrije znake bolezni, potem najprej odgovornost za zdravje otroka pade na ramena njegovih staršev.
Kaj storiti?
- Treba se je izogibati virusnim boleznim, ki neposredno ali posredno (preko imunskega sistema) uničujejo beta celice trebušne slinavke in pospešujejo razvoj bolezni. Sem spadajo rdečke, mumps, virus herpes simplex, virus gripe, ošpice.
- Matere morajo dojiti malo dlje do 1-1,5 let. Materino mleko varuje otroka pred avtoimunskimi boleznimi. Umetne mešanice vsebujejo beljakovine kravjega mleka, ki lahko povzročijo razvoj avtoimunske patologije, vključno s sladkorno boleznijo tipa 1. t
- Sledite osnovnim načelom zdravega prehranjevanja. Iz prehrane izvzeti izdelke z umetnimi dodatki in konzervansi, ki dajejo prednost naravnim proizvodom.
- Povečati odpornost telesa na stresne dejavnike, da se vključi v utrjevanje.
Bodite zdravi in skrbite za sebe in svoje ljubljene!
Genetski in avtoimunski markerji diabetesa
P O S I S S A C F I D E S T I A
Ministrstvo za zdravje Čezalajskega ozemlja
Javna zdravstvena ustanova
LOKALNA KLINIČNA BOLNIŠNICA
Kokhanskogo ul., D. 7, Chita, 672038,
№__150-0 ____ "__27__ "__03__2015
Glavni zdravnik KKB ______________________
Genetski in avtoimunski markerji diabetesa
Vodja KDL Ph.D.
Tveganje za razvoj sladkorne bolezni
Znana je genetska predispozicija za razvoj sladkorne bolezni tipa 1 (DM). V večini primerov je povezana s humanim antigenom levkocitov (humani levkocitni antigen, HLA) na kratkem kraku kromosoma 6. Na Švedskem je individualno tveganje za razvoj sladkorne bolezni tipa 1 v povprečju 0,4% v starosti 15 let, kar se poveča na 0, 7% pri moških in 0,6% pri ženskah, mlajših od 35 let. Toda pri sorodnikih bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 1 prve stopnje se to tveganje poveča 8-krat. Pri otrocih je tveganje za razvoj sladkorne bolezni tipa 1 v povprečju 3-6%. Stopnja tveganja je odvisna od tega, ali so drugi bližnji sorodniki nosilci teh HLA-haplotipov. Pri sorodnikih prve stopnje, ki so povsem identični po tipu HLA, je tveganje za bolezen najvišje (16%). Ob prisotnosti enega od teh haplotipov je tveganje za bolezen 9%. Če otroci pri HLA niso identični, je tveganje za bolezen enako kot pri splošni populaciji. Starost nastopa bolezni je prav tako zelo pomembna za določanje tveganja bolezni pri bližnjih sorodnikih, saj je ob začetku bolezni do 5 let relativno tveganje 11,7% in 2,3% ob začetku bolezni pri starosti 10-14 let. Vendar le prisotnost navedenih genov ne pojasni vseh primerov DM 1 tipa, ker je tak genotip zelo pogost pri splošni populaciji. Tudi zunanji dejavniki prispevajo k razvoju diabetesa tipa 1. Te vključujejo: virusno okužbo v obdobju predporodnega razvoja, prehranske vzorce v otroštvu (zlasti uživanje beljakovin kravjega mleka), zgodnje pridobivanje telesne teže, znatno materino starost ob rojstvu, vrstni red rojstva. Tveganje za sladkorno bolezen tipa 1 se poveča za 25%, pri čemer se poveča starost matere za vsakih naslednjih pet let, največja pri prvem otroku in zmanjša za 15% z rojstvom vsakega naslednjega otroka. Zauške, rdečke, citomegalovirus in, še posebej, Coxsackie virusi se štejejo za iniciranje sladkorne bolezni tipa 1. To je skladno s sezonsko pojavnostjo sladkorne bolezni tipa 1, ki je najmanjša v poletnih mesecih. Neustrezen vnos vitamina D v zimskih mesecih povečuje tudi tveganje za razvoj sladkorne bolezni tipa 1. t
Razvoj diabetesa tipa 2 je v veliki meri odvisen od zgodnjih obdobij življenja. Povečana toleranca za insulin pri materi med nosečnostjo je povezana s hitro rastjo otroštva in povečanim tveganjem za razvoj sladkorne bolezni tipa 2 v poznejšem življenju. Fizična vadba zmanjšuje tveganje za sladkorno bolezen tipa 2. Vrsta dedovanja in geni, ki so odgovorni za razvoj sladkorne bolezni tipa 2, niso znani. Vendar pa prisotnost sladkorne bolezni tipa 2 med sorodniki povečuje tveganje za razvoj bolezni. Poleg tega se zdravi sorodniki prve stopnje sorodnosti bolnika s sladkorno boleznijo tipa 2 praviloma odlikujejo po insulinski rezistenci. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki imajo sorodnike bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 1, se funkcija β-celic zmanjša in pogostnost 1 alelov, značilnih za sladkorno bolezen tipa 1, je manjša v primerjavi z drugimi bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2, kar kaže na na nekaj sklopka tipa 1 in 2 sd.
Klinična klasifikacija večinoma deli sladkorno bolezen tipa 1 in tipa 2. t Sladkorna bolezen tipa 1 je razdeljena na 2 podrazreda: avtoimunski tip 1 A in idiopatski tip 1B. Sladkorna bolezen tipa 2 vključuje vse primere, ki segajo od navidezne insulinske rezistence z relativno pomanjkanjem insulinske sekrecije do izrazitega pomanjkanja izločanja insulina in odpornosti proti insulinu. Poleg tega obstajajo še številne druge oblike bolezni: sladkorna bolezen odraslih pri mladih (MODY) z znanimi mutacijami, različne vrste sekundarnih sladkornih bolezni, ki jih povzroča pankreatitis, cistična fibroza ali hemokromatoza. Ob začetku bolezni pred 15. letom starosti je diagnoza tipa 1 v večini primerov očitna. Težje je, če se bolezen začne pri starejši starosti, ko klinični simptomi niso tako izraziti. Nekateri bolniki imajo znake sladkorne bolezni tipa 2 in funkcija β-celic je bolj ohranjena kot pri sladkorni bolezni tipa 1. t Bolniki ne potrebujejo takojšnje dajanja insulina, vendar imajo protitelesa. Ta oblika sladkorne bolezni je pogosto razvrščena kot latentna avtoimunska sladkorna bolezen odraslih (LADA). Še težje je dejstvo, da je med odraslimi razširjenost sladkorne bolezni tipa 1 brez avtoimunskih markerjev višja kot pri otrocih. To potrjuje ista pogostnost prisotnosti avtoprotiteles pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 s ketoacidozo in brez nje.
Razširjenost avtoimunskega diabetesa.
Velika večina bolnikov trpi za sladkorno boleznijo tipa 2 (približno 85-90%). Če pa so vsi bolniki z avtoimunskimi markerji razvrščeni kot podtip diabetesa tipa 1, se bo prevalenca sladkorne bolezni tipa 1 znatno povečala, saj se avtoprotitelesa nahajajo v
10% bolnikov s klinično diagnozo sladkorne bolezni tipa 2 in večjega števila mladih bolnikov. Glede na študijo, ki so jo izvedli avtorji v enem od okrožij na Švedskem, je bilo med 1037 bolniki vseh starosti z novo diagnosticirano sladkorno boleznijo pri 159 osebah prisotna avtoprotitelesa, vendar je le 55% primerov imelo klinično diagnozo sladkorne bolezni tipa 1. t Pri mladih bolnikih (od 15 do 34 let) so pogosto prisotna avtoprotitelesa. Pri 47% bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in 59% bolnikov s sladkorno boleznijo, odkrito vsaj eno vrsto protiteles: protitelesa proti celicam otočkov (ICA), protitelesa proti dekarboksilazi glutaminske kisline (GADA) ali protitelesa proti antigenu otočka 2 t (IA -2 A). Ni jasno, ali je latentni avtoimunski sladkorni bolnik pri odraslih z diabetesom tipa 1 z dolgo začetno fazo ali je genetsko drugačen od sladkorne bolezni tipa 1. Starejši bolniki z avtoprotitelesi proti celicam otočkov so povečali vsebnost C-reaktivnega proteina in fibrinogena z zmanjšano vsebnostjo albumina, kar je znak akutne faze vnetnega odziva, odvisne od citokinov.
Specifični markerji β-celic avtoimunskega diabetesa
Protitelesa proti celicam otočkov (ICA) so bili prvi specifični markerji celic β, odkriti leta 1974. Določeni so z imunofluorescenco s človeško pankreasom prve krvne skupine kot antigen. Občutljivost določitve je odvisna od specifičnosti posamezne žleze in metoda je težko standardizirati. Ugotovljeno je bilo, da reaktivnost protiteles proti celicam otočkov v določeni meri sestoji iz aktivnosti protiteles proti specifičnemu antigenskem 65-kDa dekarboksilazi glutaminske kisline (GAD 65) in protiteles proti antigenu otočkov-2 (IA-2A). Vendar pa nekateri bolniki z visokimi nivoji protiteles proti celicam otočkov nimajo protiteles proti dekarboksilazi glutaminske kisline in protiteles proti antigenu otočkov-2.
Leta 1983 je bil opisan drugi marker diabetesa insulina (IAA). Z radioimunskim testom se odkrijejo s hladnim insulinom. Pomanjkljivost metode je, da se lahko uporablja za analizo samo vzorcev, zbranih v prvem tednu od začetka zdravljenja z insulinom, ker bodo drugače protitelesa proti eksogenom insulinu vplivala na določanje.
Druga oznaka, protiteles proti dekarboksilazi glutaminske kisline Ta protitelesa so bila odkrita z radioimunosorbentnim testom z rekombinantnim človeškim GAD 65 kot antigenom. V večini primerov je metoda zelo občutljiva in specifična.
Opisane so zadnje vrste označevalcev, specifičnih za β-celice, protiteles proti antigenu otočka-2 (IA -2 A), so protitelesa proti tirozin fosfatazi. Protitelesa proti antigenu otočkov-2 analiziramo tudi z radioimunoprecipitacijsko metodo z rekombinantnim IA-2 kot antigenom. Pri mladih bolnikih ima metoda visoko občutljivost in specifičnost.
V splošni populaciji je prognostična vrednost specifičnih markerjev β-celic za sladkorno bolezen tipa 1 nizka (približno 7%). Pri sorodnikih prve stopnje sorodstva je napovedna vrednost vsakega od markerjev okoli 40%, povečanje števila odkritih avtoprotiteles pa poveča tveganje za razvoj sladkorne bolezni tipa 1. Prisotnost dveh vrst avtoprotiteles poveča tveganje za razvoj sladkorne bolezni tipa 1 pri sorodnikih prve stopnje sorodnosti za 7 let do 55%. Pri 10% vseh otrok je prisotna vsaj ena vrsta specifičnih avtoprotiteles na β-celice, v 30% pa dva ali več tipov avtoprotiteles.
Drugi samo-antigeni SD
Številni drugi antigeni, na primer, sialoglikolipid, insulinski receptor, GLUT 2, karboksipeptidaza H, protein toplotnega šoka 65 in SOX 13 (transkripcijski faktor) povezane z razvojem diabetesa tipa 1, čeprav v manjši meri kot specifični markerji β-celic. Transglutaminazna protitelesa, ki je antigen za celiakijo, je pogostejši pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 kot v splošni populaciji (8% oz. 1%). Celiakija je tudi pogostejša pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 (5,7%) v primerjavi z zdravimi bolniki (0,25%). Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 so pogosteje kot pri kontrolnih bolnikih (2% ali manj). avtoantitijela na tiroglobulin (6%), ščitnična peroksidaza (8%) in protitelesa na H +, K + - ATPazo želodca (10%).
Kateri so najboljši markerji za avtoimunski diabetes?
Profil bolnikov s sladkorno boleznijo je odvisen od starosti in spola. Protitelesa na otočkih celicah in protitelesa proti antigenu otočka 2 so pogostejša pri otrocih kot pri odraslih. Protitelesa proti dekarboksilazi glutaminske kisline so pogosteje odkrita pri ženskah, njihova raven pa je višja v primerjavi z moškimi. Očitno predispozicija za nastanek posameznih tipov avtoprotiteles določa različne gene HLA sistema, saj so protitelesa proti celicam otočkov, avtoprotitelesa proti insulinu in protitelesa proti antigenu otočkov 2 najpogostejša pri bolnikih s HLA - DR 4 / DQ 8 (DQA 1 * 0301). / DQB 1 * 0302), in protitelesa proti dekarboksilazi glutaminske kisline pri bolnikih z genotipi HLA - DR 3 DQ 2 (DQA 1 * 0501 / DQB 1 * 0201). Hkrati je pri mlajših bolnikih večkrat prisotnih več tipov avtoprotiteles, pri bolnikih z latentnim avtoimunskim diabetesom pri odraslih pa je bolj značilna prisotnost ene vrste avtoprotiteles. Največjo razširjenost protiteles proti dekarboksilazi glutaminske kisline opazimo pri odraslih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 (65% in več), vendar je tudi visoka pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. t Določanje protiteles proti dekarboksilazi glutaminske kisline omogoča identifikacijo večine primerov avtoimunosti, če se uporablja kot edini marker odrasle populacije.
Zdravljenje z insulinom pri avtoimunskem diabetesu
Običajno večina bolnikov, ki niso bili klinično diagnosticirani s sladkorno boleznijo tipa 1, vendar pozitivni za avtoimunske markerje, potrebujejo insulinsko terapijo po nekaj letih. Vsak od markerjev, protiteles proti celicam otočkov, protiteles proti otočnemu antigenu 2, protiteles proti dekarboksilazi glutaminske kisline, je prognostični faktor za začetek zdravljenja z insulinom v naslednjih 3 letih od trenutka bolezni (> 70%). V primeru prisotnosti protiteles proti dekarboksilazi glutaminske kisline se ta verjetnost poveča na 92%. Avtomatska protitelesa proti COOH-terminalni regiji GAD 65 imajo največjo specifičnost glede na prognozo insulinskega zdravljenja (99,4%). Vprašanje potrebe po insulinskem zdravljenju pri bolnikih z latentnim avtoimunskim sladkornim boleznijo pri odraslih takoj po odkritju ostaja odprto. Trenutno so podatki o varnosti β-celic v zgodnjem začetku zdravljenja z insulinom pri bolnikih z LADA omejeni.
C-peptid kot merilo funkcije β-celic
Inzulin se sintetizira kot proinzulin v endoplazmatskem retikulu β-celic. V granulah se peptid cepi v C-peptid (vezavni peptid, sestavljen iz 31 aminokislin) in prosti insulin (51 aminokislin). Pri zdravih ljudeh zvišanje ravni glukoze v krvi povzroči izločanje enake količine C-peptida in insulina. V krvnem obtoku je raven insulina nizka, ker se insulin hitro absorbira in približno polovica njegove količine sega neposredno v jetra, ki se izogne prekrvavitvi. Razpolovna doba insulina v obtoku je približno 30 minut, preden se izloči z urinom. Na podlagi tega je C-peptid najbolj zaželen marker za proizvodnjo endogenega insulina. Poleg tega uvedba eksogenega insulina ne vpliva na določanje C-peptida.
Funkcija β-celic pri zdravih ljudeh in bolnikih s sladkorno boleznijo
Pri zdravih ljudeh je izločanje insulina dvofazno. Prva faza izločanja insulina se začne takoj po zaužitju glukoze ali hrane in doseže svoj vrh v 2-3 minutah. Druga faza odziva na insulin se začne približno 2 minuti po začetku stimulacije, vendar je ni mogoče odkriti, dokler se ne zmanjša prva faza odziva. Ta drugi del odziva insulina traja približno 1 uro ali dokler traja dražljaj. Prevladujoča značilnost tipa 2 DM je izguba prve faze izločanja insulina in kršitev druge faze izločanja. Druga značilna značilnost sladkorne bolezni tipa 2 je periferna insulinska rezistenca. Dokler je možno kompenzirati odpornost proti insulinu s povečanjem proizvodnje insulina, se ohrani normalna toleranca za glukozo. Pri izčrpanju kompenzacijskih sposobnosti se razvije motnja tolerance glukoze ali sladkorna bolezen tipa 2.
Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 klinične manifestacije bolezni opažajo infiltracijo levkocitov okrog otočkov, tako imenovani insulitis, in uničenje β-celic različne stopnje, kar kaže na potrebo po uvedbi eksogenega insulina.
Ena študija je pokazala, da so imeli bolniki z LADA podobno stopnjo insulinske rezistence, vendar bolj izrazito kršitev največjega odziva insulina na arginin kot pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. t Na podlagi tega je bilo predlagano, da je za LADA značilna okvara izločanja insulina in povečana odpornost proti njej.
Pri zdravih ljudeh je koncentracija C-peptida na prazen želodec nizka in se zviša na različne vrednosti, ko se raven glukoze v krvi poveča. Zato se standardizirani C-peptid na tešče pogosto uporablja za odkrivanje ravni bazalnega izločanja insulina. Vendar pa ta indikator ni zelo primeren za uporabo pri bolnikih zunaj klinike, ki vodi aktivni življenjski slog. To je spodbudilo avtorje, da ugotovijo, ali obstajajo razlike v stopnjah C-peptida na praznem želodcu in v vzorcih, ki so bili naključno izbrani skozi dan pri bolnikih z in brez avtoimunskih markerjev. Izkazalo se je, da so se pri bolnikih z avtoimunskimi markerji ravni C-peptida na prazen želodec in podnevi nekoliko razlikovale. Hkrati so se pri bolnikih brez avtoimunskih markerjev β-celice odzvale s povečanjem izločanja insulina na vnos hrane. Analiza karakteristične krivulje je pokazala, da je koncentracija C-peptida v vzorcih, odvzetih čez dan (ne na tešče), enaka 0,30 nmol / l, ločilna točka, ki omogoča identifikacijo avtoimunskega diabetesa. Napovedna vrednost testa za odkrivanje avtoimunskega diabetesa v smislu ravni C-peptida do 0,30 nmol / l je 94% in občutljivost testa na karakteristični krivulji je 65%.
Prognostični dejavniki za spremembe v funkciji β-celic po diagnozi
Na začetku razvoja avtoimunskega sladkorne bolezni pri otrocih, v primerjavi z odraslimi bolniki, je masa β-celic manjša in opazno je močno znižanje ravni C-peptida. Za spremljanje upadanja funkcije β-celic smo uporabili takšne parametre kot starost, spol, raven glikiranega hemoglobina, HLA tip in avtoprotitelesa, poskusili pa smo opisati ta proces z uporabo matematičnih formul. Po začetku zdravljenja z insulinom se pri mnogih bolnikih pojavlja remisija, vendar po enem letu večina od njih še poslabša delovanje β-celic. Pri odraslih bolnikih so visoke ravni protiteles proti dekarboksilazi glutaminske kisline, kot tudi nizke ali srednje koncentracije C-peptida na začetku bolezni, dejavniki tveganja za padec koncentracije C-peptida na nizke vrednosti (100 milijonov).
Določanje nivoja C-peptida čez dan omogoča diferencialno diagnozo avtoimunskega in neavtoimunskega diabetesa. Za avtoimunsko sladkorno bolezen je značilna nizka raven C-peptida (Prijavite se na novice:
Genetska predispozicija za sladkorno bolezen tipa 2. Osnovni profil. Študija polimorfizmov v genih: KCNJ11 (K23E, C> T), PPARG (PPAR gama, P12A, C> G), TCF7L2 (IVS3, C> T), TCF7L2 (IVS4, G> T)
Vsaj 3 ure po zadnjem obroku. Lahko pijete vodo brez plina.
Študija polimorfizmov v genih:
- KCNJ11 (ATP-odvisen kalijev kanal, K23E, C> T), rs5219
- PPARG (PPAR gama transkripcijski faktor, P12A, C> G), rs1801282
- TCF7L2 (transkripcijski faktor 7, IVS3, C> T), rs7903146
- TCF7L2 (transkripcijski faktor 7, IVS4, G> T), rs12255372
Sladkorna bolezen tipa 2 se pojavlja v 85-90% primerov vseh oblik sladkorne bolezni, običajno pri ljudeh, starejših od 40 let. V etiologiji te bolezni ima pomembno vlogo dedna predispozicija, velika večina ljudi s to vrsto bolezni pa ima prekomerno telesno težo.
Trenutno je znanih več kot 20 različnih genov, katerih polimorfizmi lahko predstavljajo predispozicijske dejavnike tveganja za razvoj te bolezni. Vendar pa podatki o večini teh možnosti niso vedno potrjeni v različnih študijah in pogosto nasprotujejo drug drugemu. V tej študiji proučujemo polimorfizme, povezane z nastopom sladkorne bolezni tipa 2, ki smo jo opredelili na velikih vzorcih različnih populacij.
Identifikacija genetskih označevalcev tveganja za diabetes mellitus tip 2 omogoča boljše razumevanje glavnega patološkega mehanizma razvoja te bolezni in s tem izbiro optimalne terapije za bolezen ter uporabo podatkov za preprečevanje sladkorne bolezni tipa 2 pri zdravih ljudeh.
Dejavniki tveganja za razvoj sladkorne bolezni tipa 2:
- debelost in nizka telesna aktivnost;
- patologija presnove ogljikovih hidratov, dislipidemija;
- dedna nagnjenost k sladkorni bolezni tipa 2;
- bolezni trebušne slinavke zaradi izpostavljenosti prirojenim ali pridobljenim dejavnikom (hemokromatoza, celična fibroza, aseptično vnetje, okužba, travma, rak, resekcija);
- uporaba peroralnih kontraceptivov, glukokortikoidov in drugih hormonov;
- nosečnost;
- arterijska hipertenzija, ateroskleroza.
Študija omogoča oceno tveganja hiperglikemije, sladkorne bolezni tipa 2 in preprečevanje bolezni z ustreznimi preventivnimi ukrepi.
Določitev nukleotidne sekvence ustreznih genetskih lokusov se izvede z metodo pirosekcioniranja z uporabo reagentov in opreme podjetja Qiagen (Nemčija).
- visoka prognostična vrednost odkritih dejavnikov tveganja;
- natančnost določanja genotipa;
- analiza prisotnosti mutacij je dovolj, da v življenju preživim en čas.
Indikacije za študijo:
- Obremenjena družinska anamneza sladkorne bolezni tipa 2;
- v prisotnosti hiperglikemije v preteklosti;
- hiperglikemija na prazen želodec;
- hiperglikemija med nosečnostjo (nosečnostni diabetes);
- debelost;
- Bolnik spada v rasne in etnične skupine z visoko incidenco sladkorne bolezni.
Insulin-odvisen diabetes mellitus
Insulin-odvisen diabetes mellitus (IDDM) je avtoimunska bolezen, ki se razvije z dedno predispozicijo do njenega delovanja pod vplivom okoljskih dejavnikov (virusne okužbe ?, citotoksične snovi?).
Dejavnike tveganja za razvoj bolezni povečajo naslednji dejavniki tveganja za IDDM:
* dednost, obremenjena s sladkorno boleznijo;
* avtoimunske bolezni, predvsem endokrine (avtoimunski tiroiditis, kronična insuficienca skorje nadledvične žleze);
virusne okužbe, ki povzročajo vnetje Langerhansovih otočkov (insulitis) in poškodbe (p-celice).
Genetski dejavniki in označevalci
Trenutno je končno dokazana vloga genetskega faktorja kot vzroka sladkorne bolezni. To je glavni etiološki dejavnik diabetesa.
IDDM velja za poligeno bolezen, ki temelji na vsaj 2 mutantnih diabetičnih genih na kromosomu 6. Povezani so s HLA-sistemom (D-locus), ki določa individualni, genetsko določen odziv organizma in? -Celcev na različne antigene.
Hipoteza poligenskega dedovanja IDDM nakazuje, da v IDDM obstajata dva mutantna gena (ali dve skupini genov), ki z recesivnimi sredstvi dedujejo dovzetnost za avtoimunsko poškodbo insularnega aparata ali povečano občutljivost celic na virusne antigene ali oslabljeno protivirusno imunost.
Genetska predispozicija za IDDM je povezana z nekaterimi geni sistema HLA, ki veljajo za označevalce te predispozicije.
V zadnjih letih je nastala ideja, da poleg genov HLA-sistema (kromosom 6), gen, ki kodira sintezo insulina (kromosom 11), sodeluje tudi pri dedovanju IDDM. gen, ki kodira sintezo težke verige imunoglobulina (kromosom 14); gen, ki je odgovoren za sintezo a-verige receptorja T-celice (kromosom 7), itd.
Pri posameznikih z genetsko predispozicijo za IDDM je bil spremenjen odziv na okoljske dejavnike. Oslabili so protivirusno imunost in so zelo dovzetni za citotoksične poškodbe β-celic z virusi in kemičnimi snovmi.
Virusna okužba
Virusna okužba je lahko dejavnik, ki vzbuja razvoj IDDM. Najpogostejša pojavnost klinike IDDM pred naslednjimi virusnimi okužbami so: rdečka (virus rdečk ima tropizem za otočke trebušne slinavke, se kopiči in se lahko v njih replicira); Coxsackie B virus, virus hepatitisa B (lahko se razmnoži v insularnem aparatu); epidemije mumpsa (1-2 leti po epidemiji mumpsa, se incidenca IDDM pri otrocih dramatično povečuje); infekcijska mononukleoza; citomegalovirus; Virusna infekcija pri razvoju IDDM je potrjena s sezonskostjo obolevnosti (pogosto na novo diagnosticirani primeri IDDM pri otrocih se pojavijo v jesenskih in zimskih mesecih, pojavnost v oktobru in januarju); odkrivanje visokih titrov protiteles proti virusom v krvi bolnikov z IDDM; odkrivanje z uporabo imunofluorescentnih metod za preučevanje virusnih delcev v Langerhansovih otočkih pri ljudeh, ki so umrli zaradi IDDM. Vloga virusne okužbe pri razvoju IDDM je potrjena v eksperimentalnih študijah. MI Balabolkin (1994) navaja, da virusna okužba pri posameznikih z gensko predispozicijo za IDDM sodeluje pri razvoju bolezni, kot sledi:
* povzroča akutno poškodbo β-celic (Coxsackiejev virus);
* vodi do vztrajnosti virusa (kongenitalna okužba s citomegalovirusom, rdečke) z razvojem avtoimunskih reakcij v tkivu otočkov.
V patogenetskih pogojih obstajajo tri vrste IDDM: virusom induciran, avtoimunski, mešan avtoimuno-virus-induciran.
Prva faza je genetska predispozicija zaradi prisotnosti določenih antigenov sistema HLA, kot tudi genov 11 in 10 kromosomov.
Druga faza je začetek avtoimunskih procesov v β-celicah otočkov pod vplivom pankreatotropnih virusov, citotoksičnih snovi in drugih neznanih dejavnikov. Najpomembnejši trenutek na tej stopnji je ekspresija a-celic HLA-DR antigenov in glutamat dekarboksilaze, v povezavi s katerimi postanejo avtoantigeni, kar povzroči razvoj avtoimunskega odziva telesa.
Tretja faza je faza aktivnih imunoloških procesov z nastajanjem protiteles proti β-celicam, inzulinom, razvoj avtoimunskega insulitisa.
Četrta stopnja je postopno zmanjšanje izločanja insulina, ki ga stimulira glukoza (1. faza izločanja insulina).
Peta faza - klinično očitna sladkorna bolezen (manifestacija sladkorne bolezni). Ta faza se razvije, ko pride do uničenja in smrti 85-90% celic β. Po Wallensteinu (1988) to še vedno določa preostalo izločanje insulina in protitelesa na to ne vplivajo.
Pri številnih bolnikih je po zdravljenju z insulinom bolezen v remisiji (»diabetični medeni mesec«). Njegovo trajanje in resnost sta odvisna od stopnje poškodbe β-celic, njihove sposobnosti regeneracije in stopnje preostalega izločanja insulina, pa tudi od resnosti in pogostnosti povezanih virusnih okužb.
Šesta faza je popolno uničenje β-celic, popolna odsotnost izločanja insulina in C-peptida. Klinični znaki diabetesa mellitusa se nadaljujejo in insulinsko zdravljenje je spet potrebno.
Genetski označevalci diabetesa
Trenutno je IM vodilna v strukturi vzrokov smrti po vsem svetu [1]. Poleg globalnega pomena KVB na splošno, zlasti MI, obstaja še ena resna bolezen civilizacije - sladkorna bolezen tipa 2. V Ruski federaciji na dan 31. decembra 2016 je 4 milijone bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, po podatkih zveznega registra sladkorne bolezni v Ruski federaciji, po podatkih Mednarodne diabetične zveze, ta kazalnik v Ruski federaciji doseže 8,5 milijona bolnikov. Med vzroki smrti pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je na prvem mestu KVB, vključno z MI [2; 3]. Ker se sladkorna bolezen tipa 2 in CHD štejeta za komenzalne bolezni, se predpostavlja, da obstajajo skupni geni, ki so odgovorni za razvoj teh bolezni. Rezultati GWAS o povezavi nekaterih SNP z boleznimi, vključno s sladkorno boleznijo tipa 2 in MI, kažejo na vlogo ustreznih genov v patogenezi teh bolezni. V skladu s tem zagotavljajo podlago za drugo fazo raziskav, da bi določili skupni prispevek in pomen vsakega gena kandidata v patogenezi teh bolezni [4-6].
Namen: analizirati sodobne podatke o znanstvenih raziskavah, namenjenih iskanju genetskih označevalcev tveganja za nastanek MI, CHD pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 [7; 8].
Oksidativni stres je neravnovesje v prooksidantno-antioksidacijskem sistemu s premikom proti prooksidantom. Reaktivne kisikove vrste (ROS), ki v glavnem pripadajo prooksidantom, v pogojih insuficience endogenega antioksidacijskega sistema (AOS), imajo škodljiv učinek na žilni endotelij zaradi pospešene razgradnje endotelnega dušikovega oksida (NO), aktivirajo prokoagulantni krvni sistem, imajo škodljiv učinek na kardiomiocite, kar prispeva k aritmogeni aktivnosti miokarda. Tako postane jasno, da ima oksidativni stres pomembno vlogo v patogenezi miokardnega infarkta, poznih zapletov sladkorne bolezni, predvsem vaskularnega diabetesa. V skladu s tem so študije, posvečene proučevanju genov, ki kodirajo encime AOS, zelo pomembne in večplastne, pogosto nasprotujoče [9–11]. Eden od genov, ki predstavljajo največjo vrednost pri tej snovi, je gen SOD3. Ta gen se nahaja v lokusu kromosoma 4 (4q21), kodira tvorbo zunajcelične superoksidne dismutaze (EC-SOD), ki je eden od glavnih zunajceličnih antioksidacijskih encimov, v krvnih žilah, povezanih s površino endotelijskih celic in zunajceličnega matriksa. Najbolj preučevani polimorfizem gena SOD3 rs699473, ki se nahaja v drugem eksonu gena in vodi v zamenjavo arginina z glicinom v 213. položaju polipeptidne verige (Arg213Gly). To dejstvo ni posledica degradirane encimske aktivnosti, ampak zmanjšane vezave SOD3 na celično površino. Številne študije so pokazale, da je za nosilce polimorfizma Arg213Gly v genu SOD3 1,5-krat večja verjetnost za razvoj bolezni koronarnih arterij kot v kontrolni skupini [12]. V študiji DIABHYCAR so avtorji ocenili povezavo gena SOD3 z miokardnim infarktom in smrtnostjo (kardiovaskularni in splošni) pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. t V študiji je bilo 3137 udeležencev registriranih s sladkorno boleznijo tipa 2. Trajanje opazovanja je bilo 5 let. Znanstveniki so proučevali šest polimorfizmov posameznih nukleotidov v loku SOD3, pokazali, da je rs2284659 T alel obratno povezan z razvojem miokardnega infarkta in popolne umrljivosti. Tako je bila v tej študiji T-alel rs2284659 promotorja SOD3 povezan z ugodnejšim srčno-žilnim izidom pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 [13]. V študiji, izvedeni v Združenem kraljestvu, je bila ocenjena povezava SNP rs4880 gena SOD2 s tveganjem za razvoj bolezni koronarnih arterij pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, avtorji so dokazali to povezavo, vendar le pri ženskah, ki trpijo za sladkorno boleznijo tipa 2 [14].
V enem od del je bila izvedena analiza povezanosti polimorfizma gena TXNRD2 z razvojem MI glede na ozadje sladkorne bolezni tipa 2. TXNRD2 je gen, ki kodira mitohondrijsko tioredoksin reduktazo 2, ki je del telesnega antioksidacijskega sistema. Avtorji so analizirali 972 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, od katerih jih je 811 imelo takšne bolezni kot CHD, 161 bolnikov pa je bilo predhodno diagnosticiranih z MI. Trajanje opazovanja je bilo 10 let. Proučili smo tri SNP rs1548357, rs4485648 in rs5748469 gena TXNRD2. Ugotovljeno je bilo, da je polimorfizem rs 1548357 gena TXNRD2 povezan z razvojem MI na podlagi diabetesa tipa 2 [15].
Mnoge genetske študije so namenjene metabolizmu lipidov, saj je eden od vodilnih mehanizmov pri nastanku KVB. Ena od študij, ki je bila izvedena v 27 institucijah v Braziliji, je vključevala 386 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in MI. Namen študije je bil preučiti povezavo polimorfizmov genov za presnovo lipidov, ki lahko kažejo na tveganje za razvoj MI pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. t V skladu s tem so bile tarče testirane za naslednje genetske označevalce: APO A1 (A / G -75 in C / T +83) in APO C3 (C / G 3'UTR) nekodirajoče sekvence, CETP (Taq 1B), LPL (D9N) ), APO E (epsilon2, epsilon3, epsilon4), PON-1 (Q192R) in 2 LCAT različici Arg (147) in Tyr (171). Glavni zaključek tega dela je, da je D9N (rs1801177) v veliki meri povezan z razvojem MI (ali = 1,50, 95% di = 1,02-2,25, p = 0,049). To pojasnjuje dejstvo, da je polimorfizem D9N povezan s povišanimi ravnmi trigliceridov (TP), lipoproteini zelo nizke gostote (VLDL), nizkimi nivoji lipoproteinov z visoko gostoto (HDL) [16]. V drugi študiji so avtorji pokazali povezavo med polimorfizmom 192del2 gena IGF1, ki je posredno vključen v razvoj žilne ateroskleroze zaradi začetka vnetnega odziva, saj je odgovoren za levkocitno adhezijo na vaskularnem endoteliju, z večjo incidenco MI pri sladkorni bolezni tipa 2. Vredno je omeniti še en gen, ki igra pomembno vlogo pri presnovi lipidov, to je gen lipoprotein lipaze E (APO E). Ta gen se nahaja na kromosomu 19q13.2, sestoji iz 299 aminokislin, trije njegovi aleli (izoform), to je: epsilon2 (ε2), epsilon3 (ε3) in epsilon4 (ε4). Razlike med tremi aleli ležijo na lokaciji arginina in cisteina (112 in 158) v verigi aminokislin. Tako ima gen APO E tri izoforme APOE-ε2 (cys112 in cys158), APOE-ε3 (cys112 in arg158) in APOE-ε4 (arg112 in arg158), ki jih definirajo dve SNS rs7412 in rs429358 ter šest genotipov: ε2, rs229358 in šest genotipov: ε2, 229358 in šest genotipov: ε2, ε2 / ε3, ε2 / ε4, ε3 / ε3, ε3 / ε4 in ε4 / ε4. V eni od najnovejših meta-analiz metabolizma lipidov je bila ocenjena povezanost polimorfizma gena APO E (epsilon2, epsilon3, epsilon4) s tveganjem za razvoj IHS pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. t Avtorji so pokazali povezavo APOE ε4 (ε3 / ε3 in ε4 / ε3; ε4 / ε3 in ε4 / ε3; ε4 / ε4 + ε3 / ε3 in ε4 / ε3; ε4 alela in alela ε3) s povečanim tveganjem za KVB pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, medtem ko za mutacijo ε2 to združenje ni bilo potrjeno. V študiji, ki so jo izvedli v Ruski federaciji, so avtorji ocenili vlogo gena APO E pri bolnikih z MI (z dvigom segmenta ST), ne da bi se osredotočili na prisotnost / odsotnost takšnih kombiniranih bolezni kot sladkorna bolezen tipa 2. Kot rezultat, so raziskovalci potrdili povezavo APO E gena, in sicer njegovega ε4 alela (arg112 in arg158) z neugodnim potekom in prognozo MI. Tako lahko sklepamo, da je lahko polimorfizem D9N gena LPL, 192del2 polimorfizem gena IGF1, APOE ε4, koristni markerji tveganja za razvoj MI in CHD pri diabetesu tipa 2 [17-19].
Že dolgo je znano, da obstajajo oblike diabetesa mellitusa, v patogenezi katerih so ključne genetske okvare v funkciji β-celic. Presenetljiv primer je MODY-diabetes, od katerega je trenutno več kot 13 oblik. MODY3 je ena najpogostejših oblik MODY-diabetesa, v patogenezi katere leži mutacije gena jedrskega faktorja hepatocitov 1A (HNF1A). Najbolj pogosta mutacija v genu HNF1A v ruski populaciji, ki povzroča razvoj MODY3, je p.p291fs, ki je E.A. Sichko s soavtorji. Tuji sodelavci pa so pristopili k vlogi gena HNF1A. Študirali so povezavo polimorfizma gena HNF1A z razvojem MI, AH, dislipidemije in sladkorne bolezni tipa 2. t Dobili so zanimive rezultate, ki kažejo, da je HNF1a običajen gen za občutljivost tako za hipertenzijo kot za dislipidemijo, pa tudi za sladkorno bolezen MI in tip 2. To potrjuje veliko vlogo tega gena v patogenezi teh bolezni in zahteva nadaljnjo študijo [20; 21].
Številne novejše študije so bile posvečene vključitvi miRNA v razvoj sladkorne bolezni tipa 2 in CVD. To je posledica dejstva, da so miRNA osnova mnogih patofizioloških procesov razvoja teh patologij. MicroRNA je ločen razred molekul RNA, ki igra ključno vlogo pri post-transkripcijski regulaciji izražanja 30% vseh človeških genov. Poleg tega je miRNA določena v različnih bioloških tekočinah človeškega telesa, kar otežuje diagnosticiranje in napovedovanje rezultatov. Aktivno so izvedli raziskave, namenjene proučevanju miRNA pri posameznikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in KVB [22]. V eni študiji so avtorji identificirali 9 siRNA: miRNA-1, miRNA-21, miRNA-26a, miRNA-27, miRNA-33a, miRNA-33b, miRNA-133a, miRNA-133b, miRNA-208 pri 42 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 razvrščena v 2 skupini, odvisno od prisotnosti ali odsotnosti diagnosticirane bolezni koronarnih arterij. Istočasno so bile statistično značilne razlike med obema skupinama dosežene po izrazu miRNA-21, miRNA-26a, miRNA-27a. V skupini bolnikov s CHD se je povečala ekspresija miRNA-21 in siRNA-27a, v skupini bolnikov brez CHD pa se je zmanjšala ekspresija miRNA-26a. Rezultati te študije so začetna faza odkrivanja specifičnih miRNA, vključenih v razvoj kardiovaskularnih zapletov pri sladkorni bolezni tipa 2 [23-25].
Polimorfizem gena TCF7L2 zasluži posebno pozornost. Ta gen igra ključno vlogo pri nastajanju disfunkcije β-celic in s tem razvoju sladkorne bolezni tipa 2, kar je bilo dokazano v številnih populacijah Amerike, Evrope, Azije in Rusije. To je mogoče pojasniti z dejstvom, da gen TCF7L2 kodira jedrski receptor za β-katenin, ki je aktivator signalne poti Wnt. Ta signalna pot igra pomembno vlogo pri normalnem razvoju, delitvi in diferenciaciji številnih celic, vključno z β-celicami trebušne slinavke. Prav tako so znanstveniki ocenili povezavo polimorfizma rs7903146 gena TCF7L2 in rs10811661 gena CDKN2A / B, ki sodeluje tudi pri patogenezi diabetesa tipa 2, pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in MI. Glede na polimorfizem rs10811661 gena CDKN2A / B so podatki v protislovju, v kitajski populaciji pa so znanstveniki pokazali povezavo tega polimorfizma pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in IHD, vendar v številnih drugih študijah na Islandiji, v Italiji in Rusiji ta povezava ni bila potrjena. 28]. V povezavi s polimorfizmom rs7903146 gena TCF7L2 v raziskavi, izvedeni v Rusiji, je bila potrjena povezanost tega polimorfizma z MI in sladkorno boleznijo tipa 2 pri ženskah [29; 30]. UCP2 je mitohondrijski protein, ki ločuje oksidativno fosforilacijo in sintezo ATP in spada v skupino MACP (mitohondrijski proteini - anionski nosilci). Ta gen se nahaja na kromosomu 11q13. Številne študije so dokazale njegovo vlogo pri razvoju sladkorne bolezni, debelosti in arterijske hipertenzije. Avtorji ene od študij so predstavili še težjo nalogo in ocenili preživetje bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 po miokardnem infarktu z uporabo G-866A (rs659366) vrednotenja polimorfizma genov UCP2. Poročali so, da so imeli bolniki z genskim genom UCP2 –866 AA nižjo stopnjo preživetja kot bolniki z genotipi GG / GA [31–33].
Nekaj več kot ducat študij se je osredotočilo na vlogo adiponektinskega gena (ADIPOQ) v patogenezi diabetesa tipa 2 in kardiovaskularne bolezni. Adiponektin je hormon, ki ga proizvajajo samo adipociti, sodeluje pri presnovi lipidov in glukoze, ima anti-aterogene in protivnetne učinke. Najbolj preučena in uporabna v tem kontekstu sta dve SNP-ji tega gena - rs2241766 (polimorfizem T / G) in rs1501299 (polimorfizem G / T). V eni od teh študij je bil cilj avtorjev prikazati vlogo dveh SNP (+ 45T> G in +276 G> T) pri razvoju bolezni koronarnih arterij pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Na koncu študije so avtorji pokazali, da je polimorfizem +276 G> T (rs1501299) dejavnik tveganja za razvoj koronarne bolezni srca pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. t Čeprav je bila v drugi študiji, ki je bila pred nekaj leti izvedena v Evropi, avtorji tega odnosa niso dokazali. V dveh študijah v Iranu so avtorji pokazali odnos med rs2241766 in rs1501299 ADIPOQ s povečanim tveganjem za koronarno arterijsko bolezen pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. t Poleg tega je bila izvedena meta-analiza, vključno z dvanajstimi objavljenimi raziskavami, 3996 bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 in 8876 osebami kot kontrolna skupina. Avtorji so ugotovili, da SNP rs1501299 nasprotno zmanjšuje tveganje za koronarno arterijsko bolezen pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, SNP rs2241766 pa povečuje verjetnost za nastanek koronarne arterijske bolezni pri kavkaški populaciji. Vendar avtorji trdijo, da so vsi podatki, analizirani v tej meta-analizi, precej protislovni in dvoumni, kar potrjuje, da so potrebne nove študije za oceno vloge dveh obravnavanih SNP-jev gena adiponektina pri razvoju makrovaskularnih zapletov sladkorne bolezni tipa 2. t Tudi sodelavci iz Združenih držav so izvedli študijo o razmerju med polimorfizmom adiponektinskega receptorja 1 (ADIPOR1) in tveganjem za razvoj bolezni koronarnih arterij pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, kar je dokazalo, da je ADIPOR1 dejavnik tveganja za koronarno arterijsko bolezen v tej skupini bolnikov [34-36].
Nekatere nedavne študije, ki zaslužijo pozornost, so namenjene genu GLUL. Ta gen se nahaja na kromosomu 1q25, kodira glutamin sintetazo, odgovorno za tvorbo glutamina iz amoniaka in glutaminske kisline. Glutamin opravlja številne funkcije v človeškem telesu, vključno z zaviranjem apoptoze, celične proliferacije, izločanja insulina s celicami pankreatičnih otočkov. Dve študiji, izvedeni v Združenem kraljestvu in Italiji, sta potrdili povezavo SNUL rs10911021 gena GLUL s tveganjem za razvoj IHD pri sladkorni bolezni tipa 2 [37; 38].
Avtorji študije, opravljene v Sibiriji, so si zastavili cilj identificirati genetske označevalce, ki bodo pomagali oceniti učinkovitost zdravljenja z metforminom pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. t Toda po zaključku opazovanja so raziskovalci lahko ugotovili, da je prisotnost C / C genotipa polimorfnega markerja rs11212617 ATM gena povezana z visoko incidenco CHD in MI [39]. V študiji, opravljeni v južni Aziji, so avtorji ocenili vlogo lektina, ki veže manozo (MBL), ki ima pomembno vlogo pri aktiviranju sistema komplimentov, kot marker vaskularnih zapletov pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. V raziskavo je bilo vključenih 168 bolnikov, trajanje spremljanja pa je bilo 7,5 let. Dokazano je, da je O / O genotip MBL povezan s KVB. Ta študija potrjuje vlogo MBL pri razvoju vaskularnih zapletov pri sladkorni bolezni tipa 2 in zahteva večja opazovanja v različnih populacijah [40].
Nekatere študije so se osredotočile na študijo vitamina D v okviru sladkorne bolezni tipa 2 in ishemične bolezni srca. Na primer, v študiji, opravljeni na Norveškem, je bil ocenjen učinek rs7968585 polimorfizma receptorja vitamina D (VDR) na sladkorno bolezen tipa 2, MI, rak in skupno smrtnost. Avtorji so pokazali povezavo rs7968585 z razvojem sladkorne bolezni tipa 2, in morda tudi z razvojem MI. To delo kaže, da je smiselno izvesti nove študije v tej smeri, da bi določili količino prispevka tega SNP pri napovedovanju tveganja za srčno-žilne zaplete pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 [41]. Številna dela so namenjena vlogi različnih interleukinov v patogenezi diabetesa tipa 2 in KVB. Opozoriti je treba na dve študiji o razmerju med polimorfizmom rs187238 (G (-137) C) gena IL-18 in polimorfizmom rs1800795 (G (-174) C) gena IL-6 s tveganjem za razvoj KVB pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Oba preučevana interlevkina, IL-6 in IL-12, sodita med glavne vnetne citokine, ki imajo ključno vlogo pri vnetnih procesih. Kot rezultat je bila v obeh študijah dokazana medsebojna povezanost polimorfizma gena IL-6 (rs1800795) in IL-18 (rs187238) z velikim tveganjem za razvoj KVB pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 [42; 43]. Na koncu je treba omeniti eno delo, ki se trenutno izvaja v Italiji. V to študijo je bilo vključenih 5.000 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, trajanje opazovanja pa bo 5 let. Cilj: iskanje novih genetskih označevalcev umrljivosti in velikih žilnih dogodkov pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. t Dobljeni rezultati bodo nedvomno zelo pomembni v tej smeri [44].
Zaključek: v tem pregledu literature je prikazano, kako pomembna je tematika povezovanja genetskih označevalcev sladkorne bolezni tipa 2 in MI po vsem svetu, pridobljeni podatki pa so protislovni, zahtevajo potrditev ali zavrnitev, ki jo je mogoče pridobiti le z novimi raziskavami in to je globalna vrednost.. Navsezadnje bodo bolj potrjena združenja genetskih označevalcev bolezni, bolj informativna bo ocena individualnega človeškega genoma, ki bo pomagala pri določanju individualne genetske nevarnosti, preprečevanju razvoja bolezni in lahko postane osnova za ustvarjanje novih zdravil.