Vrste antidiabetičnih tablet

• Diagnostika

Obstaja šest tipov tabletiranih hipoglikemičnih zdravil, kot tudi njihove pripravljene kombinacije, ki se uporabljajo samo pri sladkorni bolezni tipa 2:

Biguanidi (metformin)

Bigvanidi vključujejo eno zdravilo, imenovano metformin. Od leta 1994 se uporablja kot hipoglikemično zdravilo. Je eno izmed dveh najpogosteje predpisanih zdravil proti zniževanju (drugi so sulfonamidi, glej spodaj). Zmanjšuje pretok glukoze iz jeter v kri in povečuje občutljivost za insulin odvisna tkiva. Tablete vsebujejo 500, 850 ali 1000 mg zdravila. Začetni odmerek - 1 tabela. (500, 850 ali 1000 mg). Po 10-15 dneh se odmerek zdravila poveča za 1 mizo. po potrebi. Vzdrževalni odmerek je običajno 1,7 g / dan, predpisan 1-2 krat na dan in največ 2,55-3,0 g / dan. Običajno se jemlje dvakrat na dan, vendar obstajajo dolgotrajna zdravila, ki se vzamejo enkrat na dan. Vzeti ga je treba med obrokom ali po njem. Vstopi v lekarniško omrežje pod različnimi imeni, ki mu jih proizvajalci dajo:

Bagomet (Argentina) - dolgotrajno delovanje, 850 mg / tab.

Gliformin (Gliformin) (Rusija, JSC Akrikhin) - 500, 850 in 1000 mg / tab.

Glukofag (Glucophage) (Francija) - 500, 850 in 1000 mg / tab.

Glucophage Long (Glucophage Long) (Francija) - podaljšano delovanje, 500 mg / tab.

Siofor (Nemčija) - 500, 850 in 1000 mg / tab.

Formetin (Formetin) (Rusija, OJSC Pharmstandard-Tomskhimpharm) –500, 850 in 1000 mg / tab.

Poleg tega, da metformin zmanjšuje raven glukoze v krvi, ima tudi naslednje pozitivne lastnosti:

Nizko tveganje za hipoglikemijo

Zmanjša raven slabih maščob v krvi, ki povzročajo aterosklerozo

Spodbuja hujšanje

Lahko se kombinira z insulinom in vsemi drugimi zdravili za zniževanje sladkorja, če sama po sebi ni dovolj učinkovita.

Metformin ima tudi neželene (stranske) učinke, o katerih se morate posvetovati z zdravnikom, če vam je predpisal metformin:

Na začetku sestanka lahko povzroči drisko, napihnjenost, izgubo apetita in slabost. Ti pojavi postopoma izginejo, vendar se ob pojavu priporoča zmanjšanje predpisanega odmerka za čas, dokler ti neželeni učinki ne izginejo ali zmanjšajo.

Ne sme jemati z odpovedjo ledvic, hudo srčno ali pljučno insuficienco, boleznijo jeter. Zdravilo je treba ustaviti v primeru močnega poslabšanja metabolizma, kar zahteva hospitalizacijo. Prav tako ga ne smete jemati pred prihodnjo rentgensko študijo z kontrastom, ki vsebuje jod.

Primeri razvoja kome (mlečna kislina), ko je bil imenovan brez upoštevanja kontraindikacij

Če zlorabljate alkohol, jemljete določena srčna zdravila ali ste starejši od 80 let, potem metformin najverjetneje ni za vas.

Pri dolgotrajnem dajanju metformina se lahko pojavi pomanjkanje vitamina B 2, katerega pojavnost je treba spremljati.

Clay

Dva pripravka sta navedena kot glinidi: repaglinid (Novonorm) in nateglinid (Starlix). Ta zdravila stimulirajo proizvodnjo insulina s trebušno slinavko. Zlasti se priporočajo za tiste, ki imajo po obroku povišane vrednosti glukoze v krvi in ​​se vzamejo 3-krat na dan pred vsakim glavnim obrokom. Kombinacija s sulfonamidi je nesmiselna, saj delujejo na podoben način. V lekarni so pod imeni:

Starlix (Starlix) (Švica / Italija, Novartis Pharma) - nateglinid 60 ali 120 mg / tab. Praviloma se zdravilo vzame neposredno pred obroki. Časovni interval med jemanjem zdravila in uživanjem hrane ne sme presegati 30 minut. Ko se uporablja kot edino zdravilo za zniževanje glukoze, je priporočeni odmerek 120 mg 3-krat na dan. (pred zajtrkom, kosilom in večerjo). Če ta režim odmerjanja ne doseže želenega učinka, se lahko enkratni odmerek poveča na 180 mg. Popravek režima odmerjanja se izvede na podlagi rednega, 1-krat v 3 mesecih, določenih indikatorjev HbA1c in glikemije 1-2 h po obroku. Lahko se uporablja v kombinaciji z metforminom. V primeru dodatka zdravila Starlix k metforminu je imenovan v odmerku 120 mg 3-krat na dan. pred glavnimi obroki. Če se med zdravljenjem z metforminom vrednost HbA1c približa cilju, se lahko odmerek zdravila Starlix zmanjša na 60 mg 3-krat na dan.

Novonorm (Novonorm) (Danska, podjetje Novo-Nordisk) - Repaglinid 0,5, 1,0 ali 2 mg / tab. Začetni odmerek je 0,5 mg, če zdravljenje s predhodno pripravljenimi hipoglikemičnimi zdravili ni bilo predhodno predpisano ali če je raven HbA 1 c 3,5 1 / 1-1 tableta 1 čas / dan. Z nezadostno učinkovitostjo se odmerek zdravila postopoma povečuje. Povprečni dnevni odmerek je 3 tablete (10,5 mg). Največji dnevni odmerek je 4 tablete (14 mg).

Zdravilo je treba jemati pred obroki, ne da bi žvečili in spirali z majhno količino tekočine. Dnevni odmerek zdravila, do 2 tableti, se običajno vzame 1-krat / dan. - zjutraj, pred zajtrkom. Višje odmerke delimo na jutranji in večerni vnos, to je na 2-krat na dan. Ko preskočite en sam vnos zdravila, morate naslednjo tableto vzeti ob običajnem času in ne smete jemati večjega odmerka.

Maninil 5 (Maninil 5) (Nemčija, družba Berlin Hemi,) - glibenklamid (ne mikroniziran!) 5 mg / tab. Začetni odmerek zdravila Maninil 5 je 2,5 mg 1 čas / dan. Učinek zdravila Maninil 5, ki zmanjšuje sladkor, se razvije po 2 urah in traja 12 ur, pri nezadostni učinkovitosti pod nadzorom zdravnika pa se odmerek zdravila postopoma poveča za 2,5 mg / dan. v razmaku od 3 do 5 dni, da dosežete dnevni odmerek, potreben za stabilizacijo presnove ogljikovih hidratov. Povečanje odmerka za več kot 15 mg / dan. praktično ne spremlja povečanje učinka zniževanja glukoze. Pogostost jemanja zdravila Maninil 5 - 1-3 krat / dan Zdravilo je treba jemati 20-30 minut pred obrokom. Pri prehodu z drugih hipoglikemičnih učinkovin s podobnim mehanizmom delovanja je Maninil 5 predpisan v skladu z zgoraj navedeno shemo, prejšnji pripravek pa je preklican. Pri prehodu z metformina je začetni dnevni odmerek 2,5 mg, če je potrebno, se dnevni odmerek vsakih 5-6 dni poveča za 2,5 mg, da se doseže nadomestilo. V odsotnosti odškodnine za 4-6 tednov je treba rešiti vprašanje izvajanja kombiniranega zdravljenja s tabletiranimi hipoglikemičnimi zdravili drugega razreda ali insulina (glej spodaj opisane algoritme zdravljenja za T2D). Pri nezadostnem zmanjšanju glikemije na prazen želodec lahko odmerek razdelimo v 2 odmerka - zjutraj in zvečer v presledku 12 ur (običajno 2 tableti zjutraj in 1 tableto zvečer).

Diabeton MV (D iabeton MR) (Francija, podjetje Servier) - zdravilo gliklazida Modified Release (MV) 60 mg / tab. Podjetje "Servier" je prešlo na proizvodnjo zdravila v odmerku 60 mg / tab. namesto predhodno sproščene doze 30 mg / tab., in se je začela sproščati v Rusiji (Moskovska regija). Priporočljivo je, da zdravilo vzamete med zajtrkom - pogoltnite ga celo, ne žvečite ali sesekljate. Zdravilo se jemlje 1-krat na dan.

Začetni priporočeni odmerek za odrasle (vključno za starejše ≥ 65 let) - 30 mg 1-krat na dan (1/2 tableta 60 mg). Pri ustreznem nadzoru sladkorne bolezni lahko zdravilo v tem odmerku uporabimo za vzdrževalno zdravljenje. Zaradi nezadostne urejenosti glikemije se dnevni odmerek zdravila lahko stalno poveča na 60, 90 ali 120 mg. Če preskočite en ali več odmerkov zdravila, v naslednjem odmerku ne vzemite večjega odmerka, pozabljeni odmerek pa vzemite naslednji dan.

Povečanje odmerka ni možno prej kot po enem mesecu zdravljenja z zdravilom v predhodno predpisanem odmerku. Izjema je, ko se raven glukoze v krvi po dveh tednih zdravljenja ni zmanjšala. V takih primerih se lahko odmerek zdravila poveča 2 tedna po začetku zdravljenja. Največji priporočeni dnevni odmerek zdravila je 120 mg na 1 sprejem. 1 tableta s spremenjenim sproščanjem 60 mg je enakovredna 2 tabletam s spremenjenim sproščanjem 30 mg. Prisotnost zareze na tabletah po 60 mg vam omogoča razdelitev tablete in jemanje dnevnega odmerka 30 mg (1/2 tablete 60 mg) in, če je potrebno, 90 mg (1 tableta 60 mg in 1/2 tablete 60 mg). Prilagajanje odmerka zdravila v primeru ledvične insuficience blage do zmerne resnosti ni potrebno.

Glidiab MV (Glydiab MR) (Rusija, JSC Akrikhin) - Glyclazide Modified Release (MV) 30 mg / tab. Pravila za jemanje in odmerjanje zdravila so enaka kot pri Diabetonu MV.

Glyurenorm (G lurenorm) (Boehringer Ingelheim) - glycvidon 30 mg / tab. Po jemanju zdravila se hipoglikemični učinek razvije po 1–1,5 urah, največji učinek - po 2-3 urah, trajanje delovanja - 12 ur.. Zdravilo se daje peroralno v začetnem odmerku 15 mg (1/2 tablete) med zajtrkom na začetku recepcije. hrane.

Amaril (A maryl) (Francija, podjetje "Sanofi") - glimepirid 1, 2, 3 ali 4 mg / tab. Tablete je treba vzeti cele, ne tekoče, stisniti z zadostno količino tekočine (približno 1/2 skodelice). Začetni odmerek zdravila je 1 mg 1 čas / dan. Če je potrebno, se dnevni odmerek lahko postopoma poveča (v intervalih 1-2 tednov) v naslednjem vrstnem redu: 1-2 -3 -4 -6 -8 mg na dan. Učinkoviti odmerek zdravila ne presega 4 mg / dan. Odmerek je večji od 6 mg / dan. redko uporabljajo. Dnevni odmerek je predpisan v 1 sprejemu, praviloma neposredno pred polnim zajtrkom ali, če jutranji odmerek ni bil vzet, tik pred prvim glavnim obrokom. Natančno razmerje med odmerki zdravila Amaril in drugimi peroralnimi zdravili za zniževanje glukoze ni. Pri prehodu s takih pripravkov na zdravilo Amaril je priporočeni začetni dnevni odmerek 1 mg, tudi če se prenesejo v zdravilo Amaril od največjega odmerka drugega peroralnega antidiabetičnega zdravila. Pri nezadostno nadzorovani sladkorni bolezni pri zdravljenju z glimepiridom ali metforminom v največjih dnevnih odmerkih lahko zdravljenje začnemo s kombinacijo teh dveh zdravil. V tem primeru se zdravljenje z glimepiridom ali metforminom nadaljuje v enakih odmerkih, dodatno zdravljenje z metforminom ali glimepiridom pa se začne z majhnim odmerkom, ki se nato titrira glede na ciljno raven presnovne kontrole, do največjega dnevnega odmerka.

Glemaz (G lemaz) (Argentina, podjetje "QUIMICA MONTPELLIER") - glimepirid 4 mg / tab. Navodila za uporabo glej Amaril.

Glimepirid (G limepirid e) (Rusija, Pharmstandard-Leksredstvo OJSC) - glimepirid 2, 3 in 4 mg / tab. Navodila za uporabo glej Amaril.

Diamerid (Rusija, JSC Akrikhin) - glimepirid 1, 2, 3 ali 4 mg / tab. Navodila za uporabo glej Amaril.

Kombinirane tablete

Za zmanjšanje števila odvzetih tablet in kombinacije dveh zdravil za zniževanje sladkorja v eni tableti. Obstajajo prednostne kombinacije zdravil za zniževanje glukoze. Danes se zlasti priporoča, da se metformin predpiše kot začetno zdravilo za zniževanje glukoze. Kot rezultat se pravzaprav izkaže, da je metformin obvezna priprava kombiniranega zdravljenja. Iz tega je razvidno, da so moderna kombinirana zdravila metformin + drugo hipoglikemično zdravilo. Torej, v lekarni lahko kupite metformin v kombinaciji s temi zdravili:

Bagomet plus (Argentina, podjetje “QUIMICA MONTPELLIER”) - glibenklamid 2,5 / 5,0 mg + metformin 500 mg. Običajno je začetni odmerek 1 tableta zdravila Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg ali 500 mg / 5,0 mg 1 čas / dan. Če je potrebno, vsakih 1-2 tednov po začetku zdravljenja, se odmerek zdravila popravi glede na raven glukoze v krvi. Pri zamenjavi prejšnje kombinirane terapije z metforminom in glibenklamidom se 1-2 tableti Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg ali 500 mg / 5 mg (odvisno od prejšnjega odmerka) predpišejo dvakrat na dan - zjutraj in zvečer. Največji dnevni odmerek je 4 tablete zdravila (500 mg / 2,5 mg ali 500 mg / 5 mg, kar je 2 g metformina / 20 mg glibenklamida). Tablete je treba jemati z obroki.

Glibomet (G libomet) (Nemčija, podjetje "Berlin-Chemie") - glibenklamid 2,5 / 5,0 mg + metformin 400 mg. Začetni odmerek 1-3 tablete / dan. z nadaljnjo postopno izbiro učinkovitega odmerka za doseganje stabilne kompenzacije bolezni. Optimalna shema je 2-krat na dan. (zjutraj in zvečer) med jedjo. Največji odmerek 5 tab. / Dan.

Glucovance (Francija, MERCK SANTE) - glibenklamid 2,5 + metformin 500 mg. Začetni odmerek je 1 tableta / dan (2,5 mg / 500 mg ali 5 mg / 500 mg). Priporočljivo je povečati odmerek za več kot 5 mg glibenklamida / 500 mg metformina na dan vsakih 2 ali več tednov, dokler se ne doseže ciljna glikemija. Največji dnevni odmerek je 4 tablete zdravila Glucovans 5 mg / 500 mg ali 6 tablet zdravila Glucovans 2,5 mg / 500 mg. Način odmerjanja za odmerke 2,5 mg / 500 mg in 5 mg / 500 mg:

- 1 čas / dan, zjutraj med zajtrkom - z imenovanjem po 1 tableto na dan;

- 2-krat / dan, zjutraj in zvečer - z imenovanjem 2 ali 4 tablet na dan.

Način odmerjanja za odmerjanje 2,5 mg / 500 mg:

- 3-krat / dan, zjutraj, popoldan in zvečer - z imenovanjem 3, 5 ali 6 tablet na dan.

Način odmerjanja za odmerjanje 5 mg / 500 mg:

- 3-krat / dan., Zjutraj, popoldan in zvečer - z imenovanjem 3 tablet na dan.

Tablete je treba jemati z obroki. Vsak vnos zdravila mora spremljati obrok z dovolj visoko vsebnostjo ogljikovih hidratov, da se prepreči pojav hipoglikemije. Nadomestitev prejšnje kombinirane terapije z metforminom in glibenklamidom: začetni odmerek ne sme preseči dnevnega odmerka glibenklamida (ali ekvivalentnega odmerka drugega zdravila za sulfonilsečnino) in metformina, ki sta bila vzeta prej. V starosti se odmerek določi glede na stanje delovanja ledvic, ki se redno ocenjuje med zdravljenjem. Začetni odmerek za njih ne sme presegati 1 tableta zdravila Glucovans 2,5 mg / 500 mg

Glukonorm (Rusija, Pharmstandard-Tomskhimpharm) - glibenklamid 2,5 mg + metformin 400 mg. Običajno je začetni odmerek 1 tableta Gluconorm 2,5 mg / 400 mg na dan. Vsakih 1-2 tednov po začetku zdravljenja se odmerek zdravila popravi glede na raven glukoze v krvi. Pri zamenjavi prejšnje kombinirane terapije z metforminom in glibeklamido je predpisana 1-2 tableti glukonorma, odvisno od prejšnjega odmerka vsake komponente. Največji dnevni odmerek je 5 tablet Gluconorma.

Glimecomb (Glimecomb) (Rusija, JSC Akrikhin) - gliklazid 40 mg + metformin 500 mg. Zdravilo se jemlje peroralno med ali takoj po obroku, običajno 2-krat na dan (zjutraj in zvečer). Začetni odmerek je običajno 1-3 tablete / dan. s postopno izbiro odmerka za dosego stabilne kompenzacije bolezni. Največji dnevni odmerek - 5 tablet

Amaril M (Amaril M) (Koreja, Hendok Pharmaceuticals) - metformin 500 mg + 2 mg glimepirida (oblika Metformin 250 mg, registrirana v Rusiji + 1 mg glimepirida, vendar še ni dobavljena). Priporočljivo je, da začnete z najnižjim učinkovitim odmerkom in, odvisno od ravni glukoze v krvi, povečajte odmerek. Hkrati je treba izvesti ustrezno spremljanje ravni glukoze v krvi. Zdravilo je treba dajati 1 ali 2-krat / dan, pred ali med obrokom. V primeru prehoda iz kombiniranega zdravljenja z ločenimi tabletami glimepirida in metformina odmerek Amarila M ne sme preseči odmerkov glimepirida in metformina, ki jih je bolnik prejel v tem času.

Galvus Met (Novartis, Švica) - 50/500 mg, 50/850 mg in 50/1000 mg tablete, ki vsebujejo 50 mg vildagliptina + metformin 500, 850 ali 1000 mg. Pri uporabi zdravila Galvus Met ne presežite priporočenega največjega dnevnega odmerka vildagliptina (100 mg). Za zmanjšanje resnosti neželenih učinkov iz prebavnega sistema, značilnih za metformin, zdravilo Galvus Met vzamemo med obroki.

Začetni odmerek zdravila Galvus Met z zdravljenjem samo z vildagliptinom je neučinkovit: zdravljenje z zdravilom Galvus Met se lahko začne z eno tableto v odmerku 50 mg / 500 mg 2-krat na dan, po oceni terapevtskega učinka pa se lahko odmerek postopoma poveča.

Začetni odmerek zdravila Galvus Met z neuspešnim zdravljenjem z metforminom: odvisno od odmerka metformina, ki ga že jemlje, se lahko zdravljenje z zdravilom Galvus Met začne z eno tableto 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg ali 50 mg / 1000 mg 2-krat / dan.

Začetni odmerek zdravila Galvus Met v predhodno uporabljeni kombinirani terapiji z vildagliptinom in metforminom kot ločenima tabletama: Odvisno od odmerkov, ki so jih že jemali z vildagliptinom ali metforminom, je treba zdravljenje z zdravilom Galvus Met začeti s tableto, ki je čim bližje obstoječemu zdravljenju 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg ali 50 mg / 1000 mg in titriramo z učinkom.

Zdravilo Galvus Met se ne sme uporabljati za odpoved ledvic ali za okvaro delovanja ledvic. Pri uporabi zdravila pri bolnikih, starejših od 65 let, je treba redno spremljati delovanje ledvic.

Janumet (ZDA, MSD) - 50/500 mg, 50/850 mg tablete in 50/1000 mg tablete sitagliptina + metformina. Priporočljivo je, da 2-krat dnevno zaužijete z obroki, začenši z najmanjšim odmerkom in postopoma povečevanjem (titracijo) na učinkovito, da bi zmanjšali neželene učinke metformina na prebavila.

Če je potrebno, je možno postopno povečanje odmerka na 120 mg / dan. Nadaljnje povečanje odmerka običajno ne poveča učinka. Če dnevni odmerek zdravila Glurenorm ne presega 60 mg (2 tableti), ga lahko zajtrkujete na 1 sprejem. Z imenovanjem zdravila v večjem odmerku se najboljši učinek doseže z imenovanjem zdravila 2-3 krat / dan. V tem primeru je treba najvišji odmerek vzeti ob zajtrku. Čeprav se Glyurenorm malo izloča z urinom (5%) in ga običajno dobro prenašajo v primeru bolezni ledvic, je treba zdravljenje bolnika s hudo ledvično insuficienco zdraviti pod strogim zdravniškim nadzorom.

Zaviralci DPP-4

Glavni podatki:

• Sladkorna bolezen tipa 2.

Značilnosti: relativno nov razred antidiabetičnih zdravil. Priprave te skupine podaljšajo čas "življenja" v telesu posebnih snovi, ki stimulirajo proizvodnjo insulina po obroku. Kadar oseba ne jede, ta sredstva ne delujejo, zato je tveganje za močno zmanjšanje ravni glukoze v krvi znatno zmanjšano.

Najpogostejši neželeni učinki so alergijske reakcije.

Glavne kontraindikacije: individualna intoleranca, diabetes mellitus tipa 1, diabetična ketoacidoza, nosečnost, obdobje dojenja, starost do 18 let.

Pomembne informacije o bolniku:

• Zdravila se običajno predpisujejo dolgo časa, pogosto v kombiniranem zdravljenju.
• Za razliko od mnogih drugih sredstev za zdravljenje sladkorne bolezni dobro prenašajo. Incidenca neželenih učinkov v kliničnih študijah je bila primerljiva s pojavnostjo pri uporabi placeba.
• Najbolj učinkovit pri na novo diagnosticirani sladkorni bolezni tipa 2 v prvih letih bolezni.
• Uporabite neodvisno od obroka enkrat na dan, razen vildagliptina (1-2 krat dnevno).

Zaviralci DPP-4: primerjalna analiza zdravil za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2

Različni zaviralci DPP-4 se v presnovi razlikujejo (saksagliptin in vildagliptin se presnavljajo v jetrih, sitagliptin pa ni), glede na metodo izločanja in odmerek

Prvi inhibitor diapetidil peptidaze 4 (DPP-4) sitagliptin je bil odobren leta 2006 kot zdravilo za zdravljenje diabetesa skupaj s spremembami življenjskega sloga. FDA je leta 2007 odobril kombinirani produkt sitagliptin in glukofag. Drugi zaviralec DPP-4, saksagliptin, je bil odobren v ZDA kot monoterapija in v kombinaciji z metforminom, sulfonilsečnino ali tiazolidindionom. Uporaba zaviralca DPP-4 vildagliptina je bila odobrena v Evropi in Latinski Ameriki tudi v kombinaciji z metforminom, sulfonilureo ali tiazolidindionom. Na voljo sta tudi dva druga zaviralca DPP-4 (linagliptin in alogliptin).

V tem pregledu bomo preučili samo prva tri zdravila (sitagliptin, saksagliptin in vildagliptin). Trgovska imena teh zdravil: Sitagliptin - Januvia, Saksagliptin - Ongliza, Vildagliptin - Galvus.

Različni zaviralci DPP-4 se v presnovi razlikujejo (saksagliptin in vildagliptin se presnavljajo v jetrih, sitagliptin pa ne), tako da se izločajo in odmerek. Podobne so, vendar je njihova učinkovitost pri zniževanju glukoze (HbA 1c), varnosti in tolerance bolnika odlična.

Kako zaviralci DPP-4 znižujejo raven glukoze v krvi? Primerjalna analiza

Učinek zaviralcev DPP-4 na koncentracijo HbA1c v krvi kot monoterapijo ali v kombinaciji z drugimi peroralnimi antidiabetiki je bil preizkušen v več študijah, ki so trajale od 12 do 52 tednov. Rezultate teh pomembnih preskušanj je pregledal Davidson JA, napredek pri diabetesu: agonisti receptorjev GLP-1 in zaviralci DPP-4, Clean Clin J Med 2009; 76 (Suppl. 5): S28 - S38pmid: 19952301) in bo povzeta tukaj.

Zdravljenje s sitagliptinom je pokazalo povprečno znižanje HbA 1c za 0,65% po 12 tednih zdravljenja, 0,84% po 18 tednih zdravljenja, 0,85% po 24 tednih zdravljenja, 1,0% po 30 tednih zdravljenja in 0,67%. % po 52 tednih zdravljenja.

Zdravljenje s saksagliptinom je pokazalo povprečno zmanjšanje HbA 1c za 0,43-1,17%.

Zdravljenje z vildagliptinom je pokazalo povprečno znižanje ravni HbA 1c za 1,4% po 24 tednih kot monoterapija v podskupini bolnikov brez predhodnega peroralnega zdravljenja in po kratkem času od diagnoze sladkorne bolezni.

1. Meta-analiza, ki je vključevala informacije o zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2 s sitagliptinom in vildagliptinom več kot 12 tednov, v primerjavi s placebom in drugimi peroralnimi antidiabetiki (Amori RE, Lau J, Pittas AG.) sistematični pregled in meta-analiza JAMA 2007; 298: 194–206pmid: 17622601) je pokazala zmanjšanje HbA 1c za 0,74%. Rezultati lastnosti inhibitorjev DPP-4, ki znižujejo sladkor, so bili le nekoliko manj učinkoviti kot sulfonilsečnine in tako učinkoviti kot metformin in tiazolidindioni pri zniževanju ravni glukoze v krvi.
2. V študijah s kombiniranim zdravljenjem z zaviralci DPP-4 in metforminom v eni tableti so bili rezultati še boljši zaradi dveh možnih razlogov: prvič, metformin vpliva na povečanje regulacije glukagonom podobnega peptida 1 (GLP-1) in zato Zdravilo poveča učinek inkretina zaviralcev DPP-4. Druga možna razlaga za izboljšanje rezultatov pri uporabi kombiniranega zdravila je izboljšanje bolnikove skladnosti z režimom zdravljenja (z uporabo enega peroralnega zdravila namesto dveh).
3. Do danes ni objavljenih publikacij o dolgotrajni kombinirani terapiji s temi zdravili in injekcijami inzulina.

Zaviralci DPP-4 in telesna teža bolnika

Študije o vplivu zaviralcev DPP-4 na telesno maso bolnika so pokazale različne rezultate. Menijo, da imajo zdravila v tej skupini nevtralen učinek na telesno težo. Študije o zdravljenju sitagliptina so pokazale variabilnost med 1,5 kg izgube teže v 52 tednih zdravljenja in do 1,8 kg povečanja telesne mase v 24 tednih zdravljenja. Študije o zdravljenju z vildagliptinom so pokazale variabilnost med 1,8 kg izgube teže in 1,3 kg povečanja telesne mase v 24 tednih zdravljenja. Podobne študije s saksagliptinom so pokazale variabilnost med 1,8 kg izgube teže in 0,7 kg telesne mase v 24 tednih zdravljenja. V meta-analizi 13 študij, povezanih z zdravljenjem vseh treh zaviralcev DPP-4, je bil učinek te skupine zdravil glede na telesno težo nevtralen.

Varnost uporabe zaviralcev DPP-4

Neželeni učinki s sitagliptinom

V kontroliranih kliničnih preskušanjih monoterapije in kombiniranega zdravljenja s sitagliptinom je bila splošna incidenca neželenih učinkov pri bolnikih, zdravljenih s sitagliptinom, podobna kot pri skupini s placebom. Tudi prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov je bila podobna kot pri placebu. Najpogosteje poročani neželeni učinki so bili nazofaringitis, okužbe zgornjih dihal in glavobol.

Med spremljanjem v obdobju trženja so akutni pankreatitis diagnosticirali pri 88 bolnikih, ki so jemali Sitagliptin ali metformin + sitagliptin od oktobra 2006 do februarja 2009. Pri 19 od 88 oseb (21%) so opazili primere pankreatitisa 30 dni od časa zdravljenja s sitagliptinom ali metforminom + sitagliptinom. Bolnišnično zdravljenje je zahtevalo 58 (66%) bolnikov. Po prenehanju jemanja sitagliptina je bilo 47 od 88 primerov (53%) pankreatitisa ozdravljenih. Vzročne povezave med sitagliptinom in pankreatitisom niso bile ugotovljene. Sam diabetes je dejavnik tveganja za pankreatitis. Drugi dejavniki tveganja, kot so hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija in debelost, so bili prisotni v 51% primerov.

Med postmarketinškimi opazovanji so poročali o resnih alergijskih reakcijah, vključno z anafilaktoidnimi reakcijami, angioedemom in dermatološkimi reakcijami (npr. Stevens-Johnsonovim sindromom). Te reakcije so se praviloma pojavile 3 mesece po začetku zdravljenja s sitagliptinom, nekatere pa so opazili že po prvem odmerku.

Neželeni učinki s sitagliptinom

Med udeleženci v kliničnih preskušanjih, ki so jemali 2,5 ali 5 mg saksagliptina na dan, eno zdravilo ali v kombinaciji z metforminom, tiazolidindionom ali glibenklamidom, je 1,5% opazilo preobčutljivost, urtikarijo in otekanje obraza (angioedem) v primerjavi z 0 4% v skupini, ki je prejemala placebo. Saksagliptin lahko povzroči limfopenijo. V primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo, je bilo povprečno zmanjšanje absolutnega števila limfocitov 100 celic / µl med tistimi, ki so jemali 5 mg saksagliptina na dan. Število limfocitov ≤ 750 celic / µl je bilo opaženo pri 0,5% bolnikov, ki so prejeli 2,4 mg saksagliptina; pri 1,5% bolnikov, ki so prejemali 5 mg saksagliptina, in pri 0,4% bolnikov, ki so prejemali placebo.

Neželeni učinki zdravljenja z zdravilom Vildagliptin

Glavni neželeni učinki pri ljudeh, ki uporabljajo vildagliptin: hipoglikemija, kašelj in periferni edem. V splošni analizi več kot 8.000 bolnikov so bili jetrni encimi (aspartat aminotransferaza in alanin aminotransferaza) več kot trikrat višji od zgornje meje normalnih vrednosti pri bolnikih, ki so prejemali 100 mg vildagliptina enkrat na dan (0,86%) v primerjavi z bolniki, ki so jemali 50 mg vildagliptina 1-krat. na dan (0,21%) ali 50 mg vildagliptina 2-krat na dan (0,34%). V tej analizi je bila pogostnost placeba 0,4%.

Kardiovaskularni učinki vključujejo hipertenzijo (1,1–5,7%) in periferne edeme (3,8–5,9%). Zabeležili so tudi glavobol in omotico (1,9-12,9%). Poročali so o nasofaringitisu in okužbah zgornjih dihal, podobno kot sitagliptin.

V meta-analizi kliničnih študij v zvezi z zdravljenjem s sitagliptinom in vildagliptinom ni prišlo do povečanja pojavnosti hipoglikemije v primerjavi s kontrolno skupino. V skupini, ki je prejemala sulfonilsečnino, so opazili povečano pojavnost hipoglikemije. V zvezi s pojavom drugih resnih neželenih učinkov ti študiji niso pokazali povečane incidence v skupini z zaviralcem DPP-4 v primerjavi s kontrolno skupino. V skupini bolnikov, ki so se zdravili z analogi GLP 1, se je pojavnost hipoglikemije rahlo povečala v primerjavi s kontrolno skupino. V nobenem od treh zdravil inhibitorjev DPP-4 ni bilo ugotovljeno večje tveganje za razvoj kardiovaskularnih zapletov.

Zaviralci DPP-4 in srce

V zadnjih letih je bilo objavljenih več študij o zaščitnem učinku inkretinov srca (predvsem analogov GLP-1), pa tudi na koristne učinke zaviralcev DPP-4. V študijah na miših, ki nimajo receptorjev DPP-4, ki so jemali sitagliptin, so raziskovalci diagnosticirali akutni miokardni infarkt. Pri teh miših je bila prikazana up-regulacija kardioprotektivnih genov in njihovih beljakovinskih produktov. V drugi študiji pri miših je bilo dokazano, da lahko zdravljenje s sitagliptinom zmanjša območje infarkta; Zaščitni učinek sitagliptina je bil odvisen od proteinske kinaze.

Pri diabetikih, ki trpijo tudi za koronarno boleznijo srca, je bilo dokazano, da je zdravljenje s sitagliptinom izboljšalo delovanje srca in perfuzijo koronarnih arterij. Frederich et al so objavili retrospektivno študijo o vplivu zdravljenja s saksagliptinom na kardiovaskularno obolevnost in smrtnost. V tej študiji niso opazili povečanega tveganja za kardiovaskularno obolevnost in smrtnost.

Glede dejavnikov tveganja za koronarno bolezen srca lahko zaviralci DPP-4 zmanjšajo krvni tlak. Mistry et al so pokazali, da je sitagliptin povzročil majhno, vendar statistično pomembno zmanjšanje za 2–3 mm Hg. sistolični in 1,6-1,8 mm Hg diastolični krvni tlak je akuten (1 dan) in v stanju dinamičnega ravnovesja (5. dan) pri nediabetičnih bolnikih z blago do zmerno hipertenzijo.

Ugotovili so tudi, da zaviralci DPP-4 vplivajo na raven postprandialnih lipidov. Matikainen et al so pokazali, da zdravljenje z vildagliptinom za 4 tedne izboljša postprandialni plazemski trigliceridi in metabolizem lipoproteinov, ki vsebujejo trigliceride B-48 z apolipoproteinom B-48 po zaužitju hrane z visoko vsebnostjo maščob pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2.

Boschmann et al., Da je inhibicija DPP-4 povečala mobilizacijo lipidov po obroku in oksidacijo, ko se aktivira simpatični sistem, in ne zaradi neposrednega učinka na presnovni status. Drugi znanstveniki so ocenili postprandialno sintezo lipidov in izločanje lipidov pri živalih. Ugotovili so, da inhibicija DPP-4 ali farmakološko povečanje signalizacije GLP-1 receptorja (GLP-1R) zmanjšuje izločanje trigliceridov, holesterola in apolipoproteina B-48 v črevesju. Poleg tega je endogeno signaliziranje GLP-1R bistveno za nadzor biosinteze in izločanja črevesnih lipoproteinov.

Te študije in druge podobne študije, ki so jih opravili zdravniki, dajejo upanje, da bodo zaviralci DPP-4 kot skupina zdravil ugodno vplivali ne le na raven glukoze v krvi, temveč tudi na delovanje srca in koronarnih arterij.

Primerjava analogov GLP-1 in inhibitorjev DPP-4

V študiji, ki je primerjala kratkotrajno 2-tedensko zdravljenje z eksenatidom in sitagliptinom, so bili rezultati boljši po zdravljenju z eksenatidom. Merili so jih po več parametrih: zmanjšanje postprandialne glukoze, zvišanje ravni insulina, zmanjšanje ravni glukagona in zmanjšanje vnosa kalorij. Pratley in sodelavci Objavili so prvo dolgoročno prospektivno študijo: primerjavo zdravljenja z liraglutidom in sitagliptinom pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so uporabljali 1500 mg / dan metformina, merjenje stopnje HbA 1c (7,5-10%). Rezultati te študije so pokazali 1,5% zmanjšanje HbA, ko so bolniki dnevno prejeli 1,8 mg liraglutida, 1,23% z dnevnim zdravljenjem 1,2 mg liraglutida, 0,9% z dnevnim zdravljenjem s 100 mg sitagliptina. Pri bolnikih, ki so prejeli 1,8 mg liraglutida, so opazili zmanjšanje telesne mase 3,38 kg, pri bolnikih, ki so prejemali 1,2 mg liraglutida, so opazili zmanjšanje telesne mase za 2,86 kg, pri bolnikih, ki so prejemali 100 mg sitagliptina, pa so opazili zmanjšanje telesne mase za 0,96 kg. Poleg tega se je pri bolnikih, ki so se zdravili z liraglutidom, obseg pasu zmanjšal, ne pa znatno zmanjšanje razmerja pasu in kolkov. Tri skupine zdravljenja so pokazale zmanjšanje sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka, vendar so v skupini, ki je prejemala zdravilo Liraglutide, opazili povečanje srčne frekvence. V skupini, zdravljeni z liraglutidom, se je pojavnost manjših neželenih učinkov, kot so navzea in bruhanje (21–27%), povečala v primerjavi s skupino, ki je prejemala sitagliptin (5%). Zmanjšanje hipoglikemije je bilo pri vseh tretiranih skupinah podobno (5%).

Zdravljenje diabetikov z zdravili iz družine inkretinov je eno glavnih in osrednjih terapevtskih sredstev, ki so danes na voljo zdravniku. Zdravljenje je enako učinkovito kot pri drugih znanih peroralnih antidiabetičnih zdravilih in varnejše kot sulfonilsečnine (v primerjavi s pojavnostjo hipoglikemičnih dogodkov). Inhibitorji DPP-4 se lahko uporabljajo kot monoterapija kot tudi kombinirano zdravljenje z metforminom. Pri preučevanju, katero zdravilo izberemo med analogi GLP-1 in zaviralci DPP-4, mora zdravnik upoštevati takšne parametre kot starost bolnika, čas od začetne diagnoze diabetesa, telesno težo, skladnost in razpoložljivost sredstev.

Pri starejših je priporočljivo uporabljati zaviralce DPP-4 zaradi njihovega omejenega učinka na znižanje glukoze v krvi in ​​nevtralnega učinka na vnos kalorij ter posledično manj negativnega učinka na mišice in celotno telesno maso beljakovin. Pri mladih bolnikih, pri katerih je bila ugotovljena sladkorna bolezen tipa 2, abdominalna debelost in presnovne motnje, je treba razmisliti o možnosti zdravljenja analogov GLP-1, ki ugodno vplivajo na izgubo telesne teže in izboljšajo metabolični profil. Poleg tega so zaviralci DPP-4 (v majhnih odmerkih) varni za zdravljenje bolnikov z zmerno do hudo ledvično insuficienco, medtem ko so analogi GLP-1 kontraindicirani za te bolnike.

Kaj so zaviralci DPP-4?

Zaviralci dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4) ali gliptini spadajo v enega od novih razredov zdravil za zniževanje glukoze za sladkorno bolezen tipa 2. Zgodba o njihovem nastanku izvira iz odkritja snovi, ki se običajno proizvajajo v črevesju zdrave osebe in uravnavajo presnovo glukoze, vključno s proizvodnjo insulina in zmanjšanjem sproščanja hormonov, ki povečujejo glukozo v krvi. Poleg tega se ta proces sproži le, če glukoza vstopi v telo. Te snovi se imenujejo increchin. Vendar pa se pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 inkretini proizvajajo v nezadostnih količinah, DPP-4 pa je encim, ki zelo hitro uničuje inkretine, ki jih telo nima. Inhibitorji (tj. Blokatorji) tega encima omogočajo, da črvi delajo v človeški krvi veliko dlje in bolj učinkovito kot običajno.

V tej državi so registrirana naslednja zdravila: sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin, alogliptin, linagliptin, gozogliptin. Zdravila se predpisujejo predvsem 1-krat na dan, razen vildagliptina (predpisanega 2-krat na dan, zjutraj in zvečer). Gliptini imajo majhno tveganje za hipoglikemijo in so odpravljeni tudi pri bolnikih s hudo ledvično odpovedjo.

Informacije, ki so predstavljene v gradivu, niso zdravniško posvetovanje in ne morejo nadomestiti obiska zdravnika.

Inretini in mimetiki inkretina (zaviralci DPP4 in agonisti GLP1)

Dober dan, redni bralci in gostje spletnega dnevnika! Danes bo težaven članek o sodobnih zdravilih, ki jih zdravniki že uporabljajo po vsem svetu.

Kaj so inkretini in inkretini, katera zdravila iz skupine zaviralcev dipeptidil peptidaze 4 in agonisti glukagona podobnega peptida 1 se uporabljajo pri zdravljenju sladkorne bolezni? Danes boste izvedeli, kaj te dolge in kompleksne besede pomenijo, in kar je najpomembneje, kako uporabiti pridobljeno znanje.

V članku bomo razpravljali o popolnoma novih zdravilih - analogih glukagon-podobnega peptida 1 (GLP1) in blokatorjih dipeptidil peptidaze 4 (DPP4). Ta zdravila so izumili v študiji hormonov inkretina - tistih, ki so neposredno vključeni v sintezo insulina in uporabe glukoze v krvi.

Povečanje in zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2

Za začetek vam bom povedal, kakšni so inkretini sami, kot se na kratko imenujejo. Inkretini so hormoni, ki se proizvajajo v gastrointestinalnem traktu kot odziv na vnos hrane, kar poveča koncentracijo insulina v krvi. Dva hormona, glukogonski podobni peptid-1 (GLP-1) in gluc-odvisni insulinotropni polipeptid (HIP), se obravnavata kot inkretini. HIP receptorji se nahajajo na beta celicah trebušne slinavke in receptorji GLP-1 se nahajajo v različnih organih, zato poleg stimuliranja proizvodnje insulina aktivacija receptorjev GLP-1 vodi do drugih učinkov tega hormona.

Tu so učinki, ki se pojavijo kot rezultat dela GLP-1:

• Stimulacija proizvodnje insulina z beta celicami trebušne slinavke.
• Zaviranje proizvodnje glukagona s celicami alfa trebušne slinavke.
• Upočasnjeno praznjenje želodca.
• Zmanjšan apetit in povečan občutek polnosti.
• Pozitiven učinek na srčno-žilni in centralni živčni sistem.

Če je vse jasno s prvim in vodilnim učinkom: obstaja več insulina - manj glukoze, potem pa bo z drugo verjetno težje ugotoviti. Glukagon je hormon trebušne slinavke, ki ga proizvajajo celice alfa. Ta hormon je absolutna nasprotje insulina. Glukagon poveča raven glukoze v krvi tako, da jo sprosti iz jeter. Ne pozabite, da v našem telesu v jetrih in mišicah obstajajo velike zaloge glukoze kot vira energije, ki so v obliki glikogena. Z zmanjšanjem proizvodnje glukagona inkretini ne samo zmanjšajo sproščanje glukoze iz jeter, temveč tudi povečajo sintezo insulina.

Kakšen je pozitiven učinek zmanjšanja praznjenja želodca pri zdravljenju sladkorne bolezni? Dejstvo je, da se glavni del glukoze v hrani absorbira iz tankega črevesa. Zato, če hrana vstopi v črevesje v majhnih količinah, se bo sladkor v krvi dvigoval počasneje in brez nenadnih skokov, kar je tudi velik plus. To rešuje vprašanje povečanja glukoze po zaužitju (postprandialna glikemija).

Vrednost zmanjšanja apetita in povečanja občutka polnosti pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2 je na splošno težko preceniti. GLP-1 deluje neposredno na centre lakote in sitosti v hipotalamusu. Torej je to tudi velik in debel plus. Pozitivni učinek na srce in živčni sistem se šele preučuje in obstajajo samo eksperimentalni modeli, vendar sem prepričan, da bomo v bližnji prihodnosti izvedeli več o teh učinkih.

Poleg teh učinkov je bilo v poskusih dokazano, da GLP-1 stimulira regeneracijo in rast novih celic trebušne slinavke in uničevanje blokov beta celic. Tako ta hormon ščiti trebušno slinavko pred izčrpanostjo in povečuje maso beta celic.

Kaj bi nam preprečilo uporabo teh hormonov kot zdravila? To bi bila skoraj popolna zdravila, saj bi bila enaka človeškim hormonom. Težava pa je v tem, da sta GLP-1 in HIP zelo hitro uničena (GLP-1 v 2 minutah in HIP v 6 minutah) z dipeptidil peptidazo encima tipa 4 (DPP-4).

Toda znanstveniki so našli izhod.

Danes obstajata dve skupini zdravil na svetu, ki so nekako povezani s povišanimi koncentracijami (ker ima GLP-1 več pozitivnih učinkov kot GUI, je bilo ekonomsko koristno delati z GLP-1).

1. Zdravila, ki posnemajo delovanje človeškega GLP-1.
2. Zdravila, ki blokirajo delovanje encima DPP-4 in s tem podaljšajo njegovo delovanje.

vsebine

GLP-1 analogi pri zdravljenju diabetesa tipa 2

Trenutno na ruskem trgu obstajata dva preparata analogov GLP-1 - to sta Bayetta (eksenatid) in Viktoza (liraglutid). Ta zdravila so sintetični analogi človeškega GLP-1, toda le čas delovanja je veliko daljši. Imajo absolutno vse učinke človeškega hormona, ki sem jih omenil zgoraj. To je nedvomno plus. Prednosti vključujejo zmanjšanje telesne teže v povprečju za 4 kg v obdobju 6-12 mesecev. znižanje glikiranega hemoglobina v povprečju za 0,8-1,8%. Kaj je glikirani hemoglobin in zakaj ga morate nadzorovati, lahko preberete v članku "Glycated hemoglobin: kako darovati?".

Slabosti so:

• Samo subkutano dajanje, tj.
• Koncentracija GLP-1 se lahko poveča 5-krat, kar poveča tveganje za hipoglikemična stanja.
• Učinki GLP-1 se samo povečajo, zdravilo ne vpliva na ISP.
• Pri 30-40% se lahko pojavijo neželeni učinki v obliki slabosti, bruhanja, vendar so prehodni.

Zdravilo Byetta je na voljo v peresnikih za peresnike za enkratno uporabo (podobni injekcijskim peresnikom insulina) v odmerku 250 mcg na mg. Ročaji so na voljo v volumnih 1,2 in 2,4 ml. V enem pakiranju - en peresnik. Začnite zdravljenje sladkorne bolezni z odmerkom 5 µg 2-krat na dan 1 mesec, da izboljšate prenašanje in nato, če je potrebno, odmerek povečate na 10 µg 2-krat na dan. Nadaljnje povečanje odmerka ne poveča učinka zdravila, ampak poveča število neželenih učinkov.

Injection Baet storiti za uro pred zajtrkom in večerjo, se ne more storiti po obroku. Če je injekcija izpuščena, se naslednja opravi ob predvidenem času. Injekcijo dajemo subkutano v stegno, trebuh ali ramo. Zdravila se ne sme dajati intramuskularno ali intravensko.

Hranite zdravilo mora biti v temnem, hladnem prostoru, to je, na vratih hladilnika, ne dovolite zamrzovanje. Injekcijski peresnik morate po injiciranju shraniti v hladilniku. Po 30 dneh se injekcijski peresnik z Baeto odstrani, tudi če zdravilo ostane v njem, saj je zdravilo po tem času delno uničeno in nima želenega učinka. Uporabljenega zdravila ne hranite s priloženo iglo, tj. Po vsaki uporabi morate iglo odviti in zavreči, pred novo injekcijo pa je treba nositi novo.

Zdravilo Byetta se lahko kombinira z drugimi hipoglikemičnimi sredstvi. Če se zdravilo kombinira z zdravili s sulfonilsečnino (manin, diabeton itd.), Je treba njihov odmerek zmanjšati, da ne pride do razvoja hipoglikemije. Obstaja poseben članek o hipoglikemiji, zato priporočam, da sledite povezavi in ​​preučite, če tega še niste storili. Če se zdravilo Byetta uporablja skupaj z metforminom, se odmerki metformina ne spremenijo, ker hipoglikemija v tem primeru ni verjetna.

Zdravilo Viktoza je na voljo tudi v injekcijskih peresnikih v odmerku 6 mg na 1 ml. Volumen injekcijskega peresnika je 3 ml. V paketu se prodaja po 1, 2 ali 3 injekcijskih peresnikih. Shranjevanje in uporaba injekcijskega peresnika je podobna kot pri Bayeju. Zdravljenje sladkorne bolezni z Viktozy se izvaja 1-krat na dan hkrati, kar lahko bolnik sam izbere, ne glede na obrok. Zdravilo se injicira subkutano v stegno, trebuh ali ramo. Prav tako ga ni mogoče uporabiti za intramuskularno in intravensko dajanje.

Začetni odmerek zdravila Victoza je 0,6 mg na dan. Po enem tednu lahko odmerek postopoma povečate na 1,2 mg. Največji odmerek je 1,8 mg, ki se lahko začne po enem tednu po zvišanju odmerka na 1,2 mg. Nad tem odmerkom zdravilo ni priporočljivo. Po analogiji z Baeto se lahko Viktozu uporablja z drugimi antidiabetičnimi zdravili.

In zdaj o najpomembnejših - o ceni in razpoložljivosti obeh zdravil. Ta skupina zdravil ni vključena v zvezni ali regionalni seznam prednostnih zdravil za zdravljenje bolnikov s sladkorno boleznijo. Zato bodo morala ta zdravila kupiti za svoj denar. Iskreno, ta zdravila niso poceni. Cena je odvisna od odmerka danega zdravila in embalaže. Na primer, 1,2 mg zdravila Byet vsebuje 60 odmerkov zdravila. Ta znesek je dovolj za en mesec. pod pogojem, da je predpisani dnevni odmerek 5 mikrogramov. V tem primeru bo zdravilo stalo povprečno 4.600 rubljev na mesec. Če je to Viktoza, potem z minimalnim dnevnim odmerkom 6 mg, bo zdravilo stalo 3.400 rubljev na mesec.

Zaviralci DPP-4 pri zdravljenju diabetesa tipa 2

Kot sem rekel zgoraj, encim dipeptidil peptidaza-4 (DPP-4) uničuje inkretinske hormone. Zato so se znanstveniki odločili blokirati ta encim, kar ima za posledico podaljšan fiziološki učinek lastnih hormonov. Velik plus te skupine zdravil je povečanje obeh hormonov - GLP-1 in HIP, kar poveča učinek zdravila. Tudi pozitivna točka je dejstvo, da se povečanje teh hormonov pojavi v fiziološkem obsegu ne več kot 2-krat, kar popolnoma odpravi pojav hipoglikemičnih reakcij.

Način dajanja teh zdravil se lahko šteje tudi za plus - to so tabletni pripravki, ne injekcije. Stranskih učinkov inhibitorjev DPP-4 praktično ni, saj se hormoni povečujejo v fizioloških mejah, kot če bi bili pri zdravi osebi. Pri uporabi inhibitorjev se raven glikiranega hemoglobina zmanjša za 0,5-1,8%. Toda ta zdravila nimajo skoraj nobenega vpliva na telesno težo.

Danes na ruskem trgu obstajajo tri zdravila - Galvus (vildagliptin), Januvia (sitagliptin), Ongliz (saksagliptin).

Januvia je prva droga te skupine, ki se je najprej začela uporabljati v Združenih državah in nato po vsem svetu. To zdravilo se lahko uporablja tako v monoterapiji kot v kombinaciji z drugimi hipoglikemičnimi zdravili in celo z insulinom. Januia 24 ur blokira encim, začne delovati v 30 minutah po zaužitju.

Na voljo v tabletah v odmerkih 25, 50 in 100 mg. Priporočeni odmerek - 100 mg na dan (1-krat na dan) se lahko vzame ne glede na obrok. V primeru ledvične insuficience se odmerek zdravila zmanjša na 25 ali 50 mg.

Učinek uporabe je viden že v prvem mesecu uporabe, tako da se zmanjša raven glukoze v krvi in ​​po obroku.

Za lažje kombinirano zdravljenje se Yanuvia sprosti kot kombinirano zdravilo z metforminom - Janumet. Na voljo v dveh odmerkih: 50 mg Januvia + 500 mg metformina in 50 mg Januvia + 1000 mg metformina. V tej obliki se tablete jemljejo 2-krat na dan.

Galvus je tudi član skupine zaviralcev DPP-4. Vzame se ne glede na obrok. Začetni odmerek zdravila Galvus je 50 mg 1-krat na dan, če je to potrebno, se odmerek poveča na 100 mg, vendar se odmerek razdeli 50 mg dvakrat na dan.

Zdravilo Galvus se uporablja tudi v kombinaciji z drugimi hipoglikemičnimi sredstvi. Zato obstaja tako kombinirano zdravilo, kot je Galvusmet, ki vključuje tudi metformin. Obstajajo tablete s 500, 850 in 1000 mg metformina, odmerek zdravila Galvus ostaja 50 mg.

Praviloma je kombinacija zdravil predpisana za neučinkovitost monoterapije. V primeru zdravila Galvusmet se zdravilo jemlje dvakrat na dan. V kombinaciji z drugimi zdravili se zdravilo Galvus jemlje samo 1-krat na dan.

V primeru rahle motnje delovanja ledvic odmerka zdravila ni mogoče spremeniti. Pri primerjavi dveh zdravil z zdravilom Januvia in Galvusa so opazili enake spremembe pri glikiranem hemoglobinu, postprandialni glikemiji (sladkor po obroku) in glukozi na tešče.

Ongliza - zadnja odprta skupina zdravil za zaviralce DPP-4. Na voljo v 2,5 in 5 mg tabletah. Vzame se ne glede na obrok enkrat na dan. Uporablja se tudi kot monoterapija, kot tudi v kombinaciji z drugimi antidiabetičnimi zdravili. Vendar do sedaj ni kombiniranega zdravila z metforminom, kot je to storjeno v primeru Yanuvije ali Galvusa.

Pri blagi ledvični insuficienci prilagajanje odmerka ni potrebno, z zmerno in hudo stopnjo je odmerek zdravila zmanjšan za 2-krat. Primerjava z Yanuvijo in Galvusom tudi ni pokazala očitnih in pomembnih razlik niti v učinkovitosti niti v pojavnosti neželenih učinkov. Zato je izbira zdravila odvisna od cene in izkušenj zdravnika s tem zdravilom.

Ta zdravila na žalost niso vključena v zvezni seznam preferenčnih zdravil, vendar je v nekaterih regijah možno te droge razrešiti bolnikom iz regionalnega registra na račun lokalnega proračuna. Torej, spet, ta zdravila morajo kupiti svoj denar.

Za ceno teh zdravil tudi niso zelo različni. Na primer, zdravljenje diabetes mellitus Yanuviya v odmerku 100 mg morate porabiti povprečno 2 200-2 400 rubljev. Galvus odmerek 50 mg bo stalo 800-900 rubljev na mesec. Ongliz 5 mg stane 1.700 rubljev na mesec. Cene so zgolj indikativne, vzete iz spletnih trgovin.

Komu so predpisane te skupine zdravil? Priprave iz teh dveh skupin se lahko predpišejo že ob prvem nastopu bolezni, seveda tistim, ki si to lahko privoščijo. To je še posebej pomembno v tem času za ohranitev in morda celo povečanje bazen beta celic v trebušni slinavki, potem bo sladkorna bolezen dobro nadomestilo za dolgo časa in ne bo potrebno imenovanje insulina.

Koliko zdravil je sočasno predpisanih za odkrivanje sladkorne bolezni, je odvisno od ravni glikiranega hemoglobina.

Imam vse. Izkazalo se je veliko, niti ne vem, če ga boste obvladali. Toda vem, da med bralci obstajajo ljudje, ki že prejemajo te droge. Zato vas pozivam, naj z vami delite svoje vtise o zdravilu. Mislim, da bo koristno za tiste, ki še vedno razmišljajo o prehodu na novo zdravljenje, da bi izvedeli.

In ne pozabite, da kljub najbolj učinkovitim drogam normalizacija prehrane pri sladkorni bolezni igra vodilno vlogo v povezavi z rednim fizičnim naporom.

Seminarji

Dragi kolegi!
Potrdilo udeleženca seminarja, ki bo ustvarjeno v primeru uspešne izpolnitve testne naloge, bo nakazalo koledarski datum vaše spletne udeležbe na seminarju.

Seminar "Zaviralci DPP-4 pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2: klinične značilnosti linagliptina"

Avtor: V. Fadeev Dr. med. Sci., Predstojnik oddelka in direktor Klinike za endokrinologijo Prve moskovske državne medicinske univerze. I.M. Sechenov

Izvaja: Republikanska medicinska univerza

Ogledov: 2 900

Datum: od 25. 6. 2015 do 26. 6. 2015

Število bolnikov z diabetesom mellitusom tipa 2 stalno raste in je skoraj doseglo obseg epidemije, pojavnost pa se po vsem svetu še naprej povečuje. Mikro- in makrovaskularni zapleti sladkorne bolezni tipa 2 negativno vplivajo na kakovost in dolgotrajnost pacientov in so povezani s pomembnimi stroški za zdravstveno varstvo.

Trenutno se poleg spreminjanja načina življenja uporabljajo tudi različni razredi zdravil za zniževanje glukoze, ki znižujejo raven glukoze v krvi. V Združenih državah in evropskih državah se metformin priporoča kot zdravilo prve izbire za zdravljenje bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 zaradi njegove učinkovitosti in nizkih stroškov. Vendar je diabetes mellitus progresivna bolezen, in sčasoma bo večina bolnikov potrebovala več zdravil za doseganje ustrezne urejenosti glikemije. Med njimi so bili v nedavnem skupnem odloku Ameriške zveze za sladkorno bolezen in Evropske zveze za sladkorne bolezni predlagana naslednja sredstva: pripravki sulfonilsečnine, tiazolidindioni, zaviralci dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4), agonisti glugonsko podobnih peptid-1 receptorjev (GLP-1) in insulin. Možno je uporabiti različne kombinacije sredstev za zniževanje glukoze, v tem primeru je priporočena individualna izbira režima zdravljenja, izbira pa bo v veliki meri odvisna od dejavnikov, kot so želje bolnikov, prenašanje, pogostost dajanja in stroški zdravil [5]. Tako je uporaba številnih sredstev za zniževanje glukoze povezana s tveganjem neželenih učinkov, zlasti hipoglikemije, povečanja telesne mase, neugodja v prebavnem traktu in zadrževanja tekočine, kar lahko dolgoročno omeji njihovo uporabo [5]. Opozoriti je treba, da je uporaba številnih zdravil za zniževanje glukoze omejena z zmanjšanjem delovanja ledvic.

Poleg tega patofiziološki proces, ki je osnova za razvoj sladkorne bolezni, ni omejen na disfunkcijo izločanja insulina in insulinsko rezistenco. DeFronzo R.D. (2009), poleg mišičnega tkiva, jeter in β-celic ("vladujoči triumvirat"), adipociti (aktivacija lipolize), gastrointestinalni trakt (pomanjkanje inkretina ali odpornost na njihovo delovanje) igrajo enako pomembno vlogo pri patogenezi diabetesa tipa 2, Pankreasne α-celice (prekomerna proizvodnja glukagona), ledvice (povečana reapsorpcija glukoze) in možgani (povečan apetit zaradi neravnovesja nevrotransmiterjev proti odpornosti proti insulinu). Na splošno so vsa ta tkiva in organi tvorili »zloben oktet«, ki je vnaprej določil strožje zahteve za taktiko zdravljenja sladkorne bolezni tipa 2:

1) za korekcijo številnih patofizioloških motenj je treba uporabiti kombinirano zdravljenje z zdravili;

2) zdravljenje ne sme biti usmerjeno samo na zmanjšanje glikiranega hemoglobina (HbA1c), ampak tudi na vse znane patogenetske dejavnike diabetesa tipa 2;

3) zdravljenje se mora začeti čim prej, da bi preprečili ali upočasnili napredovanje pomanjkanja β-celic, ki je že opaženo v fazi IGT [8].

Klasična disfunkcija trebušne slinavke pri sladkorni bolezni tipa 2 je odsotnost prve faze izločanja insulina, če se daje intravensko ali peroralno glukoza. Poleg tega pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 opažamo zmanjšanje odziva β-celic kot odziv na druge sekretagoge (arginin, sekretin itd.), Zatiranje pulzirajoče narave izločanja insulina, zmanjšanje največjih izločalnih rezerv in prekomerno proizvodnjo proinzulina. Do danes niso bili pojasnjeni vsi mehanizmi teh kršitev. Najbrž vodilno vlogo pri razvoju funkcionalnih in strukturnih sprememb v β-celicah igrajo starostni faktorji, dedna predispozicija, insulinska rezistenca, lipo-, toksičnost glukoze, kopičenje amiloida, učinek pro-vnetnih citokinov, slabši učinki inkretinov.

Če upoštevamo vse to, so veliki upi, da bodo kliniki pričeli z novimi antihiperglikemičnimi zdravili, ki so se razvili v zadnjih letih in katerih mehanizem delovanja je tesno povezan z učinki inkretinov.

Sinteza, izločanje in biološki učinki inkretinov

Že dolgo se domneva, da se snovi, ki lahko znižajo raven glukoze v krvi, sintetizirajo v prebavnem traktu (GIT). Leta 1906 je B. Moore dokazal, da lahko snovi, ki se izločajo iz dvanajstnika, zmanjšajo koncentracijo glukoze v urinu. Te snovi so bile imenovane "incremens" (inkretin - INtestinalni seCRETion INsulin). Razvoj radioimunoloških raziskovalnih metod je potrdil hipotezo o obstoju entero-otoškega razmerja. Kot se je izkazalo, so koncentracije insulina pri peroralni glukozi bistveno višje kot pri intravenski (»inkretinski učinek«). Do 70% insulina, proizvedenega kot odgovor na peroralno obremenitev s glukozo, je posledica vpliva inkretinov, hormonov, ki se proizvajajo v prebavnem traktu med procesom prebave hrane. Prvi ugotovljeni inkretin je zatrl izločanje klorovodikove kisline v želodcu pri psih, ki je bila osnova njegovega imena, inhibitornega želodčnega polipeptida (GIP). Kasneje je bilo ugotovljeno, da je GIP sposoben povečati izločanje insulina pri živalih in ljudeh. Ker je bila blokada proizvodnje klorovodikove kisline opažena le na podlagi farmakoloških odmerkov hormona in učinka inkretinov proti fiziološkim, je bil GIP preimenovan v glukozno odvisni insulinotropni polipeptid (HIP). Trenutno se oba izraza uporabljata zamenljivo.

V procesu eksperimentiranja z imunoneutralizacijo HIP smo opazili, da učinek inkretina, čeprav nekoliko zmanjšan, ne izgine v celoti. Poleg tega se kljub normalni vsebnosti HIP, po resekciji ileuma pri ljudeh, odziv insulina na peroralno dajanje glukoze zmanjša [4].

Odkritje drugega inkretina, glukagonom podobnega peptida-1 (GLP-1), ki je produkt proglukagonskega gena, je zagotovilo popolnejšo sliko mehanizmov regulacije postprandialnega izločanja insulina [16].

Proglukagonski gen izražajo α-celice trebušne slinavke, L-celice tankega črevesa, kot tudi nevroni možganskega debla in hipotalamusa. Glavni produkt tega gena, proglukagon, ki obsega 160 aminokislin, pod vplivom prokonvertaze 2 in prokonvertaze 1/3, je podvržen post-translacijski obdelavi s tkivom (slika 1). Kot rezultat cepitve proglukagona v trebušni slinavki nastajajo glukagon, glicetinski sorodni pankreatični peptid (GSPP), vmesni peptid-1 in glavni fragment proglukagona. Obdelava proglukagona v L-celicah črevesja in možganov vodi do tvorbe glukagon-podobnih peptidov -1 in -2, glitintina, vmesnega peptida in oksintomodulina [13].

Sl. 1. Post-translacijska obdelava proglukagona v trebušni slinavki, črevesju in možganih [J.J. Holst, 2007]

Glukagon je najpomembnejši kontraindulinski hormon, ki uravnava nastajanje glukoze v jetrih z aktiviranjem glikogenolize in glukoneogeneze ter zaviranjem glikolize. Fiziološka vloga glukagona je zagotoviti normalno homeostazo glukoze na tešče in je najbolj očitna v pogojih hipoglikemije. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je raven hormona ponavadi stalno zvišana.

Oksintomodulin in glukagon-podoben peptid-2 (GLP-2) zavirajo izločanje klorovodikove kisline v želodcu in upočasnijo njegovo gibljivost, povečajo izkoriščenost glukoze v črevesju, povečajo občutek polnosti. Poleg tega oksintomodulin poveča aktivnost encimov trebušne slinavke, sodeluje pri uravnavanju srčnega utripa. GLP-2 stimulira proliferacijo črevesnih celic in možganskih nevronov, zavira njihovo apoptozo in tudi zmanjšuje resorpcijo kosti.

Fiziološki pomen zdravila Glitzentin ni dokončno določen; Po eksperimentalnih podatkih lahko pozitivno vpliva na trofizem tankega črevesa pri glodalcih. Trenutno tudi biološki učinki vmesnih peptidov -1, -2, glikensko povezanega pankreasnega peptida in glavnega fragmenta proglukagona niso določeni.

Glukagonom podoben peptid-1, ki ga izločajo L-celice ileuma in debelega črevesa, opravlja številne funkcije v telesu, od katerih je najpomembnejše okrepiti in ohraniti sekretorno funkcijo trebušne slinavke. Raven hormona pri bolnikih s sladkorno boleznijo 2 se zmanjša, pri bolnikih z začetnimi manifestacijami sladkorne bolezni tipa 2 in celo pri bolnikih s pre-diabetesom (slika 2) [17] pa se ugotovi pomanjkljivost izločanja GLP-1.

Sl. 2. Zmanjšana sekrecija GLP-1 pri osebah z okvarjeno presnovo ogljikovih hidratov [Toft-Niesen M.B. et al., 2001].

GLP-1 receptorji, ki spadajo v G-proteinsko vezano receptorsko družino (sedem transmembranskih domen), se nahajajo na a-, β- in δ-celicah Langerhansovih otočkov, kot tudi v pljučih, srcu, ledvicah, koži in prebavnem traktu. možganov.

Obdobje bivanja hormona v aktivni obliki - GLP-17-36 ali GLP-17-37 je le približno dve minuti, nato pa ga hitro uničimo z tvorbo metabolitov GLP-19-36 in GLP-19-37 pod delovanjem encima dipeptidil peptidaze-4 ( DPP-4). DPP-4 je prisoten v mnogih organih in tkivih, vključno z ledvicami, pljuči, jetri, črevesju, vranici, trebušni slinavki, nadledvičnih žlezah, centralnem živčnem sistemu. Poleg oblike, vezane na membrano, DPP-4 obstaja tudi kot topna beljakovina, ki kroži v krvnem obtoku.

Zaradi inaktivacije v povprečju le 25% na novo izločenih aktivnih molekul glukagona podobnega peptida-1 zapusti gastrointestinalni trakt, 45-50% pa se uniči v jetrih. Tako je v sistemskem obtoku prisotnih le 10–15% intaktnih molekul (sl. 3) [13].

Sl. 3. Izločanje in inaktivacija glukagonom podobnega peptida-1 v prebavnem traktu [J.J. Holst, 2007]

Prebavljiva hrana, bogata s pretežno maščobami in ogljikovimi hidrati, je glavna spodbuda za izločanje GLP-1. Proizvodnja hormona se lahko poveča tako pod vplivom mešanih živil kot tudi pod vplivom posameznih sestavin - glukoze in drugih sladkorjev, maščobnih kislin, aminokislin, vlaknin.

Kot rezultat interakcije GLP-1 z receptorjem se aktivira adenilat ciklaz in nivo cikličnega adenozin-3 ', 5'-monofosfata (cAMP) se poveča, čemur sledi povečanje aktivnosti protein kinaze A (PKA) in presnovnih proteinov, povezanih s cAMP (POAC). To pa povzroči povečano izločanje insulina z naslednjimi molekularnimi mehanizmi:

1) blokada ATP-odvisnih kalijevih kanalov z naknadno depolarizacijo celične membrane;

2) povečanje intracelularne vsebnosti kalcijevih ionov zaradi njenega dotoka skozi potencialno odvisne kalcijeve kanale;

3) blokada potencialno odvisnih kalijevih kanalov, odgovornih za repolarizacijo celične membrane, kar posledično vodi v povečanje trajanja akcijskega potenciala;

4) mobilizacija znotrajceličnih kalcijevih depojev;

5) stimulacija sinteze ATP v mitohondrijih, ki jo spremljajo: a) nadaljnja depolarizacija celične membrane z blokiranjem kalijevih kanalčkov, odvisnih od ATP, b) stimulacija eksocitoze, ki vsebuje granule insulina;

6) povečanje pripravljenosti za takojšnjo sekrecijo bazena zrnc, ki vsebujejo insulin, lokaliziranih v neposredni bližini celične membrane, s privabljanjem zrnc iz rezervnega bazena, ki se nahaja v globokih delih citoplazme (slika 4) [12].

cAMP - ciklični adenozin-3 ', 5'-monofosfat

PKA - protein kinaza A

POAC - presnovne beljakovine, povezane s cAMP

Sl. 4. Mehanizem povečanega izločanja insulina pod vplivom glukagonom podobnega peptida-1 [J.J. Holst, J. Gromada, 2004]

Inzulinotropna aktivnost GLP-1 je določena z ravnjo glikemije. Prag za začetek delovanja je približno 70 mg / dL, klinično pomembno povečanje izločanja insulina je določeno pri koncentraciji glukoze 110 mg / dL, medtem ko lahko pripravki sulfonilsečnine povzročijo depolarizacijo celične membrane tudi pri nizkih glikemijskih vrednostih.

GLP-1 sodeluje pri transkripciji gena insulina, zagotavlja stabilnost njegove m-RNA in regulira proces biosinteze insulina. Tako GLP-1 dopolnjuje zaloge insulina v β-celicah in preprečuje njihovo prezgodnje izčrpanje. Poleg tega GLP-1 poveča ekspresijo glukoznih transporterjev tipa 2 in heksokinaze v β-celicah, s čimer ponovno vzpostavi njihovo občutljivost na glukozo [12].

Najpomembnejša lastnost GLP-1 je zmožnost zaviranja apoptoze β-celic, povečanje njihove proliferacije in neogeneze iz progenitornih celic, ki se nahajajo v kanalih pankreasa, kar je dokazano v eksperimentalnih pogojih. Domnevno GLP-1 vpliva na rast in diferenciacijo celic otočkov, njihovo ohranjanje mase predvsem s povečanjem izražanja pancreato-duodenalne domene gena-1 (PDX-1 - duodenalnega homeoboks gena 1), ki zagotavlja razvoj trebušne slinavke v obdobju zarodka.. PDX-1 mutacije spremlja razvoj pankreatične ageneze.

Pomemben prispevek k regulaciji presnove ogljikovih hidratov GLP-1 se izvaja tudi z zaviranjem izločanja glukagona, kar zmanjšuje nastajanje glukoze v jetrih. Najverjetneje je učinek na proizvodnjo glukagona posredovan s povečanjem ravni somatostatina pod vplivom GLP-1, dokazi o neposrednem inhibitornem učinku trenutno niso zadostni.

Z delovanjem na aferentna vlakna vagusnega živca peptid-1, podoben glukagonu, upočasni hitrost praznjenja želodca, poveča njegov volumen in zavira izločanje klorovodikove kisline. Tako hormon igra vlogo ileo-intestinalne zavore - zaviralni mehanizem, zaradi katerega distalni deli črevesja uravnavajo celoten tranzit hranil vzdolž prebavnega trakta. Upočasnjena hitrost evakuacije hrane prispeva k zmanjšanju postprandialne glikemije.

Uvajanje GLP-1 spremlja zatiranje apetita in izguba telesne teže pri živalih in ljudeh, kar je posledica osrednjih in perifernih učinkov hormona.

Pri podganah centralno (intraventrikularno) dajanje GLP-1 vodi do od odmerka odvisnega zmanjšanja količine zaužite hrane, ta učinek je blokiran pri uporabi ekspanzina 9-39 antagonista receptorja GLP-1. Centralno anoreksigično delovanje se izvaja na vsaj dveh ravneh: 1) interakcija hormona s svojimi receptorji v luknjastih jedrih hipotalamusa prispeva k aktiviranju nevronov, ki proizvajajo proopiomelanokortin in prepis, ki ga regulira kokain-amfetamin; 2) GLP-1 receptorji, ki se nahajajo v amigdali, so odgovorni za razvoj simptomov splošne slabosti in kršitev občutkov okusa [16].

Do danes ni povsem jasno, kako se zmanjšuje apetit pri intravenskem ali subkutanem dajanju glukagonom podobnega peptida-1 (ta učinek je jasno viden pri zdravih prostovoljcih kot tudi pri bolnikih z debelostjo in sladkorno boleznijo tipa 2). Najverjetnejši mehanizem je upočasnitev motilitete želodca in povečanje njegove prostornine. Po drugi strani pa so molekule GLP-1 sposobne premagati hemato-encefalično pregrado, zato neposredna vloga hipotalamičnih arkuatnih jeder pri uresničevanju anoreksigičnih učinkov hormona ni popolnoma izključena niti s periferno administracijo.

Nedavno objavljena poročila o koristnem učinku GLP-1 na kardiovaskularni sistem so pomembna. Hormonske receptorje najdemo v miokardu. Pri živalih pod delovanjem GLP-1 je opaziti izboljšanje levega prekata in sistemske hemodinamike, zmanjšana je površina eksperimentalno inducirane ishemije. Intravensko dajanje hormona pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 vodi do normalizacije endotelijske funkcije; pri bolnikih z miokardnim infarktom - za obnovitev funkcije levega prekata, skrajšanje obdobja hospitalizacije in nozokomialne umrljivosti.

Glukoza-odvisen insulinotropni polipeptid

ISU se sintetizira in izloča v enteroendokrine K-celice, večinoma lokalizirane v dvanajstniku 12 in proksimalnem jejunumu. Fiziološki stimulator izločanja je prebavljiva hrana, bogata z maščobami in ogljikovimi hidrati. Aktivna oblika hormona se hitro uide pod vplivom DPP-4, razpolovni čas pri zdravih osebah je približno sedem minut, pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 pa pet minut. Molekularni mehanizmi, na podlagi katerih HIP stimulira izločanje insulina v β-celicah, so podobni glukagonu podobnemu peptidu-1 in vključujejo povečanje cAMP, blokado ATP-odvisnih kalijevih kanalov, povečanje kalcijevih ionov in stimulacijo eksocitoze. Podobno kot GLP-1 insulinotropni polipeptid, odvisen od glukoze, poveča proliferacijo β-celic in zavira njihovo apoptozo [16].

HIP pa za razliko od glukagonom podobnega peptida-1 ne vpliva na izločanje glukagona, želodčne motilitete in sitosti [4].

Receptorji ISU so prisotni v hipokampusih in vohalnih žarnicah. ISU je verjetno vključen v proliferacijo matičnih celic ustreznih delov možganov.

V adipocitih hormon stimulira sintezo in esterifikacijo prostih maščobnih kislin, pospešuje sintezo lipoproteinske lipaze in zavira lipolizo, ki jo stimulira glukagon.

HIP receptorje najdemo na osteoblastih in osteoklastih. Pri glodalcih je bil opažen zaviralni učinek hormona na resorpcijo kosti. Pri ljudeh kratkotrajno dajanje hormona nima pomembnega vpliva na presnovo kosti, terapevtski potencial za kronično uporabo pa še ni bil raziskan.

Molekularni mehanizmi učinka inkretina

Kot smo že omenili, je proizvodnja insulina kot odziv na peroralno obremenitev s glukozo bistveno višja kot intravenska uporaba. Kako glukoza v lumenu črevesja pri izločanju inklinov iz siline je postala znana šele leta 2007, zahvaljujoč delu Jang H.J. in Margolskee R.F. et al.

Oseba je sposobna razlikovati med petimi različnimi tipi okusov: sladko, grenko, slano, kislo in umami (»meso«, ki ga povzroča več aminokislin, zlasti mononatrijev glutamat). Okus ima pomembno vlogo pri odločanju o sprejemu hrane ali ne. Zaznavanje okusa ščiti telo pred potencialnimi strupi in toksini (grenko), razvajeno hrano (kislo), določa prednost za visoko kalorično (sladko), obogateno z natrijevimi (slanimi) in beljakovinskimi (umami) izdelki.

Funkcije prepoznavanja okusa opravljajo receptorji senzoričnih celic (okusni receptorji) - specializirane epitelijske celice z nevronsko podobnimi lastnostmi, ki se nahajajo na brbončicah površine jezika in mehkega neba. Inerviranje okusnih brbončic poteka po obraznih in potujočih živcih. Za sladke komponente se signalna kaskada začne z aktivacijo G1-protein-vezanih T1R2 receptorjev T1R3, ki tvorijo heterodimer. Ključna komponenta znotrajcelične signalne transdukcije je okusna celica G-proteina gastducin (gustducin), ki se, ko se aktivira, razcepi na tri podenote: α-gastducin, Gβ3 in Gγ13. Β- in γ- podenote aktivirata fosfolipazo Sβ2, čemur sledi stimulacija inozitol-3-fosfata (IF3) in povečanje vsebnosti intracelularnega kalcija.

V zadnjih letih so študije pokazale podobnost strukture okusnih celic jezika in enteroendokrinih celic črevesja. Kot se je izkazalo, je receptor T1R2 T1R3, ki prepozna sladki okus, senzor glukoze v črevesju, izločanje GLP-1 in HIP pa je posredovano z aktivacijo gastrointetičnega G-proteina okusa gastucina, ki je vsebovan ne samo v specifičnih celicah ustne votline, ampak tudi v enteroendokrinih L- in K celic V eksperimentu je pri miših brez gena gastducin, skupaj s patologijo analizatorja okusa, opazno zmanjšanje izločanja GLP-1 in ustreznih motenj presnove ogljikovih hidratov.

Glede na hitro inaktivacijo GLP-1 pod vplivom dipeptidil peptidaze-4, obstajata dva pristopa za uporabo poti inkretina za zdravljenje hiperglikemije pri ljudeh s sladkorno boleznijo tipa 2:

1) uporaba inkretinskih mimetikov ali agonistov receptorja GLP-1, odpornih proti uničenju LGG-4 (npr. Eksenatid, liksisenatid in liraglutid);

2) uporaba inhibitorjev DPP-4, ki povečajo plazemski razpolovni čas v endogeni GLP-1 (npr. Sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin in linagliptin).

Kot je prikazano v meta-analizi, ki jo je opravil Amori R.E. et al. (2007), kljub razlikam v načinih dajanja (subkutano ali peroralno), kot tudi v koncentraciji GLP-1, inducirane z imenovanjem inkretinomimetikov ali zaviralcev DPP-4, sta oba razreda zdravil skoraj enakovredna učinku zniževanja sladkorja. Tako je možno, da tako izrazit učinek inhibitorjev DPP-4 na funkcijo celic otočkov ni povezan le z aktivacijo glukagonom podobnega peptida-1, temveč tudi z drugimi substrati dipeptidil-peptidaze-4, vključno s HIP [2].

Inhibicija encima DPP-4 omogoča reševanje številnih težav, povezanih z uporabo analogov GLP-1. Zlasti to zadeva način dajanja (injekcije) in takšen neželeni stranski učinek, kot je navzea [3].

Zaviralci dipeptidil peptidaze-4 so izjemno obetaven, aktivno razvijajoči se razred zdravil za zniževanje glukoze. Prvi zaviralec DPP-4 v svoji skupini, sitagliptin, je bil odobren leta 2006; Sledili so ji vildagliptin (v mnogih državah od leta 2007), saksagliptin (leta 2009), alogliptin (leta 2010 samo na Japonskem, od leta 2013 po vsem svetu) in linagliptin (leta 2011). Tenelagliptin, anagliptin in hemagliptin so v kliničnih preskušanjih. Edinstven mehanizem delovanja omogoča uporabo zdravil te skupine tako v obliki monoterapije kot v kombinaciji s tradicionalnimi sredstvi. Predpišejo se neodvisno od vnosa hrane, na splošno dobro prenašajo, znižajo raven glikiranega hemoglobina za 0,5 - 1,06% kot del monoterapije, za katere je značilno nizko tveganje za hipoglikemična stanja in potencialno zaščitni učinek na beta celice. Ta zdravila imajo nevtralen učinek na telesno težo, kar je pomembno, ker je njegov nadzor pri sladkorni bolezni tipa 2 drugi najpomembnejši parameter (po HbA1c) [6, 9]. Inhibitorji DPP-4 imajo več prednosti pred drugimi hipoglikemičnimi sredstvi in ​​se lahko obravnavajo kot zdravila druge izbire z neučinkovitostjo zdravljenja z metforminom. Vendar pa njihova uporaba v zgodnjih fazah bolezni v prisotnosti kontraindikacij in / ali intolerance na metformin prinaša oprijemljive koristi. Opozoriti je treba na velik kardiovaskularni potencial inhibitorjev DPP-4 kot zdravil, ki zagotavljajo učinkovito glikemično kontrolo in imajo ugoden kardiovaskularni profil [3].

Ker se na farmacevtskem trgu povečuje število zaviralcev DPP-4, postanejo potencialne farmakološke razlike med različnimi člani skupine pomembne pri izbiri zdravila, ki je najbolj primerno za določenega pacienta. Kljub splošnemu mehanizmu delovanja ta zdravila kažejo znatno strukturno heterogenost, kar lahko vodi do različnih farmakoloških lastnosti. Na farmakokinetični ravni imajo zaviralci DPP-4 pomembne razlike, vključno glede na razpolovni čas, sistemsko izpostavljenost, biološko uporabnost, vezavo na beljakovine, presnovo, prisotnost aktivnih presnovkov in poti izločanja [7, 9]. Te razlike so lahko pomembne zlasti pri bolnikih z ledvično ali jetrno insuficienco, kot tudi pri kombiniranem zdravljenju. Na farmakodinamični ravni razpoložljivi podatki kažejo podobno učinkovitost vseh zdravil s hipoglikemičnim učinkom, tako kot monoterapija kot v kombinaciji z drugimi skupinami, podobno nevtralen učinek na telesno maso in primerljiv profil varnosti in prenašanja.

Predstavniki razreda zaviralcev DPP-4 se razlikujejo v molekularni strukturi, kljub dejstvu, da so vsi majhni (slika 5).

Sl. 5. Kemijska struktura zaviralcev DPP-4.

Kot terapevtski razred DPP-4 inhibitorji vključujejo heterogeno skupino spojin, ki jih je kljub temu mogoče razdeliti na tiste, ki posnemajo dipeptidno strukturo substratov DPP-4 in tiste, ki niso peptidomimetični. Zdravila, kot so sitagliptin (nastala na osnovi β-aminokislin), kot tudi vildagliptin in saksagliptin, ki so inhibitorji, ki vsebujejo nitril, spadajo v prvo skupino (peptidomimetični inhibitorji DPP-4), alogliptin (modificiran pirimidindion) in linagliptin (narejen na na osnovi ksantina) predstavniki druge skupine (slika 5, tabela 2) [7].

Vsi inhibitorji DPP-4 se konkurenčno reverzibilno vežejo na aktivno sredino encima, kar dokazuje visoko afiniteto za encim. Vendar obstajajo razlike v načinih interakcije z encimom. Sitagliptin, alogliptin in linagliptin tvorijo nekovalentno vez v katalitskem središču DPP-4, medtem ko se vildagliptin in saksagliptin vežeta na aktivno sredino encima prek kovalentne vezi. Kovalentna vez vodi do tvorbe obstojnega kompleksa encimskega inhibitorja, za katerega je značilna nizka stopnja disociacije, ki omogoča, da inhibitor ohrani aktivnost tudi po odstranitvi zdravila. To pojasnjuje, zakaj vildagliptin in saksagliptin učinkujeta dlje časa, kot je mogoče pričakovati na podlagi njihovega razpolovnega časa [1, 7, 9].

Tabela 2. Kemijska struktura, presnova in poti izločanja zaviralcev DPP-4 [po C.F. Deacon, 2011].

Na osnovi β-aminokislin

80% nespremenjeno)

Hidroliza za tvorbo neaktivnih presnovkov (P450 neodvisna pot)

Ledvični (22% nespremenjen, 55% kot primarni metaboliti) t

Metabolizirajo se v jetrih in tvorijo aktivne presnovke (prek P450 3A4 / 5)

Ledvična (12 - 29% nespremenjena, 21 - 52% kot presnovki)

Ledvični (> 70% nespremenjen)

Na osnovi ksantina

Jetrna (> 70% nespremenjena, 80% v celotnem 24-urnem obdobju. Vendar je treba opozoriti, da je bila inhibicija DPP-4 v plazmi ocenjena ex vivo (tj. V vzorcih plazme, vzetih po jemanju zdravila v in vivo) in običajno ni bila korigirana za razredčenje vzorca, proizvedenega za analizo, zato je trenutna stopnja inhibicije DPP-4 in vivo verjetno višja od izmerjenih vrednosti [7].

Tabela 3. Razpolovni čas, odmerjanje in učinkovitost inhibicije dipeptidil peptidaze (DPP-4) [v skladu s C.F. Deacon, 2011]

97%; > 80% po 24 urah uporabe

50 mg 2-krat na dan

95%; > 80% po 12 urah uporabe

2 - 4 (nespremenjena), 3 - 7 (metaboliti)

70% po 24 urah vnosa

75% po 24 urah uporabe

70% po 24 urah vnosa

* DPP-4 aktivnost je bila izmerjena v plazmi ex vivo, ni bila prilagojena za redčenje vzorcev v analizi.

DPP-4 je član družine proteaz, od katerih sta dva (DPP-8 in 9) v več študijah (vendar ne vseh) zabeležena predklinična toksičnost in supresija aktivacije in proliferacije T-celic. Da bi zmanjšali morebitne stranske učinke, je treba v zvezi s tem oceniti tudi inhibitorje, namenjene za terapevtsko uporabo (tabela 4). Tako lahko sitagliptin in alogliptin opišemo kot zelo selektivne; v bistvu niso pokazali in vitro inhibitorne aktivnosti proti drugim članom družine dipeptidil peptidaze Vildagliptin in saksagliptin sta manj selektivna za inhibiranje DPP-8/9 in vitro, čeprav je ta vrednost in vivo še vedno sporna, ker je DPP-8/9 intracelularna. Linagliptin, ki je zelo selektiven za DPP-8/9, je manj selektiven za protein-α (FAP-α) / sepras, ki aktivira fibroblasti. FAP-α je znotrajcelični encim, ki je navadno prisoten v normalnih odraslih tkivih (čeprav se izraža v stromalnih fibroblastih in se povečuje med remodeliranjem tkiva). Vendar stopnja inhibicije FAP-α in vivo pri terapevtskih odmerkih linagliptina pri ljudeh ni bila opisana [7, 9].

Nobeden od inhibitorjev nima nobene pomembne inhibitorne aktivnosti proti encimskemu sistemu CYP.₄₅₀ [3, 6].

Tabela 4. In vitro selektivnost zaviralcev DPP-4 (večkratna selektivnost za DPP-4 proti drugim encimom) [v skladu s C.F. Deacon, 2011]

QPP - neaktivna celična prolin dipeptidaza;

PEP - prolil endopeptidaza;

FAP-α - protein, ki aktivira fibroblasti

Vsi inhibitorji DPP-4 obstajajo v peroralni obliki in se hitro absorbirajo, pri čemer je značilna inhibicija DPP-4 v plazmi opazovana v 5 minutah po zaužitju. Peroralna biološka uporabnost pri ljudeh je na splošno visoka (

87% za sitagliptin,

85% za vildagliptin in

67% za saksagliptin), čeprav je pri linagliptinu nekoliko nižja ( t

Podatki kažejo, da je porazdelitev različnih inhibitorjev pri ljudeh večja od skupne količine tekočine (

70 l za vildagliptin, 198 l za sitagliptin, 300 l za alogliptin, 2,7 l / kg za saksagliptin in

1100 l za linagliptin), kar kaže, da so te spojine široko razširjene v telesnih tkivih. Čeprav njihova kemijska struktura kaže na majhno verjetnost, da bodo prosto prodrli v celično membrano, ni dovolj informacij za sitagliptin, alogliptin in linagliptin o tem, ali resnično prečkajo celično membrano ali ne. Prepustnost notranje membrane za saksagliptin je zelo majhna in niti zdravilo niti njegov glavni presnovek (BMS-510849) nista znana substrata za celične transporterje (vključno s P-glikoproteinom, ki je odporna proti več zdravilom, Pgp). Obstajajo posredni dokazi, da lahko vildagliptin prehaja skozi celično membrano. Poročali so, da v zelo visokih odmerkih (> 600-krat večja od človeške ravni) vildagliptin zavira DPP-8/9 in vivo pri podganah. Ker se DPP-8/9 nahaja v citosolu, lahko domnevamo, da ima vildagliptin dostop do znotrajceličnega prostora, vendar ostaja nejasno, ali se to dogaja pri ljudeh v terapevtskih odmerkih [9].

Večina zaviralcev v plazmi kaže nizko reverzibilno vezavo na beljakovine (38% za sitagliptin, 10% za vildagliptin in le malo za saksagliptin). Nasprotno je linagliptin aktivno povezan s plazemskimi beljakovinami, odvisno od koncentracije, in izračunano je bilo, da je pri terapevtskem odmerku (5 mg) večina zdravila v obliki, ki je povezana z beljakovinami (predvsem DPP-4) [15].

Slika 6. Koncentracije prosto krožečih inhibitorjev DPP-4.

Nizka koncentracija snovi v prosti obliki v kombinaciji z visoko selektivnostjo na DPP-4 omogoča, da se izognemo neciljnemu vplivu. * - Izračunana vrednost za saksagliptin je podcenjena, saj je učinek njegovega glavnega aktivnega presnovka v plazmi 2-7-krat večji od učinka prvotne snovi [15].

Predklinične študije so pokazale, da so bile najvišje koncentracije zdravil najdene v črevesju, ledvicah in jetrih, ki so tudi tkiva z najvišjo ekspresijo DPP-4. Razpoložljive informacije kažejo, da so v možganih zelo nizke ravni inhibitorjev (saksagliptin in njegov glavni presnovek, vildagliptin in linagliptin), kar kaže, da te spojine ne morejo prestopiti krvno-možganske pregrade. Vendar pa se je izkazalo, da prosto prečkajo placento (saksagliptin, vildagliptin in sitagliptin) [7, 9].

Sitagliptin, alogliptin in linagliptin pri ljudeh niso podvrženi pomembnemu metabolizmu in vivo; približno 80% odmerka se izloči nespremenjenega kot izhodna spojina (Tabela 2). Pri sitagliptinu omejena presnova vodi v tvorbo šestih presnovkov v sledovih (vsak predstavlja manj kot 1% do 7% plazemskega materiala, povezanega s sitagliptinom), in vitro pa študije kažejo, da je CYP3A4 glavni encim, ki je odgovoren za to, z manjšim prispevkom CYP2C8. Trije od teh metabolitov (M1, M2 in M5) so aktivni, vendar nimajo pomembnega vpliva na farmakodinamični profil sitagliptina zaradi kombinacije nizke plazemske koncentracije in nizke afinitete za DPP-4. Pri alogliptinu je osnovna molekula> 80% vezanega na plazmo in identificirana sta bila dva majhna presnovka, N-demetilirani (aktivni) in N-acetilirani (neaktivni) alogliptin, ki predstavljajo manj kot 1% oziroma približno 5%. V primeru linagliptina je izhodna spojina približno 70% materiala, povezanega s plazmo, medtem ko je glavni presnovek (CD 1790, S-3-hidroksipiperidinilni derivat linagliptina) približno 18% količine izhodnega materiala. Tvorba CD1790, ki je farmakološko neaktivna, je odvisna od CYP3A4. Poleg tega je bilo v kliničnih študijah sitagliptina in vildagliptina ugotovljenih sedem majhnih presnovkov (od 0,3 do 10 000 bolnikov, ki so trajali več kot 2 leti), ki niso pokazali povečanega tveganja za okužbe sečil, okužb dihal ali glavobolov ter povečanega tveganja. drugih neželenih učinkov v primerjavi s placebom in primerjalnimi zdravili. Nedavna razprava o možni povezavi med zdravili, ki znižujejo glukozo, in rakom ali zlomi kosti se ne zdi razširila na zaviralce DPP-4, ker ni dokazov o tem v varnostnih testih [7, 9]. Kardiovaskularna varnost novih zdravil, vključno z zdravili za zniževanje glukoze, je prav tako v središču pozornosti in potrebna je potrditev odsotnosti povečanega kardiovaskularnega tveganja za nova zdravila. Retrospektivna analiza teh kliničnih študij ni pokazala povečanja kardiovaskularnih tveganj za vsa zdravila iz skupine zaviralcev DPP-4, vendar pa še vedno potekajo velike prospektivne študije, izdelane posebej za oceno učinkov teh zdravil na kardiovaskularne izide. Končni rezultati zdravila Carmelina (s placebom nadzorovane študije o kardiovaskularni varnosti in ledvičnih izidih, zdravljenih s terapijo z linagliptinom) in Carolina (neposredna primerjava linagliptina in glimepirida za kardiovaskularne izide) se pričakujejo do 2017–2018. Prav tako se aktivno razpravlja o tem, ali je inkretinsko usmerjeno zdravljenje, vključno z uporabo zaviralcev DPP-4, povezano s povečanim tveganjem za pankreatitis. Doslej na podlagi posplošenih varnostnih analiz in retrospektivnih analiz velikih podatkovnih baz javnega zdravja potrditev ni bilo. Vendar je za potrditev teh rezultatov še vedno potrebno dolgoročno opazovanje in budnost.

Uporaba v posebnih kliničnih situacijah

Kronična ledvična bolezen (CKD) prispeva k povečanemu tveganju za hipoglikemična stanja zaradi zmanjšanega očistka kreatinina in nekaterih zdravil za zniževanje glukoze, kot tudi za okvaro ledvične glukoneogeneze, kar zahteva zmanjšanje terapije za zniževanje glukoze, da se ta tveganja čim bolj zmanjšajo.

Ker se večina opisanih zaviralcev DPP-4 izloča skozi ledvice, se pričakuje, da lahko njihova ledvična funkcija vpliva na njihov farmakokinetični profil [6, 7]. Glede na to se koncentracija zaviralcev DPP-4 v plazmi povečuje sorazmerno s stopnjo odpovedi ledvic. Na podlagi opravljenih študij so bili sitagliptin, vildagliptin in saksagliptin odobreni za uporabo pri bolnikih z blagim zmanjšanjem ledvične funkcije (očistek kreatinina 50–80 ml / min) brez spreminjanja odmerka, če je bilo indicirano. Sitagliptin in saksagliptin se lahko daje bolnikom z zmerno in hudo ledvično insuficienco (očistek kreatinina 30-50 ml / min in 3N).

Starejši bolniki

Pri zdravljenju sladkorne bolezni pri starejših bolnikih je potrebno dajati zdravila za zniževanje glukoze z minimalnim tveganjem za hipoglikemijo. Poleg tega je potrebno skrbno spremljanje delovanja ledvic, saj je normalna raven kreatinina v krvi pogosto povezana z zmanjšanjem očistka kreatinina (nizka GFR). V zvezi s tem so pri dolgotrajni uporabi zdravila za zniževanje glukoze varnejši z minimalnim izločanjem skozi ledvice, katerih presnovki se izločajo predvsem z žolčem skozi prebavni trakt. Rezultati 7 s placebom kontroliranih kliničnih študij III. Faze so pokazali, da je linagliptin učinkovit, da ga bolniki dobro prenašajo, prispeva k doseganju posameznih ciljev zdravljenja, prav tako pa vam omogoča nadzor nad tveganjem hipoglikemičnih stanj pri starejših bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 [15].

Inhibitorji DPP-4 so zaradi svojega videza uspeli zavzeti močno mesto v številnih zdravilih za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2. t Majhno tveganje za hipoglikemijo, pomanjkanje vpliva na telesno težo in odsotnost neželenih učinkov iz prebavil razlikujejo ta razred od drugih peroralnih antidiabetičnih zdravil. Razlike med gliptini se nanašajo na njihovo kemijsko strukturo, sposobnost zaviranja DPP-4, njihovo trajanje delovanja, presnovo in izločanje. Istočasno podatki, ki so bili do sedaj na voljo, kažejo na njihovo identiteto v smislu aktivnosti za zmanjševanje sladkorja, varnosti in prenašanja. Gliptine je mogoče predpisati bolnikom z novo diagnosticirano sladkorno boleznijo tipa 2, s slabo toleranco ali kontraindikacijami za imenovanje bigvanidov, pa tudi v kombinaciji z drugimi peroralnimi antidiabetiki. Linagliptin je zaviralec DPP-4 z dokazano učinkovitostjo in visokim varnostnim profilom. Zaradi edinstvenega farmakološkega profila se linagliptin lahko uporablja pri bolnikih z ledvično ali jetrno insuficienco različne jakosti, brez potrebe po prilagoditvi odmerka. Poleg tega dobro prenašanje, primeren odmerek in režim odmerjanja, nizko tveganje za hipoglikemijo, nobenega negativnega učinka na tveganje za razvoj bolezni srca in ožilja, omogočajo izbiro linagliptina pri številnih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, vključno s starejšimi.

Reference:

1. Shestakova E.A., Galstyan G.R. Zaviralci dipeptidil peptidaze-4: primerjalna analiza predstavnikov skupine // Problemi endokrinologije. 2012; 1: 61-66.

2. Amori R.E., Lau J., Pittas A.G. Sladkorna bolezen tipa 2: JAMA 2007; 298: 194–206.

3. Aroda VR, Henry RR, Han J et al. Učinkovitost agonistov receptorja GLP-1 in zaviralcev DPP-4: metaanaliza in sistematični pregled // Clin Ther 2012; 34 (6): 1247-1258.

4. Baggio L.L., Drucker D.J. Biologija inkretinov: GLP-1 in GIP // Gastroenterology 2007; 132: 2131-57.

5. Bailey T. Možnosti za izjavo ADA / EASD in algoritem AACE / ACE // Am J Med 2013; 126: S10-20

6. Cox ME, Rowell J, Corsino L, Green JB. Zaviralci dipeptidil peptidaze-4 pri diabetesu: varnost, prenašanje in učinkovitost t 2: 7-19

7. Deakon CF. Zaviralci dipeptidil peptidaze-4 pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2: primerjalni pregled // Diabetes Obes Metab 2012: 13 (1): 7-18.

8. DeFronzo R.A. Od triumvirata do zlovešnega okteta: diabetes mellitus // diabetes 2009; 58 (4): 773-95.

9. Golightly LK, Drayna CC, McDermott MT. Primerjalna klinična farmakokinetika inhibitorjev dipeptidil peptidaze-4 // Clin Pharmacokinet. 2012; 51 (8): 501-14.

10. Graefe-Mody U, Friedrich C, Port A et al. Vpliv ledvične okvare na farmakokinetiko zaviralca dipeptidil peptidaze-4 linagliptin // Diabetes Obes Metab. 2011; 13 (10): 939-46.

11. Graefe-Mody U, Rose P, Retlich S et al. Farmakokinetika linagliptina pri osebah z jetrno okvaro // Br J Clin Pharmacol. 2012; 74 (1): 75-85.

12. Holst J.J., Gromada J. Vloga inkretinskih hormonov pri diabetičnih in nediabetičnih ljudeh // Am. J. Physiol. Endokrinol. Metab. 2004; 287: 199–206.

13. Holst J.J. Fiziologija glukagonom podobnega peptida-1 // Physiol. Rev. 2007; 87: 1409-39.

14. McGill JB, Sloan L, Newman J et al. Sladkorna bolezen in huda ledvična okvara: 1-letna, randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija // Diabetes Care 2013; 36 (2): 237-244 /

15. Schernthaner G, Barnett AH, Patel S et al. Varnost in učinkovitost zaviralca dipeptidil peptidaze-4 linagliptina pri starejših bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2: celovita Diabetes Obes Metab 2014; 16 (11): 1078-86.

16. Seino Y, Fukushima M, Yabe D. GIP in GLP-1, dva inkretinska hormona: podobnosti in razlike // J Diabetes Investig 2010; 1: 8-23.