Dapagliflozin
- Preprečevanje
ZDRAVNIKI PREJEMNIH PRAZNIKOV SE DOVOLJUJEJO V PACIENTA SAMO DOKTORJA. TO NAVODILA SAMO ZA MEDICINSKE DELAVCE.
Opis zdravilne učinkovine Dapagliflozin / Dapagliflozinum.
Formula: C21H25C106, kemijsko ime: (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [4-kloro-3- (4-etoksibenzil) fenil] -6- (hidroksimetil) tetrahidro-2H-piran-3,4 5-triol.
Farmakološka skupina: presnovki / hipoglikemični sintetični in drugi načini.
Farmakološko delovanje: hipoglikemično.
Farmakološke lastnosti
Dapagliflozin je močan selektivni reverzibilni inhibitor (inhibicijska konstanta je 0,55 nM) natrijevega glukoznega transporterja druge vrste. Natrijev glukozni transporter drugega tipa je selektivno izražen v ledvicah in se ne zazna v več kot 70 drugih telesnih telesih (vključno s skeletnimi mišicami, jetri, maščobnim tkivom, mehurjem, mlečnimi žlezami, možgani). Drugi natrijev glukozni natrijev transporter je glavni nosilec, ki sodeluje v procesu ponovnega privzema glukoze v ledvičnih tubulih. Resorpcija glukoze v ledvičnih tubulih pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 se kljub hiperglikemiji nadaljuje. Dapagliflozin, ki zavira prenos glukoze v ledvice, zmanjšuje njegovo reapsorpcijo v tubulih ledvic, kar vodi do izločanja glukoze s pomočjo ledvic. Posledično se zmanjša raven glukoze na tešče in po zaužitju ter glikozilirani hemoglobin pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Glukozurni učinek (izločanje glukoze v urinu) je opažen že po prvem odmerku dapagliflozina, vztraja naslednji dan in traja zdravljenje. Količina glukoze, ki jo izločajo ledvice zaradi tega mehanizma, je odvisna od hitrosti glomerularne filtracije in koncentracije glukoze v krvi. Dapagliflozin ne vpliva na normalno tvorbo endogene glukoze kot odgovor na hipoglikemijo. Učinek dapagliflozina ni odvisen od občutljivosti insulina in njegovega izločanja. V kliničnih študijah dapagliflozina so opazili izboljšanje delovanja beta celic. Dapagliflozin zavira natrijev glukozo, ki ga spremljajo šibki diuretični in prehodni natriuretični učinki. Izločanje glukoze preko ledvic, ki ga povzroča dapagliflozin, spremlja izguba kalorij in izguba telesne mase. Dapagliflozin ne vpliva na druge transporterje glukoze, ki prenašajo glukozo v periferna tkiva, in je več kot 1.400-krat bolj selektiven za natrijev glukozni transporter drugega tipa kot prvi tip natrijevega glukoznega transporterja, ki je glavni transporter v črevesju in je odgovoren za absorpcije glukoze.
Ko so bolniki z diabetesom tipa 2 in zdravimi prostovoljci jemali dapagliflozin, se je količina glukoze, ki jo izločajo ledvice, povečala. Pri jemanju zdravila v odmerku 10 mg na dan za 12 tednov pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 na dan, se ledvice izločajo približno 70 g glukoze (kar ustreza 280 kcal na dan). Pri bolnikih z diabetesom mellitusom tipa 2, ki jemljejo dapagliflozin dolgo časa (do 2 leti) v odmerku 10 mg na dan, se je ves čas zdravljenja ohranilo izločanje glukoze.
Pri uporabi dapagliflozina izločanje glukoze preko ledvic vodi tudi do povečanja volumna urina in osmotske diureze. Povečanje volumna urina pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so jemali dapagliflozin v odmerku 10 mg na dan, se je ohranilo 12 tednov in je bilo približno 375 ml na dan. Povečanje volumna urina je spremljalo prehodno in rahlo povečanje izločanja natrija v ledvicah, ki ni povzročilo spremembe v ravni natrija v plazmi.
Pri zaužitju se dapagliflozin popolnoma in hitro absorbira v prebavnem traktu. Dapagliflozin lahko jemljete med obrokom in zunaj njega. Največja koncentracija dapagliflozina v serumu je običajno dosežena v 2 urah po zaužitju na prazen želodec. Vrednosti največje koncentracije in površine pod krivuljo koncentracija-čas se povečajo sorazmerno z odmerkom dapagliflozina. Ob zaužitju 10 mg zdravila je absolutna biološka uporabnost dapagliflozina 78%. Pri zdravih prostovoljcih jemanje je imelo zmeren učinek na farmakokinetiko dapagliflozina. Živila z visoko vsebnostjo maščob so v primerjavi s teškim odmerkom znižala najvišjo koncentracijo dapagliflozina za 50%, podaljšala čas do maksimalne koncentracije v serumu za približno 1 uro, vendar niso vplivala na območje pod krivuljo koncentracija-čas. Te spremembe niso klinično pomembne. Dapagliflozin se veže na plazemske beljakovine za približno 91%; ta indikator se ni spremenil pri bolnikih z različnimi boleznimi, na primer z okvarjenim delovanjem jeter ali ledvic. Dapagliflozin je C-vezan glukozid, katerega aglikon je povezan z glukozo z vezjo ogljik-ogljik, kar zagotavlja njeno stabilnost proti glukozidazam. Dapagliflozin se presnavlja v večinoma neaktivni presnovek, dapagliflozin-3-O-glukuronid. Dapagliflozin-3-O-glukuronid nastaja s sodelovanjem encima uridin difosfat-glukuronoziltransferaze 1A9, ki je prisoten v ledvicah in jetrih, in izoencimi citokroma CYP so manj vključeni v presnovo. Pri dajanju 50 mg dapagliflozina, označenega z radioaktivnim ogljikom, se 61% odmerka presnovi v dapagliflozin-3-O-glukuronid, kar predstavlja 42% celotne serumske radioaktivnosti. Nespremenjen dapagliflozin predstavlja 39% celotne serumske radioaktivnosti. Preostali presnovki ločeno ne presegajo 5% celotne serumske radioaktivnosti. Dapagliflozin-3-O-glukuronid in drugi presnovki nimajo farmakološkega delovanja. Po enkratnem odmerku dapagliflozina peroralno v odmerku 10 mg je bil povprečni razpolovni čas iz plazme pri zdravih prostovoljcih 12,9 ur. Dapagliflozin in njegovi presnovki se večinoma izločajo skozi ledvice, manj kot 2% se izloči v nespremenjeni obliki. Pri dajanju 50 mg dapagliflozina, označenega z radioaktivnim ogljikom, je bilo ugotovljenih 96% radioaktivnosti: v urinu - 75%, v blatu - 21%. Približno 15% radioaktivnosti, ki so jo odkrili v blatu, je bil nespremenjen dapagliflozin.
Pri bolnikih z blago ali zmerno jetrno insuficienco so bile srednje vrednosti najvišje koncentracije in površine pod krivuljo koncentracija-čas za dapagliflozin za 12% in 36% večje v primerjavi z zdravimi prostovoljci. Te razlike niso klinično pomembne, zato v primeru jetrne insuficience ni potrebna blaga in zmerna stopnja prilagoditve odmerka dapagliflozina. Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (razred C po Child-Pughu) so bile srednje vrednosti najvišje koncentracije in območja pod koncentracijsko krivuljo - čas dapagliflozina za 40% oziroma 67% višji v primerjavi z zdravimi prostovoljci.
V ravnovesju je bila sistemska izpostavljenost dapagliflozinu pri bolnikih z diabetesom mellitusom tipa 2 in z blago, zmerno ali hudo odpovedjo ledvic, ki je bila določena z očistkom yogeksola, 32%, 60% in 87% višja kot pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 t in normalno delovanje ledvic. Raven glukoze, ki se izloča skozi ledvice v času, ko se dapagliflozin vzame v ravnovesju, je odvisna od funkcionalnega stanja ledvic. Pri bolnikih z diabetesom mellitusom tipa 2 in normalnim delovanjem ledvic ter z blago, zmerno in hudo ledvično insuficienco je bilo 85, 52, 18, 11 g glukoze na dan. Ni znano, ali hemodializa vpliva na izpostavljenost dapagliflozinu. Pri zdravih prostovoljcih in pri bolnikih z različno resnostjo ledvične insuficience ni bilo razlik v vezavi dapagliflozina na beljakovine v plazmi.
Pri bolnikih, mlajših od 70 let, ni bilo klinično značilnega povečanja izpostavljenosti dapagliflozinu (ne upošteva se drugih dejavnikov razen starosti). Lahko pa pričakujemo povečanje izpostavljenosti dapagliflozinu zaradi zmanjšanja delovanja ledvic, kar je povezano s starostjo. Podatki o izpostavljenosti pri bolnikih, starejših od 70 let, so nezadostni.
Klinično pomembnih razlik v sistemski izpostavljenosti dapagliflozinu med predstavniki belcev, mongoloidov in negroidov ni bilo.
Pri ženskah v ravnovesju je povprečna vrednost območja pod koncentracijsko krivuljo, da je čas dapagliflozina za 22% višji od časa pri moških.
Pri povečani telesni masi so opažene nižje vrednosti izpostavljenosti dapagliflozina. Zato lahko pri bolnikih z nizko telesno maso pride do rahlega povečanja izpostavljenosti dapagliflozinu in pri bolnikih s povečano telesno maso zmanjšanje izpostavljenosti zdravilu. Vendar te razlike niso klinično pomembne.
Indikacije
Sladkorna bolezen tipa 2 poleg vadbe in prehrane za izboljšanje glikemične kontrole kot monoterapije; začetek kombiniranega zdravljenja z metforminom in ustreznost tega zdravljenja; dodatki zdravljenja z metforminom, derivati sulfonilsečnine (vključno v kombinaciji z metforminom), zaviralci dipeptidil peptidaze 4 (vključno v kombinaciji z metforminom), tiazolidindion, insulin (vključno v kombinaciji z enim ali dvema hipoglikemičnimi peroralnimi pripravki), če ni ustreznega glikemičnega nadzora na zdravljenje.
Način uporabe dapagliflozina in odmerek
Dapagliflozin se jemlje peroralno, ne glede na obrok. Odmerek zdravila se določi individualno. Priporočeni odmerek zdravila je 10 mg enkrat na dan.
Pri blagih ali zmernih kršitvah funkcionalnega stanja jeter ni treba prilagajati odmerka dapagliflozina. Pri hudo okvarjenem delovanju jeter je priporočeni začetni odmerek 5 mg; Odmerek se lahko z dobro prenašanjem poveča na 10 mg.
Učinkovitost dapagliflozina je odvisna od delovanja ledvic. V primeru blage okvare ledvic odmerka zdravila ni treba prilagajati. Pri zmerni okvari ledvic se učinkovitost zdravljenja zmanjša, za hude motnje pa je verjetno odsoten. Dapagliflozin je kontraindiciran pri bolnikih z zmerno do hudo ledvično insuficienco (očistek kreatinina manj kot 60 ml / min ali hitrost glomerulne filtracije manj kot 60 ml / min / 1,73 m2) ali z zaključno ledvično insuficienco. Med bolniki z zmerno insuficienco ledvic, ki so prejemali dapagliflozin, se je povečala koncentracija fosforja, kreatinina, paratiroidnega hormona in arterijske hipotenzije.
Da bi zmanjšali tveganje za hipoglikemijo pri deljenju dapagliflozina z insulinskimi pripravki ali zdravili, ki povečajo izločanje insulina (npr. Derivati sulfonilsečnine), bo morda treba zmanjšati odmerek insulinov ali zdravil, ki povečajo izločanje insulina.
Priporočljivo je nadzorovati delovanje ledvic: pred začetkom zdravljenja z dapagliflozinom in nato enkrat na leto pred uporabo sočasnih zdravil, ki lahko zmanjšajo delovanje ledvic, in nato občasno; v nasprotju s funkcijskim stanjem ledvic, skoraj do zmerne, vsaj 2 do 4 krat na leto.
Dapagliflozin poveča diurezo, ki jo spremlja rahlo znižanje krvnega tlaka. Pri bolnikih z zelo visoko koncentracijo glukoze v krvi je lahko diuretični učinek bolj izrazit.
Pri bolnikih, pri katerih lahko znižanje krvnega tlaka, povzročeno z dapagliflozinom, predstavlja tveganje, na primer pri bolnikih z arterijsko hipotenzijo v anamnezi, kardiovaskularnimi boleznimi v anamnezi, bolnikih, ki prejemajo antihipertenzivno zdravljenje ali pri starejših bolnikih, je potrebna previdnost.
Pri uporabi dapagliflozina se priporoča skrbno spremljanje stanja volumna in ravni elektrolitov v krvi (npr. Merjenje krvnega tlaka, fizični pregled, laboratorijski testi, vključno s hematokritom) v povezavi s povezanimi stanji, ki lahko povzročijo zmanjšanje volumna krvi v obtoku. Z zmanjšanjem volumna krvi v obtoku je treba začasno prekiniti jemanje dapagliflozina pred popravkom tega stanja.
Glede na študije na živalih, dapagliflozin ni pokazal mutagenih ali rakotvornih lastnosti. Pri obravnavi primerov razvoja tumorjev različnih organskih sistemov je bilo relativno tveganje, povezano z dapagliflozinom, večje od 1 pri nekaterih tumorjih (dojka, prostata, mehur) in pod 1 za druge (na primer limfatični sistem, kri, urinarni sistem, jajčniki). na splošno brez povečanja tveganja za razvoj tumorjev, povezanih z dapagliflozinom. Povečano ali zmanjšano tveganje ni bilo statistično pomembno za noben organski sistem. Glede na pomanjkanje informacij o razvoju tumorjev v predkliničnih študijah in kratkem latentnem obdobju med prvo izpostavljenostjo dapagliflozinom in diagnozo tumorja je vzročna povezava ocenjena kot malo verjetna. Ker številčno neravnovesje tumorjev mehurja, prsi in prostate zahteva posebno pozornost, se bo študija tega vprašanja nadaljevala v okviru postregistracijskih študij.
Pri zdravljenju pielonefritisa ali urosepsa je treba razmisliti o možnosti začasne prekinitve zdravljenja z dapagliflozinom, saj lahko izločanje glukoze s pomočjo ledvic spremlja povečano tveganje za razvoj okužb sečil.
Pri starejših bolnikih obstaja večja verjetnost, da imajo okvarjeno ledvično funkcijo in / ali uporabo antihipertenzivnih zdravil, ki lahko delujejo na delovanje ledvic (npr. Antagonisti receptorjev angiotenzina II, zaviralci angiotenzinske konvertaze).
V skupini bolnikov, starejših od 65 let, se je pri večini bolnikov, ki so prejemali dapagliflozin, v primerjavi s placebom pojavili neželeni učinki, povezani z okvarjenim delovanjem ledvic ali odpovedjo ledvic. Najpogostejši neželeni dogodek, ki je povezan z okvarjenim delovanjem ledvic, je bilo povečanje plazemskega kreatinina, večina primerov je bila reverzibilna in prehodna.
Pri starejših bolnikih je lahko tveganje za zmanjšanje volumna krvi večje, pri starejših bolnikih pa so diuretiki bolj verjetni. Med bolniki, starejšimi od 65 let, je večina bolnikov, ki so prejemali dapagliflozin, imela neželene učinke, ki so bili povezani z zmanjšanjem volumna krvi v obtoku. Izkušnje z uporabo zdravila pri bolnikih, starejših od 75 let, so omejene. Pri tej populaciji bolnikov je kontraindiciran za začetek zdravljenja z dapagliflozinom.
Izkušnje z uporabo dapagliflozina pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem I-II funkcionalnega razreda po klasifikaciji New York Heart Association so omejene. V kliničnih študijah dapagliflozin ni bil uporabljen pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem funkcionalnega razreda III - IV po klasifikaciji New York Heart Association.
Pri uporabi dapagliflozina so opazili povečanje hematokrita, zato je potrebna previdnost pri bolnikih s povečano vrednostjo hematokrita.
Pri bolnikih, ki jemljejo dapagliflozin, bodo rezultati testiranja glukoze v urinu pozitivni zaradi mehanizma delovanja zdravila.
Študije o vplivu dapagliflozina na sposobnost vožnje vozil in strojev niso bile izvedene.
Kontraindikacije
Preobčutljivost, diabetična ketoacidoza, diabetes mellitus tipa 1, ledvična odpoved v končnem stadiju, zmerna do huda huda ledvična odpoved (hitrost glomerularne filtracije pod 60 ml / min / 1,73 m2), kombinirana uporaba diuretikov zanke, zmanjšan volumen cirkulirajoče krvi (npr. akutne bolezni (kot so bolezni prebavil), nosečnost, obdobje dojenja, starost pod 18 let (varnost in učinkovitost ni dokazana), starejši bolniki, stari 75 let in več e (za začetek zdravljenja), dedna intoleranca za laktozo, pomanjkanje laktaze, intoleranca za glukozo-galaktozo.
Omejitve uporabe. T
Huda jetrna odpoved, tveganje za zmanjšanje volumna krvi, okužba sečil, povečan hematokrit, kronično srčno popuščanje, starejši bolniki.
Uporaba med nosečnostjo in dojenjem
Uporaba dapagliflozina je kontraindicirana med nosečnostjo in med dojenjem. Uporaba dapagliflozina med nosečnostjo ni raziskana. Pri diagnosticiranju nosečnosti je treba zdravljenje z dapagliflozinom prekiniti. Ni znano, ali se dapagliflozin in / ali njegovi presnovki v materinem mleku izločajo, tveganja za otroka ni mogoče izključiti.
Neželeni učinki Dapagliflozina
Sečni sistem: vulvovaginitis, balanitis, okužba sečil, vulvovaginalna glivična okužba, vaginalna okužba, vulvovaginalna kandidiaza, glivična okužba spolnih organov, genitalna kandidiaza, kandidalni balanitis, infekcija penisa, bakterijski vaginitis, vulvitis, absces, adenodenalitis, vulvovaginalna okužba, poliurija, nokturija, polakijuurija, povečana diureza.
Prebavni sistem: slabost, zaprtje, zdravilni hepatitis, avtoimunski hepatitis.
Laboratorijski in instrumentalni podatki: dislipidemija, povečan hematokrit, povečana koncentracija kreatinina v krvi, povečana koncentracija sečnine v krvi, hipoglikemija, povečana koncentracija obščitničnega hormona.
Drugo: povečano znojenje, bolečine v hrbtu, zmanjšanje volumna v krvi, žeja, omotica, izpuščaj, dehidracija, hipovolemija, hipotenzija, alergijske reakcije.
Interakcija dapagliflozina z drugimi snovmi
Študije o sodelovanju zdravih prostovoljcev v regiji glimepirid, metformin, pioglitazon, sitagliptin.
V študijah interakcij z zdravimi prostovoljci, ki so večinoma jemali en odmerek dapagliflozina, dapagliflozin ni vplival na farmakokinetiko varfarina ali antikoagulantnega učinka, ki ga ocenjuje mednarodno normalizirano razmerje.
V študijah interakcij z zdravimi prostovoljci, ki so večinoma jemali en odmerek dapagliflozina, dapagliflozin ni vplival na farmakokinetiko digoksina.
Pri uporabi dapagliflozina s karbamazepinom, fenitoinom in fenobarbitalom ni pričakovati klinično pomembnih interakcij.
Ko se dapagliflozin in mefenaminska kislina uporabljata skupaj, se je sistemska izpostavljenost dapagliflozinu povečala za 55%, vendar brez klinično pomembnega učinka na dnevno izločanje glukoze preko ledvic.
Pri sočasni uporabi dapagliflozina in rifampicina se je sistemska izpostavljenost dapagliflozinu zmanjšala za 22%, vendar brez klinično pomembnega učinka na dnevno izločanje glukoze preko ledvic.
V študijah interakcij z zdravimi prostovoljci, ki so večinoma jemali en odmerek dapagliflozina, simvastatin ni vplival na farmakokinetiko dapagliflozina. Uporaba enkratnega odmerka 20 mg dapagliflozina in simvastatina je povzročila povečanje površine pod koncentracijsko krivuljo - čas simvastatina za 19% in simvastatinske kisline za 31%.
Dapagliflozin lahko poveča diuretični učinek zanke in tiazidnih diuretikov ter poveča tveganje za arterijsko hipotenzijo in dehidracijo.
Presnova dapagliflozina je v glavnem posledica konjugacije glukuronida pod vplivom uridin difosfat glukuronozil transferaze 1A9. Študije in vitro dapagliflozin ne zavira izoencimov citokroma P450: CYP2A6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4, in ni povzročil izoencimov CYP2B6, CYP1A2, CYP3A4. Zato ni pričakovati, da dapagliflozin deluje na presnovni očistek spremljajočih zdravil, ki jih presnavljajo ti izoencimi.
Med uporabo insulina in zdravil, ki povečujejo izločanje insulina, se lahko razvije hipoglikemija. Da bi zmanjšali tveganje za hipoglikemijo, medtem ko se dapagliflozin daje s pripravki insulina ali zdravili, ki povečajo izločanje insulina, bo morda treba zmanjšati odmerek insulinov ali zdravil, ki povečajo izločanje insulina.
Učinkov prehrane, kajenja, pitja alkohola in jemanja zeliščnih pripravkov na parametre farmakokinetike dapagliflozina niso preučevali.
Preveliko odmerjanje
Zdravi prostovoljci dobro prenašajo dapagliflozin in je varna, če se jemlje enkrat v odmerkih do 500 mg (50-kratni priporočeni odmerek). Glukoza je bila določena v urinu po jemanju zdravila (po jemanju odmerka 500 mg vsaj 5 dni), medtem ko ni bilo primerov elektrolitskega neravnovesja, hipotenzije, dehidracije in klinično pomembnega učinka na interval QTc. Incidenca hipoglikemije je bila podobna pogostnosti s placebom. V kliničnih študijah pri zdravih prostovoljcih in bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so zdravilo jemali enkrat v odmerkih do 100 mg (10-kratni največji priporočeni odmerek) 14 dni, je bila pogostnost hipoglikemije nekoliko višja kot pri placebu in ne odvisen od odmerka. Incidenca neželenih učinkov, vključno z arterijsko hipotenzijo in dehidracijo, je bila podobna pogostnosti v skupini, ki je prejemala placebo, brez klinično pomembnih sprememb, ki so bile odvisne od odmerka, vključno z biomarkerji delovanja ledvic, koncentracij elektrolitov v plazmi.
V primeru prevelikega odmerjanja dapagliflozina je treba izvajati podporno zdravljenje ob upoštevanju bolnikovega stanja. Izločanja dapagliflozina s hemodializo niso proučevali.
Dapagliflozin (Dapagliflozin)
Vsebina
Rusko ime
Latinsko ime snovi Dapagliflozin
Kemijsko ime
Bruto formula
Farmakološka skupina snovi Dapagliflozin
Nosološka klasifikacija (ICD-10)
CAS koda
Značilne snovi Dapagliflozin
Hipoglikemično peroralno sredstvo je zaviralec natrijevega odvisnega glukoze tipa 2 (SGLT2).
Farmakologija
Selektivni reverzibilni zaviralec natrijevega glukoze tipa 2 (SGLT2) (konstanta inhibicije (K)i) - 0,55 nmol). SGLT2 se selektivno izraža v ledvicah in ga ne najdemo v več kot 70 drugih telesnih telesih (vključno z jetri, skeletnimi mišicami, maščobnim tkivom, mlečnih žlezah, mehurju in možganih). SGLT2 je glavni nosilec, ki sodeluje v procesu reabsorpcije glukoze v ledvičnih tubulih. Reabsorpcija glukoze v ledvičnih tubulih pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 se kljub hiperglikemiji nadaljuje. Z zaviranjem ledvičnega prenosa glukoze dapagliflozin zmanjša njegovo reapsorpcijo v ledvičnih tubulih, kar povzroči izločanje glukoze iz ledvic. Rezultat dapagliflozina je zmanjšanje koncentracij glukoze na tešče in postprandialno koncentracijo ter zmanjšanje koncentracije glikoziliranega Hb pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. t
Izločanje glukoze (glukozurni učinek) opazimo že po prvem odmerku, traja 24 ur in traja zdravljenje. Količina glukoze, ki jo izločajo ledvice zaradi tega mehanizma, je odvisna od koncentracije glukoze v krvi in GFR. Dapagliflozin ne vpliva na normalno proizvodnjo endogene glukoze kot odgovor na hipoglikemijo. Učinek dapagliflozina ni odvisen od izločanja insulina in občutljivosti na insulin. V kliničnih študijah dapagliflozina so opazili izboljšanje delovanja beta celic (test HOMA, ocena modela homeostaze).
Izločanje glukoze preko ledvic, ki ga povzroča dapagliflozin, spremlja izguba kalorij in izguba telesne mase. Dapagliflozin zavira natrijev glukozo, kar spremlja šibek diuretik in prehodni natriuretični učinek.
Dapagliflozin ne vpliva na druge transporterje glukoze, ki prenašajo glukozo v periferna tkiva, in je več kot 1400-krat bolj selektiven za SGLT2 kot SGLT1, glavni transporter v črevesju, ki je odgovoren za absorpcijo glukoze.
Po zaužitju dapagliflozina pri zdravih prostovoljcih in bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 so opazili povečanje količine glukoze, ki jo izločajo ledvice. Pri prejemanju dapagliflozina v odmerku 10 mg / dan 12 tednov se je ledvica izločila približno 70 g glukoze na dan (kar ustreza 280 kcal / dan). Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so prejemali dapagliflozin v odmerku 10 mg / dan dolgo časa (do 2 leti), se je izločanje glukoze ohranjalo ves čas zdravljenja.
Izločanje glukoze preko ledvic z dapagliflozinom povzroči tudi osmotsko diurezo in povečanje volumna urina. Povečanje volumna urina pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so prejemali dapagliflozin v odmerku 10 mg / dan, so vzdrževali 12 tednov in je bilo približno 375 ml / dan.
Povečanje volumna urina je spremljalo majhno in prehodno povečanje izločanja natrija preko ledvic, kar ni povzročilo spremembe koncentracije natrija v serumu. Načrtovana analiza rezultatov 13 s placebom kontroliranih študij je pokazala zmanjšanje SBP za 3,7 mm Hg. Čl. in oče na 1,8 mm Hg. Čl. v 24. tednu zdravljenja z dapagliflozinom v odmerku 10 mg / dan v primerjavi z zmanjšanjem SBP in DAD za 0,5 mm Hg. Čl. v skupini s placebom. Podobno znižanje krvnega tlaka so opazili v 104 tednih zdravljenja.
Pri uporabi dapagliflozina v odmerku 10 mg / dan pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z nezadostnim nadzorom glikemije in arterijsko hipertenzijo, ki prejemajo blokatorje receptorjev angiotenzina II, zaviralce ACE, vključno z v kombinaciji z drugimi antihipertenzivnimi zdravili je prišlo do zmanjšanja glikiranega Hb za 3,1% in zmanjšanja SBP za 4,3 mm Hg. Čl. po 12 tednih zdravljenja v primerjavi s placebom.
Absorpcija. Po zaužitju se dapagliflozin hitro in popolnoma absorbira v prebavnem traktu in ga lahko jemljete med obrokom in zunaj njega. Smaks običajno doseže v 2 urah po zaužitju na prazen želodec. C vrednostimaks in AUC se povečata sorazmerno z odmerkom dapagliflozina. Absolutna biološka uporabnost dapagliflozina pri peroralni uporabi v odmerku 10 mg je 78%. Pri zdravih prostovoljcih jemanje je imelo zmeren učinek na farmakokinetiko dapagliflozina. Hranjenje z visoko vsebnostjo maščob Cmaks dapagliflozin 50%, podaljšan Tmaks približno 1 uro, vendar ni vplivalo na AUC v primerjavi s tešče. Te spremembe niso klinično pomembne.
Distribucija Dapagliflozin je približno 91% vezan na beljakovine v plazmi. Pri bolnikih z različnimi boleznimi, kot so bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic ali jeter, se ta indikator ni spremenil.
Presnova. Dapagliflozin je C-vezan glikozid, katerega aglikon je povezan z glukozo z vezjo ogljik-ogljik, ki zagotavlja njeno stabilnost proti glukozidazam. Povprečno T1/2 Pri zdravih prostovoljcih je 12,9 ure po enkratnem odmerku dapagliflozina peroralno v odmerku 10 mg. Dapagliflozin se presnavlja v obliki neaktivnega presnovka dapagliflozin-3-O-glukuronida.
Po zaužitju 50 mg 14 C-dapagliflozina se 61% sprejetega odmerka presnovi v dapagliflozin-3-O-glukuronid, kar predstavlja 42% celotne radioaktivnosti v plazmi (po AUC). 0–12). Nespremenjeni dapagliflozin predstavlja 39% celotne radioaktivnosti v plazmi. Deleži drugih presnovkov ne presegajo 5% celotne radioaktivnosti v plazmi. Dapagliflozin-3-O-glukuronid in drugi presnovki nimajo farmakološkega učinka. Dapagliflozin-3-O-glukuronid tvorijo encim uridin difosfat glukuronozil transferaza 1A9 (UGT1A9), ki je prisoten v jetrih in ledvicah, in citokrom CYP izoencimi so v manjši meri vključeni v presnovo.
Izpeljava. Dapagliflozin in njegovi presnovki se izločajo predvsem skozi ledvice in le manj kot 2% se izloči v nespremenjeni obliki. Po zaužitju 50 mg 14 C-dapagliflozina je bilo ugotovljenih 96% radioaktivnosti - 75% v urinu in 21% v blatu. Približno 15% radioaktivnosti v iztrebkih je imelo nespremenjen dapagliflozin.
Posebne skupine bolnikov
Okvarjeno delovanje ledvic. V stanju ravnovesja (povprečna AUC) je bila sistemska izpostavljenost dapagliflozinu pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in z blago, zmerno ali hudo odpovedjo ledvic (določena z očistkom yokeksola) za 32, 60 in 87% višja kot pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa mellitus 2 in normalno delovanje ledvic. Količina glukoze, ki jo preko dneva izločajo ledvice med jemanjem dapagliflozina v ravnovesnem stanju, je bila odvisna od stanja delovanja ledvic. Pri bolnikih z diabetesom mellitusom tipa 2 in normalnim delovanjem ledvic ter z blago, zmerno ali hudo odpovedjo ledvic so na dan odstranili 85, 52, 18 oziroma 11 g glukoze. Pri zdravih prostovoljcih in pri bolnikih z različno resnostjo ledvične insuficience ni bilo razlik v vezavi dapagliflozina na beljakovine v plazmi. Ni znano, ali hemodializa vpliva na izpostavljenost dapagliflozinu.
Motnje delovanja jeter. Pri bolnikih z blago do zmerno jetrno insuficienco so srednje vrednosti Cmaks in AUC dapagliflozina v primerjavi z zdravimi prostovoljci sta bila 12 oziroma 36% višja. Te razlike niso klinično pomembne, zato prilagajanje odmerka dapagliflozina pri blagi in zmerni jetrni insuficienci ni potrebno. Pri bolnikih s hudo jetrno insuficienco (razred C po lestvici Child-Pugh) so srednje vrednosti Cmaks in AUC dapagliflozina so bile 40 in 67% višje v primerjavi z zdravimi prostovoljci.
Starejša starost (> 65 let). Pri bolnikih, mlajših od 70 let, ni bilo klinično pomembnega povečanja izpostavljenosti (razen če so bili upoštevani drugi dejavniki kot starost). Vendar se lahko poveča izpostavljenost zaradi zmanjšanja ledvične funkcije, povezane s starostjo. Podatki o izpostavljenosti pri bolnikih, starejših od 70 let, niso zadostni.
Paul Pri ženskah je povprečna AUC v ravnotežju za 22% višja kot pri moških.
Race. Klinično pomembnih razlik v sistemski izpostavljenosti med predstavniki rase kavkaza, negroidov in mongoloidov ni bilo.
Telesna teža Označene so nižje vrednosti izpostavljenosti za povečano telesno težo. Zato lahko pri bolnikih z nizko telesno maso pride do rahlega povečanja izpostavljenosti, pri bolnikih s povečano telesno maso pa lahko opažamo zmanjšanje izpostavljenosti dapagliflozinu. Vendar te razlike niso klinično pomembne.
Uporaba snovi Dapagliflozin
Sladkorna bolezen tipa 2 poleg diete in telesne vadbe izboljša urejenost glikemije kot:
- dodatki zdravljenja z metforminom, derivati sulfonilsečnine (vključno v kombinaciji z metforminom), tiazolidindioni, zaviralci DPP-4 (vključno v kombinaciji z metforminom), pripravki insulina (vključno v kombinaciji z eno ali dva hipoglikemična zdravila za peroralno dajanje), če ni ustreznega glikemičnega nadzora;
- zdravljenje z metforminom in primernost te terapije.
Kontraindikacije
Povečana individualna občutljivost na dapagliflozin; diabetes tipa 1; diabetična ketoacidoza; zmerna do huda ledvična odpoved (GFR 2) ali končna odpoved ledvic; nosečnost in dojenje; starosti do 18 let (varnost in učinkovitost nista raziskani); bolniki, ki dobivajo diuretike zanke (glejte "Interakcije") ali z zmanjšanim BCC, na primer zaradi akutnih bolezni (kot so prebavila); starejših bolnikih, starih 75 let in več (za začetek zdravljenja).
Omejitve uporabe. T
Huda jetrna odpoved; okužba sečil; tveganje upadanja BCC; kronično srčno popuščanje; povečan hematokrit.
Uporaba med nosečnostjo in dojenjem
Kategorija delovanja na plod s strani FDA - C.
Dapagliflozin je kontraindiciran med nosečnostjo (uporabe med nosečnostjo niso preučevali). Če se ugotovi nosečnost, je treba zdravljenje z dapagliflozinom prekiniti.
Ni znano, ali dapagliflozin in / ali njegovi neaktivni presnovki v materino mleko. Tveganja za dojenčke in dojenčke ni mogoče izključiti. Dapagliflozin je kontraindiciran med dojenjem.
Neželeni učinki Dapagliflozina
Pregled varnostnega profila
Vnaprej načrtovana analiza zbranih podatkov je vključevala rezultate 12 s placebom kontroliranih študij, v katerih je 1.193 bolnikov jemalo dapagliflozin v odmerku 10 mg, 1.393 bolnikov pa je prejemalo placebo.
Skupna incidenca neželenih učinkov (kratkotrajna terapija) pri bolnikih, ki so jemali dapagliflozin v odmerku 10 mg, je bila podobna kot pri skupini s placebom. Število neželenih dogodkov, ki so povzročili prekinitev zdravljenja, je bilo majhno in uravnoteženo med skupinami zdravljenja. Najpogostejši neželeni dogodki, ki so pripeljali do odprave zdravljenja z dapagliflozinom v odmerku 10 mg, so bili povečanje koncentracije kreatinina v krvi (0,4%), okužbe sečil (0,3%), slabost (0,2%), omotica (0, 2%) in izpuščaj (0,2%). Pri enem bolniku, ki je jemal dapagliflozin, je bil razvoj neželenega dogodka na jetrih ugotovljen z zdravilom povzročenim hepatitisom in / ali avtoimunskim hepatitisom.
Najpogostejši neželeni učinek je bila hipoglikemija, katere razvoj je bil odvisen od vrste osnovne terapije, uporabljene v vsaki študiji. Incidenca blage hipoglikemije je bila podobna v skupinah zdravljenja, vključno s placebom.
Spodaj so navedeni neželeni učinki, o katerih so poročali v s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih (kratkotrajna terapija do 24 tednov, ne glede na uporabo dodatnih hipoglikemičnih učinkovin). Nobeden od njih ni bil odvisen od odmerka. Pogostnost neželenih reakcij je predstavljena v obliki naslednje stopnje: zelo pogosto (≥1 / 10); pogosto (≥1 / 100, 1,2, okužba sečil 1; redko - vulvovaginalna srbenje.
Presnova in podhranjenost: zelo pogosto - hipoglikemija (če se uporablja v kombinaciji s derivatom sulfonilsečnine ali insulinom) 1; redko - zmanjšanje BCC 1,4, žeja.
Iz prebavnega trakta: redko - zaprtje.
Na strani kože in podkožnega tkiva: redko - pretirano znojenje.
Na strani mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva: pogosto - bolečine v hrbtu.
Na strani ledvic in sečil: pogosto - dizurija, poliurija 3; redko - nokturija.
Laboratorijski in instrumentalni podatki: dislipidemija 5, povečan hematokrit 6; povečanje koncentracije kreatinina v krvi, povečanje koncentracije sečnine v krvi.
1 Za več informacij glejte ustrezni pododdelek spodaj.
2 Vulvovaginitis, balanitis in podobne genitalne okužbe vključujejo na primer naslednje vnaprej določene prednostne izraze: vulvovaginalno glivično okužbo, vaginalno okužbo, balanitis, glivično okužbo spolnih organov, vulvovaginalno kandidiazo, vulvovaginitis, kandidatni balanitis, genitalno kandidiozo, okužbo spolnih organov, spolno okužbo organov pri moških, okužba penisa, vulvitis, bakterijski vaginitis, absces vulve.
3 Poliurija vključuje prednostne izraze: polakiurije, poliurijo in povečano diurezo.
4 Redukcija BCC vključuje na primer naslednje vnaprej določene prednostne izraze: dehidracija, hipovolemija, arterijska hipotenzija.
5 Povprečna sprememba v naslednjih kazalnikih v odstotkih izhodišcnih vrednosti v skupini dapagliflozin 10 mg in placebo skupini je bila: skupni Xc - 1,4 v primerjavi z -0,4%, Xc-HDL - 5,5 v primerjavi z 3,8%, Xc-LDL - 2,7 v primerjavi s -1,9%, trigliceridi -5,4 v primerjavi z -0,7%.
Srednja sprememba hematokrita glede na izhodiščne vrednosti je bila 2,15% v skupini 10 mg dapagliflozina v primerjavi z -0,4% v skupini, ki je prejemala placebo.
Opis posameznih neželenih reakcij
Hipoglikemija. Incidenca hipoglikemije je bila odvisna od vrste osnovne terapije, uporabljene v vsaki študiji.
V študijah dapagliflozina v obliki monoterapije, kombiniranega zdravljenja z metforminom do 102 tednov, je bila incidenca blage hipoglikemije podobna (2) pri večjem deležu bolnikov, ki so prejemali dapagliflozin, opažene so bile večje koncentracije kreatinina, fosforja, PTH in hipotenzije kot pri bolnikih, ki so prejemali t placebo Dapagliflozin je kontraindiciran pri bolnikih z zmerno do hudo ledvično insuficienco (Cl kreatinin 2). Dapagliflozina niso proučevali pri hudi ledvični odpovedi (Cl kreatinin 2) ali končni fazi ledvične bolezni.
Priporočljivo je spremljanje delovanja ledvic: t
- pred začetkom zdravljenja z dapagliflozinom in vsaj enkrat na leto (glejte “Neželeni učinki”, “Farmakodinamika” in “Farmakokinetika”);
- pred začetkom sočasnih zdravil, ki lahko zmanjšajo delovanje ledvic in občasno kasneje;
- v nasprotju z ledvično funkcijo, skoraj do zmerne, vsaj 2-4-krat na leto. Z zmanjšanjem delovanja ledvic pod vrednostjo Cl kreatinina 2 je treba dapagliflozin prekiniti.
Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter
V kliničnih študijah so pridobili omejene podatke o uporabi dapagliflozina pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter. Izpostavljenost dapagliflozinu se pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem jeter poveča (glejte “Omejitve uporabe in farmakokinetike”).
Bolniki s tveganjem znižanja BCC, razvoja arterijske hipotenzije in / ali neravnovesja elektrolitov
V skladu z mehanizmom delovanja dapagliflozin poveča diurezo, ki jo spremlja rahlo znižanje krvnega tlaka (glejte “Farmakodinamika”). Diuretični učinek je lahko bolj izrazit pri bolnikih z zelo visokimi koncentracijami glukoze v krvi.
Dapagliflozin je kontraindiciran pri bolnikih, ki jemljejo povratne diuretike (glejte “Interakcije”) ali z zmanjšanim BCC, na primer zaradi akutnih bolezni (kot so bolezni prebavil).
Pri bolnikih, pri katerih znižanje krvnega tlaka, povzročeno z dapagliflozinom, lahko predstavlja tveganje, na primer pri bolnikih s srčno-žilnimi boleznimi v anamnezi, arterijsko hipotenzijo v anamnezi, antihipertenzivnim zdravljenjem ali pri starejših bolnikih, je potrebna previdnost.
Pri jemanju dapagliflozina se priporoča skrbno spremljanje stanja BCC in koncentracij elektrolitov (npr. Fizikalni pregled, merjenje krvnega tlaka, laboratorijski testi, vključno s hematokritom) v povezavi s povezanimi stanji, ki lahko povzročijo zmanjšanje BCC. Z zmanjšanjem BCC je priporočljivo začasno prekiniti jemanje dapagliflozina, dokler se to stanje ne popravi (glejte “Neželeni učinki”).
V obdobju trženja zdravila dapagliflozin so poročali o ketoacidozi, vključno s ketoacidozo. diabetično ketoacidozo pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 in 2, ki jemljejo dapagliflozin in druge zaviralce SGLT2, čeprav vzročna povezava ni bila ugotovljena. Dapagliflozin ni indiciran za zdravljenje bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 1.
Bolnike s dapagliflozinom z znaki in simptomi, ki kažejo na ketoacidozo, vključno s slabostjo, bruhanjem, bolečinami v trebuhu, slabostjo in zasoplostjo, je treba preveriti glede ketoacidoze, tudi če je koncentracija glukoze v krvi pod 14 mmol / L. Če obstaja sum na ketoacidozo, je treba pretehtati možnost prekinitve ali začasne prekinitve dapagliflozina in bolnika takoj pregledati.
Dejavniki, ki vplivajo na razvoj ketoacidoze, vključujejo nizko funkcionalno aktivnost beta celic zaradi disfunkcije trebušne slinavke (na primer diabetes mellitus tipa 1, pankreatitis ali zgodovina trebušne slinavke), zmanjšan odmerek insulina, zmanjšan vnos hrane ali povečana potreba po t zaradi okužbe, bolezni ali operacije in zlorabe alkohola. Pri teh bolnikih je treba dapagliflozin uporabljati previdno.
Okužbe sečil.
Pri analizi kombiniranih podatkov o uporabi dapagliflozina do 24 tednov okužbe sečil so pogosteje poročali o uporabi dapagliflozina v odmerku 10 mg v primerjavi s placebom (glejte "Neželeni učinki"). Razvoj pielonefritisa je bil opazen redko, s podobno pogostnostjo v kontrolni skupini. Izločanje glukoze preko ledvic lahko spremlja povečano tveganje za razvoj okužb sečil, zato je treba pri zdravljenju pireonefritisa ali urosepse razmisliti o možnosti začasne prekinitve zdravljenja z dapagliflozinom (glejte “Neželeni učinki”).
Urosepsis in pielonefritis. V obdobju trženja zdravila dapagliflozin so poročali o hudih okužbah sečil, vključno z urosepso in pielonefritisom, ki zahtevajo hospitalizacijo bolnikov, ki jemljejo dapagliflozin in druge zaviralce SGLT2. Zdravljenje z zaviralci SGLT2 povečuje tveganje za razvoj okužb sečil. Bolnike je treba nadzorovati glede znakov in simptomov okužb sečil in jih, če je indicirano, zdraviti takoj (glejte “Neželeni učinki”).
Pri starejših bolnikih obstaja večja verjetnost okvare delovanja ledvic in / ali uporabe antihipertenzivnih zdravil, ki lahko vplivajo na delovanje ledvic, kot so zaviralci ACE in ARA tipa II. (glejte “Neželeni učinki” in “Farmakodinamika”).
V skupini bolnikov, starih ≥ 65 let, se je pri večjem deležu bolnikov, zdravljenih z dapagliflozinom, v primerjavi s placebom pojavili neželeni učinki, povezani z okvarjenim delovanjem ledvic ali insuficienco ledvic. Najpogostejši neželeni učinek, povezan z okvarjenim delovanjem ledvic, je bil povečanje serumskega kreatinina, večina primerov je bila prehodnih in reverzibilnih (glejte “Neželeni učinki”).
Pri starejših bolnikih je lahko tveganje za znižanje BCC višje, diuretiki pa so bolj verjetni. Večji delež bolnikov, starih ≥ 65 let, ki so prejemali dapagliflozin, je imel neželene učinke, povezane z zmanjšanjem BCC (glejte “Neželeni učinki”).
Izkušnje z dapagliflozinom pri bolnikih, starih 75 let in več, so omejene. V tej populaciji je kontraindiciran za začetek zdravljenja z dapagliflozinom (glejte "Farmakokinetika").
Kronično srčno popuščanje
Izkušnje z uporabo dapagliflozina pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem v funkcionalnem razredu I - II po klasifikaciji NYHA so omejene, v kliničnih študijah pa se dapagliflozin pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem III - IV funkcionalnega razreda po NYHA.
Povečanje hematokrita
Pri uporabi dapagliflozina so opazili povečanje hematokrita (glejte “Neželeni učinki”), zato je pri bolnikih s povečano vrednostjo hematokrita potrebna previdnost.
Rezultati vrednotenja urinske analize
Zaradi mehanizma delovanja dapagliflozina bodo rezultati testiranja glukoze v urinu pri bolnikih, ki jemljejo dapagliflozin, pozitivni.
Učinek na določanje 1,5-anhidroglucitola
Ocena glikemičnega nadzora z določitvijo 1,5-anhidroglucitola ni priporočljiva, ker merjenje 1,5-anhidroglucitola ni zanesljiva metoda za bolnike, ki jemljejo zaviralce SGLT2. Za oceno glikemične kontrole je treba uporabiti alternativne metode.
Vpliv na sposobnost vodenja vozil in delo z mehanizmi. Študije o vplivu dapagliflozina na sposobnost vožnje vozil in dela z mehanizmi niso bile izvedene.