Vrste antidiabetičnih tablet

  • Analize

Obstaja šest tipov tabletiranih hipoglikemičnih zdravil, kot tudi njihove pripravljene kombinacije, ki se uporabljajo samo pri sladkorni bolezni tipa 2:

Biguanidi (metformin)

Bigvanidi vključujejo eno zdravilo, imenovano metformin. Od leta 1994 se uporablja kot hipoglikemično zdravilo. Je eno izmed dveh najpogosteje predpisanih zdravil proti zniževanju (drugi so sulfonamidi, glej spodaj). Zmanjšuje pretok glukoze iz jeter v kri in povečuje občutljivost za insulin odvisna tkiva. Tablete vsebujejo 500, 850 ali 1000 mg zdravila. Začetni odmerek - 1 tabela. (500, 850 ali 1000 mg). Po 10-15 dneh se odmerek zdravila poveča za 1 mizo. po potrebi. Vzdrževalni odmerek je običajno 1,7 g / dan, predpisan 1-2 krat na dan in največ 2,55-3,0 g / dan. Običajno se jemlje dvakrat na dan, vendar obstajajo dolgotrajna zdravila, ki se vzamejo enkrat na dan. Vzeti ga je treba med obrokom ali po njem. Vstopi v lekarniško omrežje pod različnimi imeni, ki mu jih proizvajalci dajo:

Bagomet (Argentina) - dolgotrajno delovanje, 850 mg / tab.

Gliformin (Gliformin) (Rusija, JSC Akrikhin) - 500, 850 in 1000 mg / tab.

Glukofag (Glucophage) (Francija) - 500, 850 in 1000 mg / tab.

Glucophage Long (Glucophage Long) (Francija) - podaljšano delovanje, 500 mg / tab.

Siofor (Nemčija) - 500, 850 in 1000 mg / tab.

Formetin (Formetin) (Rusija, OJSC Pharmstandard-Tomskhimpharm) –500, 850 in 1000 mg / tab.

Poleg tega, da metformin zmanjšuje raven glukoze v krvi, ima tudi naslednje pozitivne lastnosti:

Nizko tveganje za hipoglikemijo

Zmanjša raven slabih maščob v krvi, ki povzročajo aterosklerozo

Spodbuja hujšanje

Lahko se kombinira z insulinom in vsemi drugimi zdravili za zniževanje sladkorja, če sama po sebi ni dovolj učinkovita.

Metformin ima tudi neželene (stranske) učinke, o katerih se morate posvetovati z zdravnikom, če vam je predpisal metformin:

Na začetku sestanka lahko povzroči drisko, napihnjenost, izgubo apetita in slabost. Ti pojavi postopoma izginejo, vendar se ob pojavu priporoča zmanjšanje predpisanega odmerka za čas, dokler ti neželeni učinki ne izginejo ali zmanjšajo.

Ne sme jemati z odpovedjo ledvic, hudo srčno ali pljučno insuficienco, boleznijo jeter. Zdravilo je treba ustaviti v primeru močnega poslabšanja metabolizma, kar zahteva hospitalizacijo. Prav tako ga ne smete jemati pred prihodnjo rentgensko študijo z kontrastom, ki vsebuje jod.

Primeri razvoja kome (mlečna kislina), ko je bil imenovan brez upoštevanja kontraindikacij

Če zlorabljate alkohol, jemljete določena srčna zdravila ali ste starejši od 80 let, potem metformin najverjetneje ni za vas.

Pri dolgotrajnem dajanju metformina se lahko pojavi pomanjkanje vitamina B 2, katerega pojavnost je treba spremljati.

Clay

Dva pripravka sta navedena kot glinidi: repaglinid (Novonorm) in nateglinid (Starlix). Ta zdravila stimulirajo proizvodnjo insulina s trebušno slinavko. Zlasti se priporočajo za tiste, ki imajo po obroku povišane vrednosti glukoze v krvi in ​​se vzamejo 3-krat na dan pred vsakim glavnim obrokom. Kombinacija s sulfonamidi je nesmiselna, saj delujejo na podoben način. V lekarni so pod imeni:

Starlix (Starlix) (Švica / Italija, Novartis Pharma) - nateglinid 60 ali 120 mg / tab. Praviloma se zdravilo vzame neposredno pred obroki. Časovni interval med jemanjem zdravila in uživanjem hrane ne sme presegati 30 minut. Ko se uporablja kot edino zdravilo za zniževanje glukoze, je priporočeni odmerek 120 mg 3-krat na dan. (pred zajtrkom, kosilom in večerjo). Če ta režim odmerjanja ne doseže želenega učinka, se lahko enkratni odmerek poveča na 180 mg. Popravek režima odmerjanja se izvede na podlagi rednega, 1-krat v 3 mesecih, določenih indikatorjev HbA1c in glikemije 1-2 h po obroku. Lahko se uporablja v kombinaciji z metforminom. V primeru dodatka zdravila Starlix k metforminu je imenovan v odmerku 120 mg 3-krat na dan. pred glavnimi obroki. Če se med zdravljenjem z metforminom vrednost HbA1c približa cilju, se lahko odmerek zdravila Starlix zmanjša na 60 mg 3-krat na dan.

Novonorm (Novonorm) (Danska, podjetje Novo-Nordisk) - Repaglinid 0,5, 1,0 ali 2 mg / tab. Začetni odmerek je 0,5 mg, če zdravljenje s predhodno pripravljenimi hipoglikemičnimi zdravili ni bilo predhodno predpisano ali če je raven HbA 1 c 3,5 1 / 1-1 tableta 1 čas / dan. Z nezadostno učinkovitostjo se odmerek zdravila postopoma povečuje. Povprečni dnevni odmerek je 3 tablete (10,5 mg). Največji dnevni odmerek je 4 tablete (14 mg).

Zdravilo je treba jemati pred obroki, ne da bi žvečili in spirali z majhno količino tekočine. Dnevni odmerek zdravila, do 2 tableti, se običajno vzame 1-krat / dan. - zjutraj, pred zajtrkom. Višje odmerke delimo na jutranji in večerni vnos, to je na 2-krat na dan. Ko preskočite en sam vnos zdravila, morate naslednjo tableto vzeti ob običajnem času in ne smete jemati večjega odmerka.

Maninil 5 (Maninil 5) (Nemčija, družba Berlin Hemi,) - glibenklamid (ne mikroniziran!) 5 mg / tab. Začetni odmerek zdravila Maninil 5 je 2,5 mg 1 čas / dan. Učinek zdravila Maninil 5, ki zmanjšuje sladkor, se razvije po 2 urah in traja 12 ur, pri nezadostni učinkovitosti pod nadzorom zdravnika pa se odmerek zdravila postopoma poveča za 2,5 mg / dan. v razmaku od 3 do 5 dni, da dosežete dnevni odmerek, potreben za stabilizacijo presnove ogljikovih hidratov. Povečanje odmerka za več kot 15 mg / dan. praktično ne spremlja povečanje učinka zniževanja glukoze. Pogostost jemanja zdravila Maninil 5 - 1-3 krat / dan Zdravilo je treba jemati 20-30 minut pred obrokom. Pri prehodu z drugih hipoglikemičnih učinkovin s podobnim mehanizmom delovanja je Maninil 5 predpisan v skladu z zgoraj navedeno shemo, prejšnji pripravek pa je preklican. Pri prehodu z metformina je začetni dnevni odmerek 2,5 mg, če je potrebno, se dnevni odmerek vsakih 5-6 dni poveča za 2,5 mg, da se doseže nadomestilo. V odsotnosti odškodnine za 4-6 tednov je treba rešiti vprašanje izvajanja kombiniranega zdravljenja s tabletiranimi hipoglikemičnimi zdravili drugega razreda ali insulina (glej spodaj opisane algoritme zdravljenja za T2D). Pri nezadostnem zmanjšanju glikemije na prazen želodec lahko odmerek razdelimo v 2 odmerka - zjutraj in zvečer v presledku 12 ur (običajno 2 tableti zjutraj in 1 tableto zvečer).

Diabeton MV (D iabeton MR) (Francija, podjetje Servier) - zdravilo gliklazida Modified Release (MV) 60 mg / tab. Podjetje "Servier" je prešlo na proizvodnjo zdravila v odmerku 60 mg / tab. namesto predhodno sproščene doze 30 mg / tab., in se je začela sproščati v Rusiji (Moskovska regija). Priporočljivo je, da zdravilo vzamete med zajtrkom - pogoltnite ga celo, ne žvečite ali sesekljate. Zdravilo se jemlje 1-krat na dan.

Začetni priporočeni odmerek za odrasle (vključno za starejše ≥ 65 let) - 30 mg 1-krat na dan (1/2 tableta 60 mg). Pri ustreznem nadzoru sladkorne bolezni lahko zdravilo v tem odmerku uporabimo za vzdrževalno zdravljenje. Zaradi nezadostne urejenosti glikemije se dnevni odmerek zdravila lahko stalno poveča na 60, 90 ali 120 mg. Če preskočite en ali več odmerkov zdravila, v naslednjem odmerku ne vzemite večjega odmerka, pozabljeni odmerek pa vzemite naslednji dan.

Povečanje odmerka ni možno prej kot po enem mesecu zdravljenja z zdravilom v predhodno predpisanem odmerku. Izjema je, ko se raven glukoze v krvi po dveh tednih zdravljenja ni zmanjšala. V takih primerih se lahko odmerek zdravila poveča 2 tedna po začetku zdravljenja. Največji priporočeni dnevni odmerek zdravila je 120 mg na 1 sprejem. 1 tableta s spremenjenim sproščanjem 60 mg je enakovredna 2 tabletam s spremenjenim sproščanjem 30 mg. Prisotnost zareze na tabletah po 60 mg vam omogoča razdelitev tablete in jemanje dnevnega odmerka 30 mg (1/2 tablete 60 mg) in, če je potrebno, 90 mg (1 tableta 60 mg in 1/2 tablete 60 mg). Prilagajanje odmerka zdravila v primeru ledvične insuficience blage do zmerne resnosti ni potrebno.

Glidiab MV (Glydiab MR) (Rusija, JSC Akrikhin) - Glyclazide Modified Release (MV) 30 mg / tab. Pravila za jemanje in odmerjanje zdravila so enaka kot pri Diabetonu MV.

Glyurenorm (G lurenorm) (Boehringer Ingelheim) - glycvidon 30 mg / tab. Po jemanju zdravila se hipoglikemični učinek razvije po 1–1,5 urah, največji učinek - po 2-3 urah, trajanje delovanja - 12 ur.. Zdravilo se daje peroralno v začetnem odmerku 15 mg (1/2 tablete) med zajtrkom na začetku recepcije. hrane.

Amaril (A maryl) (Francija, podjetje "Sanofi") - glimepirid 1, 2, 3 ali 4 mg / tab. Tablete je treba vzeti cele, ne tekoče, stisniti z zadostno količino tekočine (približno 1/2 skodelice). Začetni odmerek zdravila je 1 mg 1 čas / dan. Če je potrebno, se dnevni odmerek lahko postopoma poveča (v intervalih 1-2 tednov) v naslednjem vrstnem redu: 1-2 -3 -4 -6 -8 mg na dan. Učinkoviti odmerek zdravila ne presega 4 mg / dan. Odmerek je večji od 6 mg / dan. redko uporabljajo. Dnevni odmerek je predpisan v 1 sprejemu, praviloma neposredno pred polnim zajtrkom ali, če jutranji odmerek ni bil vzet, tik pred prvim glavnim obrokom. Natančno razmerje med odmerki zdravila Amaril in drugimi peroralnimi zdravili za zniževanje glukoze ni. Pri prehodu s takih pripravkov na zdravilo Amaril je priporočeni začetni dnevni odmerek 1 mg, tudi če se prenesejo v zdravilo Amaril od največjega odmerka drugega peroralnega antidiabetičnega zdravila. Pri nezadostno nadzorovani sladkorni bolezni pri zdravljenju z glimepiridom ali metforminom v največjih dnevnih odmerkih lahko zdravljenje začnemo s kombinacijo teh dveh zdravil. V tem primeru se zdravljenje z glimepiridom ali metforminom nadaljuje v enakih odmerkih, dodatno zdravljenje z metforminom ali glimepiridom pa se začne z majhnim odmerkom, ki se nato titrira glede na ciljno raven presnovne kontrole, do največjega dnevnega odmerka.

Glemaz (G lemaz) (Argentina, podjetje "QUIMICA MONTPELLIER") - glimepirid 4 mg / tab. Navodila za uporabo glej Amaril.

Glimepirid (G limepirid e) (Rusija, Pharmstandard-Leksredstvo OJSC) - glimepirid 2, 3 in 4 mg / tab. Navodila za uporabo glej Amaril.

Diamerid (Rusija, JSC Akrikhin) - glimepirid 1, 2, 3 ali 4 mg / tab. Navodila za uporabo glej Amaril.

Kombinirane tablete

Za zmanjšanje števila odvzetih tablet in kombinacije dveh zdravil za zniževanje sladkorja v eni tableti. Obstajajo prednostne kombinacije zdravil za zniževanje glukoze. Danes se zlasti priporoča, da se metformin predpiše kot začetno zdravilo za zniževanje glukoze. Kot rezultat se pravzaprav izkaže, da je metformin obvezna priprava kombiniranega zdravljenja. Iz tega je razvidno, da so moderna kombinirana zdravila metformin + drugo hipoglikemično zdravilo. Torej, v lekarni lahko kupite metformin v kombinaciji s temi zdravili:

Bagomet plus (Argentina, podjetje “QUIMICA MONTPELLIER”) - glibenklamid 2,5 / 5,0 mg + metformin 500 mg. Običajno je začetni odmerek 1 tableta zdravila Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg ali 500 mg / 5,0 mg 1 čas / dan. Če je potrebno, vsakih 1-2 tednov po začetku zdravljenja, se odmerek zdravila popravi glede na raven glukoze v krvi. Pri zamenjavi prejšnje kombinirane terapije z metforminom in glibenklamidom se 1-2 tableti Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg ali 500 mg / 5 mg (odvisno od prejšnjega odmerka) predpišejo dvakrat na dan - zjutraj in zvečer. Največji dnevni odmerek je 4 tablete zdravila (500 mg / 2,5 mg ali 500 mg / 5 mg, kar je 2 g metformina / 20 mg glibenklamida). Tablete je treba jemati z obroki.

Glibomet (G libomet) (Nemčija, podjetje "Berlin-Chemie") - glibenklamid 2,5 / 5,0 mg + metformin 400 mg. Začetni odmerek 1-3 tablete / dan. z nadaljnjo postopno izbiro učinkovitega odmerka za doseganje stabilne kompenzacije bolezni. Optimalna shema je 2-krat na dan. (zjutraj in zvečer) med jedjo. Največji odmerek 5 tab. / Dan.

Glucovance (Francija, MERCK SANTE) - glibenklamid 2,5 + metformin 500 mg. Začetni odmerek je 1 tableta / dan (2,5 mg / 500 mg ali 5 mg / 500 mg). Priporočljivo je povečati odmerek za več kot 5 mg glibenklamida / 500 mg metformina na dan vsakih 2 ali več tednov, dokler se ne doseže ciljna glikemija. Največji dnevni odmerek je 4 tablete zdravila Glucovans 5 mg / 500 mg ali 6 tablet zdravila Glucovans 2,5 mg / 500 mg. Način odmerjanja za odmerke 2,5 mg / 500 mg in 5 mg / 500 mg:

- 1 čas / dan, zjutraj med zajtrkom - z imenovanjem po 1 tableto na dan;

- 2-krat / dan, zjutraj in zvečer - z imenovanjem 2 ali 4 tablet na dan.

Način odmerjanja za odmerjanje 2,5 mg / 500 mg:

- 3-krat / dan, zjutraj, popoldan in zvečer - z imenovanjem 3, 5 ali 6 tablet na dan.

Način odmerjanja za odmerjanje 5 mg / 500 mg:

- 3-krat / dan., Zjutraj, popoldan in zvečer - z imenovanjem 3 tablet na dan.

Tablete je treba jemati z obroki. Vsak vnos zdravila mora spremljati obrok z dovolj visoko vsebnostjo ogljikovih hidratov, da se prepreči pojav hipoglikemije. Nadomestitev prejšnje kombinirane terapije z metforminom in glibenklamidom: začetni odmerek ne sme preseči dnevnega odmerka glibenklamida (ali ekvivalentnega odmerka drugega zdravila za sulfonilsečnino) in metformina, ki sta bila vzeta prej. V starosti se odmerek določi glede na stanje delovanja ledvic, ki se redno ocenjuje med zdravljenjem. Začetni odmerek za njih ne sme presegati 1 tableta zdravila Glucovans 2,5 mg / 500 mg

Glukonorm (Rusija, Pharmstandard-Tomskhimpharm) - glibenklamid 2,5 mg + metformin 400 mg. Običajno je začetni odmerek 1 tableta Gluconorm 2,5 mg / 400 mg na dan. Vsakih 1-2 tednov po začetku zdravljenja se odmerek zdravila popravi glede na raven glukoze v krvi. Pri zamenjavi prejšnje kombinirane terapije z metforminom in glibeklamido je predpisana 1-2 tableti glukonorma, odvisno od prejšnjega odmerka vsake komponente. Največji dnevni odmerek je 5 tablet Gluconorma.

Glimecomb (Glimecomb) (Rusija, JSC Akrikhin) - gliklazid 40 mg + metformin 500 mg. Zdravilo se jemlje peroralno med ali takoj po obroku, običajno 2-krat na dan (zjutraj in zvečer). Začetni odmerek je običajno 1-3 tablete / dan. s postopno izbiro odmerka za dosego stabilne kompenzacije bolezni. Največji dnevni odmerek - 5 tablet

Amaril M (Amaril M) (Koreja, Hendok Pharmaceuticals) - metformin 500 mg + 2 mg glimepirida (oblika Metformin 250 mg, registrirana v Rusiji + 1 mg glimepirida, vendar še ni dobavljena). Priporočljivo je, da začnete z najnižjim učinkovitim odmerkom in, odvisno od ravni glukoze v krvi, povečajte odmerek. Hkrati je treba izvesti ustrezno spremljanje ravni glukoze v krvi. Zdravilo je treba dajati 1 ali 2-krat / dan, pred ali med obrokom. V primeru prehoda iz kombiniranega zdravljenja z ločenimi tabletami glimepirida in metformina odmerek Amarila M ne sme preseči odmerkov glimepirida in metformina, ki jih je bolnik prejel v tem času.

Galvus Met (Novartis, Švica) - 50/500 mg, 50/850 mg in 50/1000 mg tablete, ki vsebujejo 50 mg vildagliptina + metformin 500, 850 ali 1000 mg. Pri uporabi zdravila Galvus Met ne presežite priporočenega največjega dnevnega odmerka vildagliptina (100 mg). Za zmanjšanje resnosti neželenih učinkov iz prebavnega sistema, značilnih za metformin, zdravilo Galvus Met vzamemo med obroki.

Začetni odmerek zdravila Galvus Met z zdravljenjem samo z vildagliptinom je neučinkovit: zdravljenje z zdravilom Galvus Met se lahko začne z eno tableto v odmerku 50 mg / 500 mg 2-krat na dan, po oceni terapevtskega učinka pa se lahko odmerek postopoma poveča.

Začetni odmerek zdravila Galvus Met z neuspešnim zdravljenjem z metforminom: odvisno od odmerka metformina, ki ga že jemlje, se lahko zdravljenje z zdravilom Galvus Met začne z eno tableto 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg ali 50 mg / 1000 mg 2-krat / dan.

Začetni odmerek zdravila Galvus Met v predhodno uporabljeni kombinirani terapiji z vildagliptinom in metforminom kot ločenima tabletama: Odvisno od odmerkov, ki so jih že jemali z vildagliptinom ali metforminom, je treba zdravljenje z zdravilom Galvus Met začeti s tableto, ki je čim bližje obstoječemu zdravljenju 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg ali 50 mg / 1000 mg in titriramo z učinkom.

Zdravilo Galvus Met se ne sme uporabljati za odpoved ledvic ali za okvaro delovanja ledvic. Pri uporabi zdravila pri bolnikih, starejših od 65 let, je treba redno spremljati delovanje ledvic.

Janumet (ZDA, MSD) - 50/500 mg, 50/850 mg tablete in 50/1000 mg tablete sitagliptina + metformina. Priporočljivo je, da 2-krat dnevno zaužijete z obroki, začenši z najmanjšim odmerkom in postopoma povečevanjem (titracijo) na učinkovito, da bi zmanjšali neželene učinke metformina na prebavila.

Če je potrebno, je možno postopno povečanje odmerka na 120 mg / dan. Nadaljnje povečanje odmerka običajno ne poveča učinka. Če dnevni odmerek zdravila Glurenorm ne presega 60 mg (2 tableti), ga lahko zajtrkujete na 1 sprejem. Z imenovanjem zdravila v večjem odmerku se najboljši učinek doseže z imenovanjem zdravila 2-3 krat / dan. V tem primeru je treba najvišji odmerek vzeti ob zajtrku. Čeprav se Glyurenorm malo izloča z urinom (5%) in ga običajno dobro prenašajo v primeru bolezni ledvic, je treba zdravljenje bolnika s hudo ledvično insuficienco zdraviti pod strogim zdravniškim nadzorom.

Kaj so zaviralci DPP-4?

Zaviralci dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4) ali gliptini spadajo v enega od novih razredov zdravil za zniževanje glukoze za sladkorno bolezen tipa 2. Zgodba o njihovem nastanku izvira iz odkritja snovi, ki se običajno proizvajajo v črevesju zdrave osebe in uravnavajo presnovo glukoze, vključno s proizvodnjo insulina in zmanjšanjem sproščanja hormonov, ki povečujejo glukozo v krvi. Poleg tega se ta proces sproži le, če glukoza vstopi v telo. Te snovi se imenujejo increchin. Vendar pa se pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 inkretini proizvajajo v nezadostnih količinah, DPP-4 pa je encim, ki zelo hitro uničuje inkretine, ki jih telo nima. Inhibitorji (tj. Blokatorji) tega encima omogočajo, da črvi delajo v človeški krvi veliko dlje in bolj učinkovito kot običajno.

V tej državi so registrirana naslednja zdravila: sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin, alogliptin, linagliptin, gozogliptin. Zdravila se predpisujejo predvsem 1-krat na dan, razen vildagliptina (predpisanega 2-krat na dan, zjutraj in zvečer). Gliptini imajo majhno tveganje za hipoglikemijo in so odpravljeni tudi pri bolnikih s hudo ledvično odpovedjo.

Informacije, ki so predstavljene v gradivu, niso zdravniško posvetovanje in ne morejo nadomestiti obiska zdravnika.

Zaviralci DPP-4: primerjalna analiza zdravil za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2

Različni zaviralci DPP-4 se v presnovi razlikujejo (saksagliptin in vildagliptin se presnavljajo v jetrih, sitagliptin pa ni), glede na metodo izločanja in odmerek

Prvi inhibitor diapetidil peptidaze 4 (DPP-4) sitagliptin je bil odobren leta 2006 kot zdravilo za zdravljenje diabetesa skupaj s spremembami življenjskega sloga. FDA je leta 2007 odobril kombinirani produkt sitagliptin in glukofag. Drugi zaviralec DPP-4, saksagliptin, je bil odobren v ZDA kot monoterapija in v kombinaciji z metforminom, sulfonilsečnino ali tiazolidindionom. Uporaba zaviralca DPP-4 vildagliptina je bila odobrena v Evropi in Latinski Ameriki tudi v kombinaciji z metforminom, sulfonilureo ali tiazolidindionom. Na voljo sta tudi dva druga zaviralca DPP-4 (linagliptin in alogliptin).

V tem pregledu bomo preučili samo prva tri zdravila (sitagliptin, saksagliptin in vildagliptin). Trgovska imena teh zdravil: Sitagliptin - Januvia, Saksagliptin - Ongliza, Vildagliptin - Galvus.

Različni zaviralci DPP-4 se v presnovi razlikujejo (saksagliptin in vildagliptin se presnavljajo v jetrih, sitagliptin pa ne), tako da se izločajo in odmerek. Podobne so, vendar je njihova učinkovitost pri zniževanju glukoze (HbA 1c), varnosti in tolerance bolnika odlična.

Kako zaviralci DPP-4 znižujejo raven glukoze v krvi? Primerjalna analiza

Učinek zaviralcev DPP-4 na koncentracijo HbA1c v krvi kot monoterapijo ali v kombinaciji z drugimi peroralnimi antidiabetiki je bil preizkušen v več študijah, ki so trajale od 12 do 52 tednov. Rezultate teh pomembnih preskušanj je pregledal Davidson JA, napredek pri diabetesu: agonisti receptorjev GLP-1 in zaviralci DPP-4, Clean Clin J Med 2009; 76 (Suppl. 5): S28 - S38pmid: 19952301) in bo povzeta tukaj.

Zdravljenje s sitagliptinom je pokazalo povprečno znižanje HbA 1c za 0,65% po 12 tednih zdravljenja, 0,84% po 18 tednih zdravljenja, 0,85% po 24 tednih zdravljenja, 1,0% po 30 tednih zdravljenja in 0,67%. % po 52 tednih zdravljenja.

Zdravljenje s saksagliptinom je pokazalo povprečno zmanjšanje HbA 1c za 0,43-1,17%.

Zdravljenje z vildagliptinom je pokazalo povprečno znižanje ravni HbA 1c za 1,4% po 24 tednih kot monoterapija v podskupini bolnikov brez predhodnega peroralnega zdravljenja in po kratkem času od diagnoze sladkorne bolezni.

  1. Meta-analiza, ki je vključevala informacije o zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2 s sitagliptinom in vildagliptinom več kot 12 tednov, v primerjavi s placebom in drugimi peroralnimi antidiabetiki (Amori RE, Lau J, Pittas AG.) sistematični pregled in meta-analiza JAMA 2007; 298: 194–206pmid: 17622601) je pokazala zmanjšanje HbA 1c za 0,74%. Rezultati lastnosti inhibitorjev DPP-4, ki znižujejo sladkor, so bili le nekoliko manj učinkoviti kot sulfonilsečnine in tako učinkoviti kot metformin in tiazolidindioni pri zniževanju ravni glukoze v krvi.
  2. V študijah s kombiniranim zdravljenjem z zaviralci DPP-4 in metforminom v eni tableti so bili rezultati še boljši zaradi dveh možnih razlogov: prvič, metformin vpliva na povečanje regulacije glukagonom podobnega peptida 1 (GLP-1) in zato Zdravilo poveča učinek inkretina zaviralcev DPP-4. Druga možna razlaga za izboljšanje rezultatov pri uporabi kombiniranega zdravila je izboljšanje bolnikove skladnosti z režimom zdravljenja (z uporabo enega peroralnega zdravila namesto dveh).
  3. Do danes ni objavljenih publikacij o dolgotrajni kombinirani terapiji s temi zdravili in injekcijami inzulina.

Zaviralci DPP-4 in telesna teža bolnika

Študije o vplivu zaviralcev DPP-4 na telesno maso bolnika so pokazale različne rezultate. Menijo, da imajo zdravila v tej skupini nevtralen učinek na telesno težo. Študije o zdravljenju sitagliptina so pokazale variabilnost med 1,5 kg izgube teže v 52 tednih zdravljenja in do 1,8 kg povečanja telesne mase v 24 tednih zdravljenja. Študije o zdravljenju z vildagliptinom so pokazale variabilnost med 1,8 kg izgube teže in 1,3 kg povečanja telesne mase v 24 tednih zdravljenja. Podobne študije s saksagliptinom so pokazale variabilnost med 1,8 kg izgube teže in 0,7 kg telesne mase v 24 tednih zdravljenja. V meta-analizi 13 študij, povezanih z zdravljenjem vseh treh zaviralcev DPP-4, je bil učinek te skupine zdravil glede na telesno težo nevtralen.

Varnost uporabe zaviralcev DPP-4

Neželeni učinki s sitagliptinom

V kontroliranih kliničnih preskušanjih monoterapije in kombiniranega zdravljenja s sitagliptinom je bila splošna incidenca neželenih učinkov pri bolnikih, zdravljenih s sitagliptinom, podobna kot pri skupini s placebom. Tudi prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov je bila podobna kot pri placebu. Najpogosteje poročani neželeni učinki so bili nazofaringitis, okužbe zgornjih dihal in glavobol.

Med spremljanjem v obdobju trženja so akutni pankreatitis diagnosticirali pri 88 bolnikih, ki so jemali Sitagliptin ali metformin + sitagliptin od oktobra 2006 do februarja 2009. Pri 19 od 88 oseb (21%) so opazili primere pankreatitisa 30 dni od časa zdravljenja s sitagliptinom ali metforminom + sitagliptinom. Bolnišnično zdravljenje je zahtevalo 58 (66%) bolnikov. Po prenehanju jemanja sitagliptina je bilo 47 od 88 primerov (53%) pankreatitisa ozdravljenih. Vzročne povezave med sitagliptinom in pankreatitisom niso bile ugotovljene. Sam diabetes je dejavnik tveganja za pankreatitis. Drugi dejavniki tveganja, kot so hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija in debelost, so bili prisotni v 51% primerov.

Med postmarketinškimi opazovanji so poročali o resnih alergijskih reakcijah, vključno z anafilaktoidnimi reakcijami, angioedemom in dermatološkimi reakcijami (npr. Stevens-Johnsonovim sindromom). Te reakcije so se praviloma pojavile 3 mesece po začetku zdravljenja s sitagliptinom, nekatere pa so opazili že po prvem odmerku.

Neželeni učinki s sitagliptinom

Med udeleženci v kliničnih preskušanjih, ki so jemali 2,5 ali 5 mg saksagliptina na dan, eno zdravilo ali v kombinaciji z metforminom, tiazolidindionom ali glibenklamidom, je 1,5% opazilo preobčutljivost, urtikarijo in otekanje obraza (angioedem) v primerjavi z 0 4% v skupini, ki je prejemala placebo. Saksagliptin lahko povzroči limfopenijo. V primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo, je bilo povprečno zmanjšanje absolutnega števila limfocitov 100 celic / µl med tistimi, ki so jemali 5 mg saksagliptina na dan. Število limfocitov ≤ 750 celic / µl je bilo opaženo pri 0,5% bolnikov, ki so prejeli 2,4 mg saksagliptina; pri 1,5% bolnikov, ki so prejemali 5 mg saksagliptina, in pri 0,4% bolnikov, ki so prejemali placebo.

Neželeni učinki zdravljenja z zdravilom Vildagliptin

Glavni neželeni učinki pri ljudeh, ki uporabljajo vildagliptin: hipoglikemija, kašelj in periferni edem. V splošni analizi več kot 8.000 bolnikov so bili jetrni encimi (aspartat aminotransferaza in alanin aminotransferaza) več kot trikrat višji od zgornje meje normalnih vrednosti pri bolnikih, ki so prejemali 100 mg vildagliptina enkrat na dan (0,86%) v primerjavi z bolniki, ki so jemali 50 mg vildagliptina 1-krat. na dan (0,21%) ali 50 mg vildagliptina 2-krat na dan (0,34%). V tej analizi je bila pogostnost placeba 0,4%.

Kardiovaskularni učinki vključujejo hipertenzijo (1,1–5,7%) in periferne edeme (3,8–5,9%). Zabeležili so tudi glavobol in omotico (1,9-12,9%). Poročali so o nasofaringitisu in okužbah zgornjih dihal, podobno kot sitagliptin.

V meta-analizi kliničnih študij v zvezi z zdravljenjem s sitagliptinom in vildagliptinom ni prišlo do povečanja pojavnosti hipoglikemije v primerjavi s kontrolno skupino. V skupini, ki je prejemala sulfonilsečnino, so opazili povečano pojavnost hipoglikemije. V zvezi s pojavom drugih resnih neželenih učinkov ti študiji niso pokazali povečane incidence v skupini z zaviralcem DPP-4 v primerjavi s kontrolno skupino. V skupini bolnikov, ki so se zdravili z analogi GLP 1, se je pojavnost hipoglikemije rahlo povečala v primerjavi s kontrolno skupino. V nobenem od treh zdravil inhibitorjev DPP-4 ni bilo ugotovljeno večje tveganje za razvoj kardiovaskularnih zapletov.

Zaviralci DPP-4 in srce

V zadnjih letih je bilo objavljenih več študij o zaščitnem učinku inkretinov srca (predvsem analogov GLP-1), pa tudi na koristne učinke zaviralcev DPP-4. V študijah na miših, ki nimajo receptorjev DPP-4, ki so jemali sitagliptin, so raziskovalci diagnosticirali akutni miokardni infarkt. Pri teh miših je bila prikazana up-regulacija kardioprotektivnih genov in njihovih beljakovinskih produktov. V drugi študiji pri miših je bilo dokazano, da lahko zdravljenje s sitagliptinom zmanjša območje infarkta; Zaščitni učinek sitagliptina je bil odvisen od proteinske kinaze.

Pri diabetikih, ki trpijo tudi za koronarno boleznijo srca, je bilo dokazano, da je zdravljenje s sitagliptinom izboljšalo delovanje srca in perfuzijo koronarnih arterij. Frederich et al so objavili retrospektivno študijo o vplivu zdravljenja s saksagliptinom na kardiovaskularno obolevnost in smrtnost. V tej študiji niso opazili povečanega tveganja za kardiovaskularno obolevnost in smrtnost.

Glede dejavnikov tveganja za koronarno bolezen srca lahko zaviralci DPP-4 zmanjšajo krvni tlak. Mistry et al so pokazali, da je sitagliptin povzročil majhno, vendar statistično pomembno zmanjšanje za 2–3 mm Hg. sistolični in 1,6-1,8 mm Hg diastolični krvni tlak je akuten (1 dan) in v stanju dinamičnega ravnovesja (5. dan) pri nediabetičnih bolnikih z blago do zmerno hipertenzijo.

Ugotovili so tudi, da zaviralci DPP-4 vplivajo na raven postprandialnih lipidov. Matikainen et al so pokazali, da zdravljenje z vildagliptinom za 4 tedne izboljša postprandialni plazemski trigliceridi in metabolizem lipoproteinov, ki vsebujejo trigliceride B-48 z apolipoproteinom B-48 po zaužitju hrane z visoko vsebnostjo maščob pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2.

Boschmann et al., Da je inhibicija DPP-4 povečala mobilizacijo lipidov po obroku in oksidacijo, ko se aktivira simpatični sistem, in ne zaradi neposrednega učinka na presnovni status. Drugi znanstveniki so ocenili postprandialno sintezo lipidov in izločanje lipidov pri živalih. Ugotovili so, da inhibicija DPP-4 ali farmakološko povečanje signalizacije GLP-1 receptorja (GLP-1R) zmanjšuje izločanje trigliceridov, holesterola in apolipoproteina B-48 v črevesju. Poleg tega je endogeno signaliziranje GLP-1R bistveno za nadzor biosinteze in izločanja črevesnih lipoproteinov.

Te študije in druge podobne študije, ki so jih opravili zdravniki, dajejo upanje, da bodo zaviralci DPP-4 kot skupina zdravil ugodno vplivali ne le na raven glukoze v krvi, temveč tudi na delovanje srca in koronarnih arterij.

Primerjava analogov GLP-1 in inhibitorjev DPP-4

V študiji, ki je primerjala kratkotrajno 2-tedensko zdravljenje z eksenatidom in sitagliptinom, so bili rezultati boljši po zdravljenju z eksenatidom. Merili so jih po več parametrih: zmanjšanje postprandialne glukoze, zvišanje ravni insulina, zmanjšanje ravni glukagona in zmanjšanje vnosa kalorij. Pratley in sodelavci Objavili so prvo dolgoročno prospektivno študijo: primerjavo zdravljenja z liraglutidom in sitagliptinom pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so uporabljali 1500 mg / dan metformina, merjenje stopnje HbA 1c (7,5-10%). Rezultati te študije so pokazali 1,5% zmanjšanje HbA, ko so bolniki dnevno prejeli 1,8 mg liraglutida, 1,23% z dnevnim zdravljenjem 1,2 mg liraglutida, 0,9% z dnevnim zdravljenjem s 100 mg sitagliptina. Pri bolnikih, ki so prejeli 1,8 mg liraglutida, so opazili zmanjšanje telesne mase 3,38 kg, pri bolnikih, ki so prejemali 1,2 mg liraglutida, so opazili zmanjšanje telesne mase za 2,86 kg, pri bolnikih, ki so prejemali 100 mg sitagliptina, pa so opazili zmanjšanje telesne mase za 0,96 kg. Poleg tega se je pri bolnikih, ki so se zdravili z liraglutidom, obseg pasu zmanjšal, ne pa znatno zmanjšanje razmerja pasu in kolkov. Tri skupine zdravljenja so pokazale zmanjšanje sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka, vendar so v skupini, ki je prejemala zdravilo Liraglutide, opazili povečanje srčne frekvence. V skupini, zdravljeni z liraglutidom, se je pojavnost manjših neželenih učinkov, kot so navzea in bruhanje (21–27%), povečala v primerjavi s skupino, ki je prejemala sitagliptin (5%). Zmanjšanje hipoglikemije je bilo pri vseh tretiranih skupinah podobno (5%).

Zdravljenje diabetikov z zdravili iz družine inkretinov je eno glavnih in osrednjih terapevtskih sredstev, ki so danes na voljo zdravniku. Zdravljenje je enako učinkovito kot pri drugih znanih peroralnih antidiabetičnih zdravilih in varnejše kot sulfonilsečnine (v primerjavi s pojavnostjo hipoglikemičnih dogodkov). Inhibitorji DPP-4 se lahko uporabljajo kot monoterapija kot tudi kombinirano zdravljenje z metforminom. Pri preučevanju, katero zdravilo izberemo med analogi GLP-1 in zaviralci DPP-4, mora zdravnik upoštevati takšne parametre kot starost bolnika, čas od začetne diagnoze diabetesa, telesno težo, skladnost in razpoložljivost sredstev.

Pri starejših je priporočljivo uporabljati zaviralce DPP-4 zaradi njihovega omejenega učinka na znižanje glukoze v krvi in ​​nevtralnega učinka na vnos kalorij ter posledično manj negativnega učinka na mišice in celotno telesno maso beljakovin. Pri mladih bolnikih, pri katerih je bila ugotovljena sladkorna bolezen tipa 2, abdominalna debelost in presnovne motnje, je treba razmisliti o možnosti zdravljenja analogov GLP-1, ki ugodno vplivajo na izgubo telesne teže in izboljšajo metabolični profil. Poleg tega so zaviralci DPP-4 (v majhnih odmerkih) varni za zdravljenje bolnikov z zmerno do hudo ledvično insuficienco, medtem ko so analogi GLP-1 kontraindicirani za te bolnike.

Ongliza ™ (saksagliptin) - zaviralec dipeptidil peptidaze-4: »učinek inkretina« in klinična uporaba

V zadnjih desetletjih je bil dosežen pomemben napredek pri proučevanju patogeneze diabetesa mellitusa (DM) in odkrili številne subtilne patofiziološke mehanizme, na katerih temelji razvoj te bolezni. Danes je splošno sprejeto, da je sladkorna bolezen tipa 2 po eni strani posledica zmanjšanja občutljivosti perifernega insulina (insulinske rezistence), na drugi strani pa zmanjšanja izločanja insulina. Skladno s tem večina obstoječih peroralnih antidiabetikov vpliva na eno od teh patogenetskih povezav: bodisi kot insulinski senzibilizatorji, povečajo občutljivost tkiva na endogeni insulin ali, tako kot derivati ​​sulfonilsečnine, stimulirajo izločanje insulina s β-celicami trebušne slinavke. Nekatera zdravila imajo drugačen mehanizem delovanja - zmanjšajo absorpcijo glukoze v tankem črevesu.

Ker v sodobni družbi število ljudi, ki trpijo za sladkorno boleznijo tipa 2, žal nenehno narašča, problem povečevanja učinkovitosti zdravljenja te bolezni in njenih zapletov postaja vse pomembnejši. Zelo zanimiv je razvoj antidiabetičnih zdravil, ki temeljijo na popolnoma novih načelih delovanja. Najpomembnejša zahteva za takšna zdravila, skupaj z visoko terapevtsko učinkovitostjo, je izboljšan varnostni profil, kot tudi sposobnost pozitivnega vpliva na spremljajoče dejavnike, ki prispevajo k nadaljnjemu napredovanju sladkorne bolezni in razvoju njenih zapletov.

Novi razred peroralnih antidiabetičnih zdravil, tako imenovani inhibitorji dipeptidil peptidaze tipa 4 (DPP-4), katerih ustvarjanje je zelo približalo znanstvenike in klinične zdravnike možnosti obnovitve okvarjene funkcije celic otočka trebušne slinavke, je eno takšno orodje. Mehanizem delovanja teh zdravil je povezan z inhibicijo encima DPP-4, ki razgrajuje inkretine - naravne dejavnike, ki prispevajo k izločanju insulina kot odziv na vnos hrane in uravnavajo raven glikemije tako na prazen želodec kot tudi postprandially. Kar zadeva zmanjšanje tvorbe insulina pri sladkorni bolezni tipa 2 v kombinaciji z odpornostjo perifernih tkiv na njegovo delovanje, podaljšanje aktivnosti inkretinov z zaviralci DPP-4 zagotavlja proizvodnjo insulina samo kot odgovor na vnos hrane in hkratno zaviranje izločanja hormona "kontinzulin" - glukagona t. Ta učinek inhibitorjev DPP-4 lahko pomaga pri odpravljanju motnje izločanja insulina, značilne za diabetes tipa 2, kot odziv na vnos hrane, t.j. bolj fiziološki profil izločanja insulina pri bolnikih. Zaviralci DPP-4, ki se uporabljajo kot monoterapija ali v kombinaciji z drugimi hipoglikemičnimi zdravili, izboljšajo značilnosti metabolizma ogljikovih hidratov, vendar se to zgodi brez povečanja bolnikove telesne teže (kot v kombinaciji s sulfonilsečninami ali glitazoni) in brez povečanja tveganja za hipoglikemijo (kot pri kombinacije s sulfonilsečninami).

1. Kaj so inkretini in »inkretinski učinek«?

Inkretini so peptidi, ki stimulirajo izločanje insulina, ki je odvisen od glukoze, in so nedavno pritegnili veliko zanimanje zaradi svojega antidiabetičnega delovanja. Poleg spodbujanja izločanja insulina, povečajo vse stopnje biosinteze insulina in so povezane z izboljšanjem funkcije b-celic. Predklinične študije so pokazale, da ščitijo celice b, povečujejo diferenciacijo in proliferacijo ter zmanjšujejo apoptozo; v živalskih modelih je bila vzpostavljena povezava s povečanjem mase celic b [18].

Najbolj aktivni inkretini so glukagon-podoben peptid-1 (GLP-1) in glukoza-odvisen insulinotropni polipeptid (HIP). GLP-1 je endokrini hormon, ki poleg stimulacije izločanja insulina zmanjša izločanje glukagona in tako zavira nastajanje endogene glukoze in zmanjša nihanja v stopnji glukoze v krvi po obroku. Poleg tega pod vplivom GLP-1 zmanjšuje apetit, kar vodi do manjšega vnosa hrane in hujšanja; pospeševanje himuma vzdolž prebavnega trakta, pozitiven učinek na kardiovaskularni sistem lahko opazimo [1, 31]. Čeprav je učinek na b-celico skupen za oba inkretina, ISU ne zavira izločanja glukagona in ne vpliva na praznjenje želodca in vnosa hrane [18]. Vendar pa ima ISU lahko vlogo pri uravnavanju metabolizma lipidov [8].

Študija inkretinov se je začela v zadnjem stoletju. Leta 1902 so Baylis in Starling opisali dejavnik, ki se proizvaja v tankem črevesu in spodbuja izločanje trebušne slinavke; izraz »inkretin« se je prvič pojavil leta 1932. ISU - prvi človeški inkretin - je bil izoliran leta 1973; leta 1987 je odprl človeški GLP-1.

Leta 1964 je bil »inkretinski učinek« prvič opisan v poskusu, ko je bil odziv izločanja insulina bolj izrazit, ko je bila peroralno aplicirana glukoza, kot pri intravenski uporabi [15, 35]. "Učinek inkretina" vodi do povečanega izločanja insulina, odvisnega od glukoze, s p-celicami trebušne slinavke. Po mnenju M. Naucka et al., Je približno 60% insulina, ki se izloča kot odziv na obrok, posledica tega učinka [30, 32]. Leta 1986 je bilo ugotovljeno zmanjšanje učinka inkretina pri DM 2 tipa [31].

GLP-1 obstaja kot dve biološko aktivni peptidni obliki, izvedeni iz predhodnega peptidnega proglukagona (preproglukagon). Izoforma, ki obsega 30 aminokislinskih ostankov, GLP-1 (7-36) -amid, predstavlja okoli 80% GLP-1, ki se nahaja v krvnem obtoku [7, 12] in je glavna aktivna peptidna oblika tega inkretina.

Leta 1995 je bilo dokazano, da se v fizioloških pogojih cirkulira GLP-1 in HIP s cepivom encima DPP-4. Ta encim odstrani dva aminokislinska ostanka iz N-terminalnega konca nepoškodovanih biološko aktivnih oblik inkretinov, kar vodi do tvorbe skrajšanih fragmentov hormonov, skoraj popolnoma brez hormonske aktivnosti. Ti podatki so bili podlaga za zamisel, da je lahko tvorba inhibitorjev encima DPP-4 učinkovito sredstvo za fiziološko glikemično kontrolo z vzdrževanjem učinkov glukagon-podobnih peptidov.

Družina DPP-4 je poddružina poliolnih oligopeptidaz, ki vključuje 4 encime: DPP-4, fibroblastni aktivacijski protein, DPP-8, DPP-9 in dva proteina brez encimske aktivnosti: DPP-4-podoben protein-6 in DPP-10. DPP-4 je najbolj razširjen encim te skupine, ki je predstavljen kot vezana peptidaza na površinski membrani celice in v topni obliki, ki kroži v krvni plazmi. Pri ljudeh se DPP-4 izraža v epitelnih celicah, endotelijskih kapilarah in limfocitih. To vključuje izražanje v prebavnem traktu, žolčevodih, eksokrinih celicah trebušne slinavke, ledvicah, timusu, limfatičnih kanalih, mehurju, parotidnih in mlečnih žlezah, jetrih, vranici, pljučih, možganih. DPP-4 je sestavljen iz 766 aminokislinskih ostankov in dveh domen: N-terminalne domene b-propelerja in C-terminalne a- / b-hidrolazne domene. DPP-4 je katalitično aktiven kot dimer in dostop do aktivnega centra dosežemo z odpiranjem vrzeli med b-propelerjem in hidrolazno domeno. Substrati DPP-4 so različni nevropeptidi, hormoni in kemokini. GLP-1 in HIP - endogeni fiziološki substrati DPP-4, katerih koncentracija v obtoku in vivo je neposredno povezana z aktivnostjo DPP-4 [26].

Fiziološki učinki inkretinov se dosežejo z vezavo na specifične receptorje, ki se nahajajo v mnogih organih, vključno z trebušno slinavko in možgani [11]. V krvnem obtoku razpolovni čas GLP-1 znaša od 60 do 90 sekund zaradi njegovega hitrega uničenja z encimom DPP-4 z tvorbo metabolitov, ki lahko delujejo kot antagonisti receptorjev GLP-1 [28].

Inkretini se v celem dnevu sproščajo v krvni obtok iz celic črevesja, njihova raven pa se poveča kot odziv na vnos hrane. HIP izločajo intestinalne K-celice, GLP-1 pa L-celice in po zaužitju HIP kroži v krvi v koncentracijah 10-krat višjih od koncentracije GLP-1. Oba inkretina imata podobne insulinotropne učinke pri koncentracijah glukoze do 108 mg / dl (6,0 mmol / L), vendar ima raven glukoze nad 140 mg / dL (7,8 mmol / L) HIP majhen učinek na izločanje insulina [22].. Za razliko od GLP-1 GUI ne zavira izločanja glukagona. Ker je stopnja vpliva GLP-1 na izločanje insulina odvisna od koncentracije glukoze v plazmi, ker se stopnja glikemije približuje normalni vrednosti, se stimulacija izločanja insulina z GLP-1 zmanjša.

Insulinotropno delovanje GPP-1

Funkcionalno razmerje znotraj hormonske regulacije »črevesje - trebušna slinavka« se imenuje entero-insularna os. Obsežne eksperimentalne študije entero-insularne osi so bile izvedene v normalnih pogojih in v takšnih patofizioloških pogojih, kot so debelost in sladkorna bolezen tipa 2, v katerih je bilo dokazano, da inkretini povzročajo povečanje izločanja insulina tako pri normalnih ravneh glukoze kot zlasti pri hiperglikemiji.

Inzulinotropni učinki GLP-1 so bili podrobno preučeni v študijah na živalih. Tako pri miših z zmanjšano toleranco za glukozo GLP-1 poveča sposobnost b-celic, da se odzivajo na hiperglikemijo [16]. Podobno, ko je GLP-1 obdelan v pankreatičnih izoliranih b-celicah podgan, postanejo celice občutljive na glukozo in se odzovejo na izločanje insulina [23]. Infuzija antagonistov GLP-1 pavijanom in glodavcem je povzročila povečanje koncentracije glukoze v plazmi na prazen želodec in zmanjšanje koncentracije insulina po peroralnem dajanju glukoze [4]. Zadnja ugotovitev kaže, da je posledica kršitve delovanja GLP-1 zmanjšanje izločanja insulina in povečanje glikemije. Poleg tega poleg stimulacijskega učinka na izločanje insulina GLP-1 stimulira tudi biosintezo insulina s celicnimi linijami invitro otočkov [4, 13].

Regulacija ravni posta in glukoze po obroku

Glikemijo določajo hitrost sprejemanja in hitrost izločanja glukoze iz krvnega obtoka. V bistvu se koncentracija glukoze na tešče vzdržuje v normalnih mejah (70–100 mg / dl, 3,8–5,6 mmol / l) z vzdrževanjem ravnotežja med hitrostjo proizvodnje glukoze v jetrih in stopnjo prevzema glukoze v perifernih tkivih.

Kot odgovor na zmanjšanje koncentracije glukoze v plazmi, ki se pojavi med postom, se glukagon sintetizira z a-celicami trebušne slinavke. To pomaga povečati pretok glukoze v kri (glukoza se oblikuje v jetrih z glukoneogenezo in glikogenolizo), ki ohranja koncentracijo glukoze v krvni plazmi v ozkem fiziološkem območju.

Izločanje GLP-1 se začne po obroku kot odziv na nevrohumoralne signale in prisotnost hrane v črevesju. Uživanje v krvi povečuje koncentracijo glukoze v krvi, ki skupaj z izločanjem GLP-1 in HIP stimulira b-celice, ki so odgovorne za hkratno izločanje dveh peptidnih hormonov, ki uravnavajo glukozo, inzulin in amilin. GLP-1 povzroča izločanje insulina, odvisno od glukoze. Insulin uravnava postprandialne ravni glukoze s spodbujanjem privzema glukoze s strani insulinom občutljivih tkiv (jeter, mišic, maščobnega tkiva) in tako zagotavlja izločanje glukoze. Poleg tega izločanje insulina zavira izločanje glukagona, kar povzroči zmanjšanje razmerja med insulinom in glukagonom ter znižanje proizvodnje glukoze v jetrih.

GLP-1 tako prispeva k ohranjanju homeostaze glukoze in deluje kot regulator vnosa hrane in vzdržuje b-celice v zdravem stanju. Inzulinotropni učinek GLP-1 oslabi, ker se raven glukoze zmanjša in se približa normalnim vrednostim, s čimer se zmanjša verjetnost hipoglikemije [17].

Supresija izločanja glukagona

GLP-1 zavira izločanje glukagona s pankreasnimi a-celicami, odvisno od ravni glukoze. Ta učinek GLP z zaviranjem izločanja glukagona vodi v zmanjšanje proizvodnje glukoze v jetrih. Po zaužitju izločanje GLP-1 poveča izločanje insulina in zavira izločanje glukagona v trebušni slinavki, s čimer učinkovito poveča zatiranje izločanja glukagona s strani insulina. Na splošno kombinacija učinkov GLP-1, skupaj z izločanjem insulina, stimuliranega s hranili, uravnava nivoje glukoze v plazmi po obroku. Koncentracija glukoze v plazmi na tešče je določena z ravnotežjem med vnosom glukoze, povzročenim z glukagonom, in njegovo izločitvijo, ki jo stimulira insulin. Razmerje med izločanjem glukagona in insulina pomembno prispeva k ohranjanju homeostaze glukoze v telesu.

Regulacija praznjenja želodca

Ena od pomembnih funkcij GLP-1 je učinek na hitrost praznjenja želodca, ki posledično vpliva na nihanja v postprandialni glukozi [41]. Predpostavlja se, da je regulacija praznjenja želodca pod delovanjem GLP-1 izvedena z vezavo GLP-1 na GLP-1 receptorje v možganih, kar vodi do parasimpatične stimulacije z vejicami vagusnega živca (n.vagus) in regulacijo procesa praznjenja želodca.

Poleg tega GLP-1 zmanjša količino klorovodikove kisline v želodcu in tako zagotovi ustrezno količino kot odgovor na vnos trdnih sestavin hrane. Tako GLP-1 prispeva k regulaciji prebave vsebine želodca in zmanjšuje prostornino notranjega lumna želodca [39]. Splošni rezultat tega je omejitev nihanj glukoze po obroku z nadzorovanjem hitrosti vnosa hranil v tanko črevo.

Zmanjšan vnos hrane in telesna teža

GLP-1 ima določeno vlogo pri centralni regulaciji uživanja hrane.

Z uporabo različnih živalskih modelov je bilo dokazano, da so receptorji GLP-1, najdeni v različnih delih centralnega živčnega sistema, vključno s hipotalamusom in površinskimi postremami, vključeni v proces nadzorovanja vnosa hrane.

Pomembno je poudariti, da za jedra hipotalamusa in območja postreme ni krvno-možganske pregrade, ki omogoča GLP-1, da doseže ta območja iz cirkulacijskega ležišča. Študije so pokazale, da vnos GLP-1 neposredno v ventrikule možganov glodalcev vodi do zmanjšanja vnosa hrane, odvisnega od odmerka. Intraventrikularno dajanje antagonistov GLP-1, nasprotno, poveča vnos hrane, kar vodi do povečanja telesne mase [40].

Proliferacija in neogeneza p-celic pankreasa

Zanimivo dejstvo je, da GLP-1 sodeluje pri ohranjanju b-celic trebušne slinavke v zdravem stanju. Tako je uporaba GLP-1 pri zdravih podganah in miših, kot tudi pri starih podganah, tolerantnih na glukozo, povzročila povečano proliferacijo in povečanje števila b-celic v trebušni slinavki [33]. V živalskih modelih, in vivo in in vitro, je bilo dokazano, da poleg stimulacije proliferacije b-celic pri živalih, GLP-1 spodbuja tvorbo funkcionalno aktivnih b-celic iz nediferenciranih pankreatičnih matičnih celic [19].

Mehanizem delovanja HIP na b-celicah trebušne slinavke je bil preučen na različnih modelih (v izoliranih b-celicah, v perfundirani trebušni slinavki, pri nepoškodovanih laboratorijskih živalih). Nadaljnje študije se izvajajo z uporabo kloniranih receptorjev za identifikacijo aktivnega mesta molekule HIP in mehanizmov celične aktivacije v normalnih in patoloških stanjih. Tako smo identificirali še en mehanizem, s katerim lahko HIP sodeluje pri regulaciji diferenciacije in mitogeneze celic otočkov. Skupaj z dobro znanim dejstvom kršitve izločanja insulina pri debelosti in sladkorni bolezni tipa 2 so odkrili tudi zmanjšanje izražanja HIP receptorjev v p-celicah pankreasa in ustrezno zatiranje signala inkretina. To dejstvo pojasnjuje zmanjšanje občutljivosti na inkretin pri sladkorni bolezni tipa 2 [32].

Tako razpoložljivi podatki o glavnih lastnostih hormonskih inkretinov GLP-1 in HIP kažejo na pomembno vlogo teh hormonov, ki jih izločajo celice črevesja kot odziv na vnos hrane. Njihov učinek je delno izveden tako, da vpliva na razmerje dveh ključnih hormonov, ki jih proizvajajo celice otočkov trebušne slinavke, inzulina in glukagona, pa tudi z uravnavanjem vnosa hrane, spodbujanjem himusov, proliferacijo in diferenciacijo b-celic. Ti kumulativni učinki, katerih cilj je ohraniti ravnotežje med procesi nastajanja in uživanja glukoze v celicah, igrajo odločilno vlogo pri uravnavanju homeostaze glukoze v telesu.

2. Zdravila, ki povečujejo učinke inkretina, in njihova uporaba pri sladkorni bolezni tipa 2

Mehanizmi delovanja zaviralcev DPP-4

Pri sladkorni bolezni tipa 2 je delovanje inkretina moteno, eksogeno dani GLP-1 pa lahko normalizira koncentracije tako na prazen želodec kot tudi po jedi [1-3, 32]. Dokazano je bilo, da je GLP-1 z dolgotrajnim subkutanim dajanjem bolnikom s sladkorno boleznijo tipa 2 (6 tednov), izboljšano delovanje celic b, zmanjšano glukozo in glikozilirani hemoglobin (HbA1c), povečana občutljivost perifernega insulina; poleg tega je bilo zabeleženo zmanjšanje telesne teže [41].

Vendar pa je obdobje kroženja endogenega ali eksogenega GLP-1 v krvi, kot je bilo že omenjeno, izredno kratko zaradi hitre inaktivacije inkretinov pod vplivom encima dipeptidil peptidaze-4, ki je odgovoren za začetno hitro razgradnjo GLP-1 in ISU [1, 3].

Za zagotovitev praktične uporabe nativnega GLP-1 kot novega sredstva pri zdravljenju diabetesa tipa 2 je priporočljivo preprečiti hitro razgradnjo GLP-1 z uporabo inhibitorjev DPP-4. Resničnost tega pristopa je bila dokazana med predkliničnimi študijami zaviralcev DPP-4 z uporabo modelov odpornosti na insulin, sladkorno boleznijo tipa 2, okvarjeno toleranco glukoze pri živalih, v kateri je bilo dokazano, da povečanje koncentracije intaktnega intaktnega hormona spremlja izboljšanje tolerance za glukozo Slika 1).

Uporaba inhibitorjev DPP-4, na podlagi katerih je doseženo povečanje vsebnosti GLP-1, je resnično fiziološki način za obnovitev oslabljenega izločanja glukoze, ki je odvisen od glukoze, in za popravljanje zvišanih ravni glukagona - ključnih motenj, ki so značilne za diabetes mellitus.

Poleg tega zaviralci DPP-4 v eksperimentu izvajajo protitumorsko delovanje, tako da stimulirajo produkcijo citokinov in kemokinov na transkripcijski ravni. Istočasno se znotraj neoplazme in limfnih vozlov v regionalnem odtočnem sistemu razvijejo adaptivne in genetsko določene oblike imunskega odziva, ki povzročajo močan antineoplastični učinek na številne tumorske modele pri miših [8, 11].

Mimetiki inkretina

Glede na mehanizem delovanja imajo zaviralci DPP-4 veliko skupnega z drugim novim razredom antidiabetičnih zdravil - tako imenovanih inkretinskih mimetikov. Ta zdravila posnemajo tudi naravne fiziološke mehanizme, ki zagotavljajo ustrezno glikemično kontrolo. Prvo zdravilo v tej skupini je bil droga (Byetta). Zdravilna učinkovina tega zdravila je eksenatid (sintetični eksendin-4). Zdravilo Byetta je odobrila ameriška agencija za hrano in zdravila (FDA) aprila 2005.

Eksenatid je sintetični analog beljakovin, ki ga najdemo v slini velikanske kuščarke Gila Monster na jugozahodu Združenih držav. Ta snov pomaga reptilu, ki se hrani zelo redko, vendar obilno, da bi se izognili nenadnim padcem koncentracije glukoze v krvi in ​​ohranili relativno stabilno raven.

Kot kažejo rezultati več kliničnih študij, parenteralno dajanje eksenatida zagotavlja zanesljiv nadzor glikemije (zmanjšanje glukoze v krvi tako na prazen želodec kot tudi po obroku), tudi pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki nimajo dovolj obstoječih peroralnih antidiabetikov. tudi pri največjih terapevtskih odmerkih. Poleg tega je v ozadju uporabe zdravila opazen še en ugoden terapevtski učinek - od odmerka odvisna izguba teže [10, 20, 25, 36]. Obstaja tudi razlog za domnevo, da je eksenatid neposredni stimulator neogeneze b-celic trebušne slinavke [18].

Razvijajo se in preizkušajo sintetični injekcijski analogi GLP-1, ki imajo zaradi nekaterih razlik v njihovi strukturi od naravnega GLP-1 daljši razpolovni čas [10].

Pri ustvarjanju inhibitorjev DPP-4 smo uporabili še en način: z delovanjem na encim, ki razgrajuje GLP-1, ta zdravila povečajo endogene ravni hormona GLP-1, ne da bi se zatekali k eksogeni aplikaciji sintetičnega inkretina. Poleg tega se za razliko od eksenatida, ki ga dajemo parenteralno, tvorijo inhibitorji DPP-4 v obliki trdnih oralnih dozirnih oblik.

Ongliza (Saksagliptin) - novo zdravilo iz skupine zaviralcev DPP-4

Trenutno je bilo odobrenih več zdravil iz skupine inhibitorjev DPP-4 za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2. Merckov Sitagliptin so odobrili ameriška uprava za hrano in zdravila oktobra 2006, Evropska agencija za zdravila pa marca 2007, vildagliptin pa Novartis je odobrila Evropska agencija za zdravila julija 2007. Znatno število drugih podjetij, vključno z ROSH in NovoNordisk, izvaja predklinična in klinična preskušanja potencialnih zaviralcev DPP-4. Leta 2009 je zdravilo Ongliz (saksagliptin) vstopilo na trg.

Onglise (saksagliptin) (BMS-477118; (S) -3-hidroksi-adamantilglicin-L-cis-4,5-metanoprolinni-thril) je inhibitor DPP-4, ki vsebuje nitril (slika 2) z molekulsko formulo C18H27N3O3 in molekulsko maso 333,4. Je močan selektivni, reverzibilni, konkurenčni zaviralec DPP-4 z inhibicijsko konstanto K = 0,6–1,3 nmol / l, kar odraža počasno vezavno sposobnost. V skladu s farmakokinetično študijo je zaviranje DPP-4 z Onglizo (saksagliptin) dvofazni proces, ki vključuje nastanek kompleksa reverzibilnega kovalentnega encimskega inhibitorja in disociacijo inhibitorja, tako da encim počasi uravnovesi med aktivno in neaktivno obliko [8].

Ongliza (saksagliptin) se po peroralni uporabi zlahka absorbira. Najvišjo raven v krvi Onglise (saksagliptin) in njegovega glavnega presnovka dosežemo po 2 oziroma 4 urah. Sočasno z jemanjem zdravila ne vpliva na farmakokinetične parametre zdravila Onglyz (saksagliptin). Vezanje Onglise (saksagliptina) in njegovih presnovkov na krvne beljakovine praktično ni opaziti, zato sprememba koncentracije beljakovin v plazmi pod določenimi pogoji (jetrna ali ledvična odpoved) ne vpliva na porazdelitev Onglyza (saksagliptina).

Uvod Onglazy (saksagliptin) pri bolnikih z DM tip 2 povzroči zaviranje DPP-4 v 24 urah. Po obremenitvi z glukozo to povzroči 2–3-krat povečanje ravni aktivnih krožečih inkretinov (vključno z GLP-1 in HIP), zaradi česar se povečajo koncentracije insulina in C-peptida ter zmanjša raven glukagona.

Onglise (saksagliptin) se presnavlja in vitro, da tvori aktivni presnovek (BMS-510849), katerega aktivnost je dvakrat nižja kot pri starševski molekuli. Ta biotransformacija poteka s sodelovanjem sistema citokroma P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) v jetrih. Pri jetrni insuficienci se koncentracija presnovka v krvi zmanjša (za 7–33%). Ongliza (saksagliptin) in njegov primarni presnovek sta močna zaviralca aktivnosti DPP-4 v krvni plazmi miši, podgan, psov, javanskih makakov, rezus opic in ljudi in vitro.

Ongliza (saksagliptin) in njegov metabolit se izločata iz telesa tako skozi ledvice kot tudi v jetrih. Povprečni ledvični očistek Onglize (saksagliptin) (približno 230 ml / min) je večji od običajne ravni ledvične filtracije (približno 120 ml / min), kar kaže na njeno aktivno izločanje preko ledvic. Približno 22% uvedenih oznak C14Oglyses (saksagliptin) so našli v blatu, delno izločeni iz žolča in delno predstavljajo neabsorbirani izhodni produkt.

Rezultati klinične študije saksagliptina v kombinaciji z drugimi antidiabetiki.

Kombinirana shema za primarno zdravljenje z Onglizo (saksagliptin) in metforminom so preučevali v študiji, ki je trajala 24 tednov in je vključevala 1306 predhodno nezdravljenih bolnikov s slabo nadzorovano sladkorno boleznijo tipa 2 (izhodiščni HbA1c = 9,5%) [24]. ]. Bolniki so bili randomizirani na monoterapijo z metforminom ali Onglizo (saksagliptin) (10 mg) ali kombinirano zdravljenje z zdravilom Ongliza (saksagliptin) (5 ali 10 mg) in metforminom (z začetnim odmerkom 500 mg na dan s povečanjem na 2000 mg na dan). Izkazalo se je, da je kombinirano zdravljenje učinkovitejše od obeh vrst monoterapije: oba odmerka zdravila Onglyz (saksagliptin) v kombinaciji z metforminom sta zmanjšala raven HbA1c za 2,5% od izhodiščne vrednosti, monoterapija z Onglizoy (saksagliptin) - le za 1,7%, in metformin - za 2,0%.

V randomizirani, s placebom nadzorovani dvojno slepi študiji, ki je vključevala 743 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 z nezadostnim glikemičnim nadzorom (HbA1c = 8%), ki so prejemali monoterapijo z metforminom (več kot 1500 mg / dan), je dodatek Onglise (saksagliptin) kot dodatno zdravljenje ( 24 tednov v odmerku 2,5; 5 ali 10 mg / dan) je znižala raven HbA1c za 0,7%; 0,8% oziroma 0,7%.

Na sl. 3 jasno kažejo rezultate te študije, ki kažejo dodatne pozitivne učinke, ko se zdravljenje z metforminom doda Onglizy (saksagliptin): zmanjšanje glukoze na tešče (za 1,33 mmol / l v primerjavi s placebom) in postprandially, kar je povzročilo izrazito zmanjšanje HbA1c; postprandialna nihanja glukoze so bila veliko manj pogosta. Ugotovljenih ni bilo nobenih statistično značilnih sprememb telesne teže bolnikov po zdravljenju s Anglizo (saksagliptin) kot tudi povečanjem manifestacij hipoglikemije v primerjavi s placebo skupino [9].

V drugi 24-tedenski študiji, ki je vključevala 768 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 z nezadostnim nadzorom z uporabo submaksimalnih odmerkov glibenklamida (HbA1c = 8,4%), po 4 tednih jemanja glibenklamida v odmerku 7,5 mg pri eni skupini bolnikov t dodatno je bil predpisan Ongliz (saksagliptin) (2,5 ali 5,0 mg / dan), v drugem pa se je odmerek glibenklamida povečal na največ (15 mg / dan). Onglise (saksagliptin) v obeh odmerkih je povečal učinkovitost zdravljenja v primerjavi z zvišanim odmerkom glibenklamida: HbA1c se je zmanjšal za 0,5-0,6% začetne ravni, medtem ko je približno 22% bolnikov doseglo ciljno raven HbA1c (pod 7%). v primerjavi z glibenklamidno skupino, v kateri se je HbA1c povečal za 0,1%. Dodajanje Onglise (saksagliptin), v nasprotju s povečanjem odmerka glibenklamida, je izboljšalo glikemijo na tešče in po obroku ter povečalo odziv b-celic na glukozo [37].

52-tedenska študija [40], v kateri je sodelovalo 858 odraslih bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so jemali več kot 1500 mg / dan metformina in ki so imeli raven HbA1c več kot 6,5-10%, je pokazala, da je dodajanje 5 mg temu zdravljenju. / dan Onglises (saksagliptin) je povzročil zmanjšanje HbA1c za 0,74%, kar je primerljivo z zmanjšanjem HbA1c za 0,80% v skupini, v katero je bil glipizid dodan monoterapiji z metforminom v povprečnem dnevnem odmerku 14,7 mg / dan. Razlika med skupinami je bila 0,06% (95% interval zaupanja od –0,05 do 0,16%). Dodatno zdravljenje z zdravilom Ongliza (saksagliptin) je spremljalo zmanjšanje telesne mase v primerjavi z glipizidom (–1,1 kg in + 1,1 kg;< 0,0001) и ощутимо меньшей частотой гипогликемий (3,0 vs. 36,3 %; p < 0,0001) без эпизодов тяжелой гипогликемии в группе Онглизы (саксаглиптина). Кроме случаев гипогликемии, частота других нежелательных эффектов, связанных с лечением, была значительно ниже у больных, получавших Онглизу (саксаглиптин) (9,8%), чем у принимавших глипизид (31,2 %).

V študiji [20] je bilo zdravilu Onglise (saksagliptin) dodano zdravljenje s tiazolidindionom (TZD) pri 565 bolnikih (izhodiščna vrednost HbA1c = 8,3%) z neustrezno nadzorovano hiperglikemijo z monoterapijo s stabilnimi odmerki TZD (pioglitazon 30 ali 45 mg, rosglitazon - 4 ali 8 mg, za več kot 12 tednov). Dodatek 2,5 ali 5,0 mg / dan zdravila Onglise (saksagliptin) po 24 tednih je povzročil izrazitejše zmanjšanje ravni HbA1c (–0,7 ali –0,9%) v primerjavi s placebo skupino (–0,3%). Ciljna raven HbA1c je bila dosežena pri 42% bolnikov, ki so prejemali Onglise (saksagliptin), in le pri 26% v kontrolni skupini. Glikemija na prazen želodec in postprandially (slika 4), kot tudi HOMA-2 indeks (ocena funkcije celic b) v skupini Onglise (saksagliptin), se je izboljšala, medtem ko se v skupini za primerjavo ni spremenila.

Nedavno so bili objavljeni rezultati prve vzporedne študije [41], ki je primerjala učinkovitost kombinacije z metforminom dveh zaviralcev DPP-4: Onglise (saksagliptin) in sitagliptina pri zdravljenju bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, pri katerih metformin ni zagotavljal ustrezne glikemične kontrole. Bolniki, ki so imeli 6,5-10% glikoziliranega hemoglobina s konstantnim odmerkom metformina 1500–3000 mg / dan, so bili naključno razporejeni v skupine, ki so poleg metformina prejemale tudi 5 mg Onglysa (saksagliptina) (n = 403) ali 100 mg sitagliptina (n = 398). ) Enkrat na dan. Po 18 tednih zdravljenja je bila razlika med začetno in končno ravnijo HbA1c pri bolnikih, ki so prejemali Ongliz (saksagliptin) ali sitagliptin, –0,52 oziroma –0,62% (razlika med skupinami 0,09%; 95% interval zaupanja - od 0,01%). 0,20%), kar se šteje za primerljivost rezultatov. Delež bolnikov, ki so med zdravljenjem dosegli terapevtski glikemični odziv (raven HbA1c ≤ 6,5%), je bil pri dveh skupinah bolnikov blizu, dosegel je 26,3% pri zdravljenju z zdravilom Ongliza (saksagliptin) in metforminom ter 29,1% s sitagliptinom in metforminom.. Obe vrsti zdravljenja so bolniki dobro prenašali, pogostnost in resnost neželenih učinkov sta bili primerljivi v obeh skupinah. Primeri hipoglikemije, večinoma blagih, so bili opaženi pri približno 3% bolnikov v vsaki skupini. Zmanjšanje telesne mase v obeh skupinah je bilo približno 0,4 kg. V skupinah, zdravljenih z Onglizom (saksagliptinom) ali sitagliptinom, ni bilo razlik v pogostnosti manifestacij najpogostejših pojavov, kot so okužbe sečil (5,7% in 5,3%), nazofaringitis (4,0 in 4,0%), driska. (2,5 in 2,5%). Tako je študija pokazala primerljive rezultate učinkovitosti kombinirane uporabe Onglise (saksagliptin) in sitagliptina z metforminom v smislu izboljšanega nadzora glikemije, varnosti in prenašanja zdravljenja. Poudariti je treba, da je bil podoben terapevtski učinek dosežen z odmerkom Ongliz (saksagliptin) 5 mg in sitagliptinom 100 mg, kar kaže na manjšo obremenitev encimskih in transportnih sistemov jeter in ledvic med dolgotrajnim dajanjem Ongliseja (saksagliptina) v primerjavi s sitagliptinom. Opozoriti je treba, da se Ongliz (saksagliptin) lahko predpisuje v stalnem odmerku 5 mg na dan pri bolnikih z blago do zmerno jetrno odpovedjo.

Ongliza (saksagliptin) je edini zaviralec DPP-4, ki ga lahko predpišemo bolnikom z zmerno do hudo ledvično insuficienco v odmerku 2,5 mg na dan. Uporaba drugih zaviralcev DPP-4, ki se trenutno uporabljajo v rutinski klinični praksi, ni priporočljiva.

Varnost in prenosljivost Onglyz (Saksagliptin)

Pomembna prednost antidiabetičnih sredstev iz skupine zaviralcev DPP-4 je dober varnostni profil. Glede na klinične študije bolniki to dobro prenašajo z Onglizom (saksagliptinom). Po jemanju zdravila ni bilo neželenih učinkov, kar potrjujejo rezultati laboratorijskih preiskav po 2 tednih jemanja zdravila Onglise (saksagliptin) v odmerku do 40 mg; uporaba zdravila tudi ni vplivala na parametre intervala QT na elektrokardiogramu [5].

Primeri hipoglikemije so redki. V študijah, ki so uporabljale različne odmerke zdravila, ni bilo očitnih stranskih učinkov, odvisnih od odmerka. Pogostost in obseg neželenih učinkov sta podobna tistim v kontrolni skupini (placebo). Najpogostejši so bili: glavobol, okužbe zgornjih dihal in sečil, nazofaringitis. Ni vpliva na število limfocitov ali posebej nevtrofilcev, kar negativno vpliva na imunski sistem. V rezultatih drugih laboratorijskih testov, vključno s testom delovanja jeter, niso bile ugotovljene nobene nepravilnosti [38].

Zdravilo Ongliza (saksagliptin) se dobro prenaša tudi kot del kombinirane terapije. Pri uporabi Onglises (saksagliptin) v kombinaciji z metforminom, glibenklamidom in TZD v primerjavi s kontrolno skupino bolnikov [21, 24, 37] niso ugotovili pomembnih razlik v pogostnosti in naravi neželenih učinkov.

Hipoglikemija

V terapevtskih odmerkih zdravila Onglise (saksagliptin) do 10 mg v izvedenih študijah ni bilo povečanja pogostnosti hipoglikemije v primerjavi s placebom. Pri monoterapiji so se simptomi hipoglikemije pojavili pri 6,3% bolnikov, ki so jemali Ongliz (saksagliptin) v majhnih odmerkih (2,5–40,0 mg), v primerjavi s 1,5% bolnikov v skupini s placebom in 13,6% tistih, ki so jemali visoke odmerke zdravila Onglise. (saksagliptin) (100 mg) [38].

V kombinaciji z Onglizejem (saksagliptinom) in glibenklamidom se je hipoglikemija pojavila pri 14% bolnikov, kar je primerljivo z rezultati pri skupini z navzgor titracijo glibenklamida (10%) [37]. Nizko pojavnost hipoglikemije so opazili pri kombinaciji Onglise (saksagliptin) s TZD (4,1 in 2,7% za odmerke 2,5 oziroma 5,0 mg) v primerjavi z 3,8% pri monoterapiji s TZD, potrjen pa je bil le en primer hipoglikemije. v skupini Onglizy (saksagliptin) 2,5 mg [21].

Tako pojav novih antidiabetičnih zdravil, katerih delovanje temelji na povečanju učinka endogenih inkretinov, odpira nove možnosti za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2. t Kljub dejstvu, da sta dva razreda teh zdravil (inhibitorji DPP-1 in analogi GLP) pripadali kemijsko različnim in strukturno neodvisnim spojinam, imajo podoben mehanizem delovanja, ki je sestavljen iz uravnavanja homeostaze glukoze z vplivanjem na sintezo insulina in glukagona, odvisne od glukoze, vpliva na porabo. hrano in spodbujanje himuma, proliferacijo in diferenciacijo b-celic trebušne slinavke. Pomembna prednost inhibitorjev DPP-4 je možnost njihove uporabe v obliki tablet, za razliko od injekcijskih analogov GLP. Prav tako je pomembno, da zaviralci DPP-4 ne povzročijo pomembnih stranskih učinkov, ne povečajo pogostnosti hipoglikemije in ne povzročijo povečanja telesne teže. Inhibitorji DPP-4 so učinkoviti kot monoterapija in v kombinaciji z metforminom, derivati ​​sulfonilsečnine, TZD. V večini opravljenih študij je dodajanje inhibitorja DPP-4 Anglizy (saksagliptin) dodatno znižalo raven glikoziliranega hemoglobina, primerljivo z uporabo dodatnih hipoglikemičnih sredstev drugih skupin. To še posebej velja v primerih, ko največji možni odmerki zdravil za zniževanje glukoze ne zagotavljajo zadostnega nadzora glukoze v krvi pri bolniku. Izvajanje novih obsežnih raziskav o uporabi zaviralcev DPP-4 bo pripomoglo k temu, da bo ta skupina zdravil zavzela stabilno mesto v strategiji zdravljenja sladkorne bolezni tipa 2. t